The Role Of Mitochondrial Transporters In Cancer Metabolism
| dc.contributor.author | Erdal, Ranya | |
| dc.contributor.department | Temel Onkoloji | |
| dc.date.accessioned | 2026-05-08T11:32:24Z | |
| dc.date.issued | 2025-08-26 | |
| dc.description.abstract | Mitochondrial transporters play crucial roles in cellular metabolism; however, the specific substrates and functions of many remain unknown. This study aimed to identify the physiological substrate and function of SLC25A47, a liverspecific mitochondrial transporter associated with hepatocellular carcinoma. Using mitochondrial immunoprecipitation and metabolomics approaches in cell lines and mouse models, we demonstrated that SLC25A47 functions as an exporter of Nacetylglutamate (NAG) from the mitochondrial matrix. Overexpression of SLC25A47 led to the depletion of mitochondrial NAG levels, whereas knockout mice showed accumulation of NAG in liver mitochondria. NAG is an essential allosteric activator of carbamoyl phosphate synthetase 1 (CPS1), which is the rate-limiting enzyme of the urea cycle. By modulating mitochondrial NAG levels, SLC25A47 may serve as a novel regulator of urea cycle activity in hepatocytes. Additionally, we identified the mitochondrial protease YME1L1 as a regulator of SLC25A47 protein levels. This study identifies SLC25A47 as a previously uncharacterized component of hepatic nitrogen metabolism and provides new insights into the regulation of ammonia detoxification in the liver. | |
| dc.description.ozet | Mitokondriyal taşıyıcılar hücresel metabolizmada hayati roller oynarlar, ancak birçoğunun spesifik substratları ve işlevleri hâlâ bilinmemektedir. Bu çalışma, daha önce hepatoselüler karsinoma ile ilişkilendirilmiş olan karaciğere özgü bir mitokondriyal taşıyıcı protein olan SLC25A47’nin fizyolojik substratını ve işlevini belirlemeyi amaçlamaktadır. Hücre hatlarında ve fare modellerinde mitokondriyal immünopresipitasyon ve metabolomiks yaklaşımları kullanılarak, SLC25A47’nin mitokondriyal matriksten N-asetilglutamatı (NAG) sitozole çıkaran bir taşıyıcı olarak görev yaptığını gösterdik. SLC25A47’nin aşırı ekspresyonu, mitokondri içindeki NAG seviyelerinin azalmasına yol açarken, genetik olarak SLC25A47 geninin silindiği farelerin karaciğer mitokondrilerinde NAG birikimi gözlendi. NAG, üre döngüsünün hız sınırlayıcı enzimi olan karbamoil fosfat sentetaz 1 (CPS1)’in görev yapması için gerekli bir allosterik aktivatördür. Mitokondriyal NAG seviyelerini modüle ederek, SLC25A47’nin hepatositlerde üre döngüsü aktivitesinin yeni bir düzenleyicisi olarak görev yapabileceği düşünülmektedir. Ek olarak, SLC25A47 proteininin mitokondriyal bir proteaz olan YME1L1 tarafından regüle edildiğini gösterdik. Bu çalışma, SLC25A47’yi karaciğerde azot metabolizmasının daha önce tanımlanmamış bir bileşeni olarak ortaya koymakta ve karaciğerde amonyak detoksifikasyonunun regülasyonuna dair yeni bilgiler sunmaktadır. | |
| dc.embargo.lift | 2026-05-08T11:32:25Z | |
| dc.embargo.terms | Acik erisim | |
| dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/11655/38449 | |
| dc.language.iso | en | |
| dc.publisher | Kanser Enstitüsü | |
| dc.rights | info:eu-repo/semantics/openAccess | |
| dc.subject | Mitochondria | |
| dc.subject | Liver | |
| dc.subject | Urea cycle | |
| dc.subject | SLC25A47 | |
| dc.subject | N-acetylglutamate | |
| dc.subject | Hepatocellular carcinoma | |
| dc.title | The Role Of Mitochondrial Transporters In Cancer Metabolism | |
| dc.title.alternative | Mitokondriyal Transport Proteinlerinin Kanser Metabolizmasındaki Rolü | |
| dc.type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |