| dc.contributor.advisor | Gümüşderelioğlu, Menemşe | |
| dc.contributor.author | Çetin Altındal, Damla | |
| dc.date.accessioned | 2017-03-27T14:01:04Z | |
| dc.date.available | 2017-03-27T14:01:04Z | |
| dc.date.issued | 2017-03-17 | |
| dc.date.submitted | 2017-03-17 | |
| dc.identifier.citation | Çetin Altındal, D., Kemik Doku Mühendisliği Yaklaşımında Melatoninin Rolü: İn Vitro Çalışmalar, 2017, 194 s. | tr_TR |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/11655/3305 | |
| dc.description.abstract | In the presented study, it was aimed to develop a tissue scaffold-based system in which the osteoinductive and anticarcinogenic properties of melatonin coexist. For this purpose, osteoinductive effects of melatonin were investigated using preosteoblatic MC3T3-E1 cell line and human mesenchymal stem cells (hMSC); anticarcinogenic effects of melatonin were investigated using MG-63 human osteosarcoma cell line by in vitro cell culture studies.
It has been determined that, poly(lactide-co-glycolic acid) (PLGA) nanoparticles and PLGA microparticles produced by emulsion/solvent evaporation method have diameters of about 200 nm and 3 μm, respectively. In vitro release studies showed that, PLGA nano/microparticles are highly suitable systems for controlled and long-term release of melatonin, and the concentration of melatonin released from the particles after 40 days is in micromolar level. The release behavior of melatonin from the particles was consistent with the Higuchi release model, so the diffusional mechanism proved to be the result of mathematical analysis. PLGA nanoparticles were shown to be toxic on both preosteoblastic MC3T3-E1 cells and MG-63 human osteosarcoma cells and the percentages of particles uptaken by the cells were determined to be ~ 30% and ~ 60%, respectively. Therefore, it has been emphasized that PLGA nanoparticles should be loaded onto tissue scaffolds.
In order to increase the bioactivity of chitosan, chitosan/hydroxyapatite (HAp) tissue scaffolds were produced by freeze-drying by adding HAp particles in powder and bead form to the chitosan structure. Three-dimensional pore structures of the scaffolds were investigated by scanning electron microscopy (SEM) and micro-computerized tomography (μ-CT). Studies conducted with MC3T3-E1 cells have shown that chitosan/bead HAp tissue scaffold more strongly supported cell proliferation. It was determined that, cells proliferating in chitosan/HAp+Mp tissue scaffolds prepared by incorporation of melatonin loaded PLGA microparticles during the production of chitosan/HAp tissue scaffolds produced the most favorable results. The alkalene phosphatase (ALP) activity and the expression levels of runt-related transcription factor (RunX2), collagen type 1 (Col1), osteocalcin (Ocn) and osteopontin (Opn) genes of this group were found to be higher than that of the other groups. SEM and confocal laser scanning microscope (CLSM) images showed that the cells migrated into the depth of 600-700 μM of the scaffold.
To investigate the effect of melatonin on osteosarcoma cells, melatonin/hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) inclusion complexes were produced under 900 W, 60 s and 90 s microwave conditions. Melatonin/HPβCD inclusion complexes were successfully loaded into chitosan/HAp+Mp to contain 2.267 ± 0.236 mg of melatonin per scaffold. In vitro release studies demonstrated that melatonin was released from tissue scaffolds within a very short time period such as 5 days and the released melatonin concentration was approximately 8 mM. The effect of melatonin/HPβCD inclusion complex-loaded tissue scaffolds on MG-63 human osteosarcoma cells was examined by in vitro cell culture studies and it was determined that melatonin released from this system in a high amount and very rapidly inhibited the proliferation of cancer cells in the G0/G1 phase of the cell cycle.
Silk films were used to study the effect of melatonin on the differentiation of hMSCs into osteoblasts and the surface of these films was modified with melatonin at different concentrations (0-2,000 μM). In the first 24 hours, most of the melatonin was released suddenly and the release continued for 5 days. Since concentrations of melatonin at 250 μM, 500 μM and 1,000 μM did not cause any toxic effects on the cells, in vitro cell culture studies with hMSCs were carried out using these concentrations. Studies of both growth and differentiation medium showed that, the presence of melatonin increased ALP activities of cells and RUNX2 and OCN protein expressions that were early and late differentiation markers, respectively. As a result of Von Kossa staining, it was determined that cells cultured on silk films containing melatonin synthesized mineralized nodules in the late culture period.
As a result of the obtained data, it was determined that melatonin in the micromolar concentration released from the developed tissue scaffold-based melatonin carrier system increased the proliferation of preosteoblast cells and melatonin in milimolar concentration inhibited the proliferation of osteosarcoma cells. Thus, it was concluded that this system, in which osteoinductive and anticarcinogenic properties of melatonin are effective, is suitable for osteosarcoma treatment. | tr_TR |
| dc.description.tableofcontents | ÖZET i
ABSTRACT iii
TEŞEKKÜR v
İÇİNDEKİLER vi
ŞEKİLLER DİZİNİ xii
ÇİZELGELER DİZİNİ xxii
SİMGELER VE KISALTMALAR xxiii
1. GİRİŞ 1
2. GENEL BİLGİLER 4
2.1. Kemik Doku Mühendisliği 4
2.1.1. Kemiğin yapısı ve yeninden yapılanması 4
2.1.2. Kemik hasarlarında kullanılan klinik yöntemler 6
2.1.3. Kemik doku mühendisliği yaklaşımı 7
2.2. Melatonin ………………………………………………………………………………9
2.2.1. Sentezi ve genel özellikleri 9
2.2.2. Kemik doku üzerindeki etkisi 12
2.2.3. Kanser üzerindeki etkisi 17
2.2.3.1. Kronobiyolojik düzenleyici etkisi 17
2.2.3.2. Bağışıklık sistemini kuvvetlendirici etkisi 17
2.2.3.3. Antioksidan etkisi 18
2.2.3.4. Doğrudan anti-kanser etki 19
2.3. Osteosarkom ve Melatonin-Osteosarkom İlişkisi 21
2.4. Kontrollü Salım Sistemleri 22
2.5. İn Vitro Salım Kinetiği ve Salım Mekanizmasının Belirlenmesi 24
2.6. Polimerik Nano/Mikropartiküller 27
2.6.1. Üretim yöntemleri 28
2.6.1.1. Emülsiyon oluşturma/çözücü buharlaştırma yöntemi 28
2.6.1.2. Nanoçöktürme yöntemi 30
2.6.1.3. Tuzla çöktürme yöntemi 31
2.6.1.4. Püskürterek kurutma yöntemi 31
2.6.1.5. Polimerizasyon yöntemi 32
2.6.2. Nano/mikropartiküllerin doku mühendisliğinde kullanım alanları 32
2.7. Siklodekstrinler ve İnklüzyon Kompleksleri 34
3. DENEYSEL ÇALIŞMALAR 38
3.1. Deneysel Çalışmalarda Kullanılan Kimyasallar ve Biyolojik Maddeler 39
3.2. PLGA Nano/Mikropartiküllerin Üretimi ve Karakterizasyonu 40
3.2.1. Boş ve melatonin yüklü PLGA nanopartiküllerin üretimi 40
3.2.2. Boş ve melatonin yüklü PLGA mikropartiküllerin üretimi 40
3.2.3. Taramalı elektron mikroskop (SEM) ile analiz 41
3.2.4. Partikül boyut dağılımının belirlenmesi 41
3.2.5. Fourier dönüşümlü toplam yansıması azaltılmış kızılötesi spektroskopisi (ATR-FTIR) analizi……… 41
3.2.6. Enkapsülasyon veriminin belirlenmesi 41
3.2.7. İn vitro salım çalışmaları ve salım kinetiğinin incelenmesi 42
3.3. MG-63 Hücrelerinin Karakterizasyonu 42
3.3.1. MTT analizi 42
3.3.2. Hücre sayımı 43
3.3.3. Floresan mikroskobu ile analiz 43
3.3.4. Kristal viyole ile boyama 43
3.4. Toksisite Çalışmaları 44
3.4.1. Melatoninin farklı konsantrasyonlarının MG-63 ve MC3T3-E1 hücreleri üzerindeki etkisinin incelenmesi 44
3.4.2. PLGA nano/mikropartiküllerinin farklı konsantrasyonlarının MG-63 hücreleri üzerindeki etkisinin incelenmesi 44
3.4.2.1. MTT analizi 45
3.4.2.2. Optik mikroskop ile analiz 45
3.4.3. PLGA nanopartiküllerinin MG-63 ve MC3T3-E1 hücreleri üzerindeki etkisinin incelenmesi 45
3.5. PLGA Nanopartikülleri ile Yürütülen Hücre İçerisine Alım Çalışmaları 45
3.5.1. FITC yüklü PLGA nanopartiküllerin üretimi 45
3.5.2. MG-63 ve MC3T3-E1 hücreleri ile yürütülen çalışmalar 45
3.6. Boş ve PLGA Nano/Mikropartikül Yüklü Kitosan Doku İskelelerinin Üretimi, Karakterizasyonu ve İn Vitro Hücre Kültür Çalışmaları 46
3.6.1. Boş kitosan doku iskelelerinin üretimi 46
3.6.2. Kitosan doku iskelelerine PLGA nano/mikropartiküllerin yüklenmesi 47
3.6.3. SEM analizi 47
3.6.4. ATR-FTIR analizi 47
3.6.5. Termogravimetrik analiz 47
3.6.6. MC3T3-E1 hücreleri ile yürütülen öncül hücre kültür çalışmaları 48
3.7. Farklı Deasetilasyon Derecesine Sahip Kitosan Doku İskelelerinin Üretimi ve Kitosan Doku İskelelerinin Hidroksiapatit (HAp) ile Modifikasyonu 49
3.7.1. SEM analizi 50
3.7.2. ATR-FTIR analizi 50
3.7.3. Mikro-bilgisayarlı tomografi (µ-CT) analizi 50
3.8. Kitosan/HAp Doku İskelelerine PLGA Nano/Mikropartiküllerin Yüklenmesi 50
3.8.1. SEM analizi 51
3.8.2. İn vitro salım çalışmaları ve salım kinetiğinin incelenmesi 51
3.8.3. Hücre kültür çalışmaları 51
3.8.3.1. MTT analizi 52
3.8.3.2. SEM analizi 52
3.8.3.3. Konfokal lazer taramalı mikroskop (CLSM) ile analiz 52
3.8.3.4. ALP aktivitesinin tayini 53
3.8.3.5. Kollajen analizi 53
3.8.3.6. Matris mineralizasyonunun incelenmesi 54
3.8.3.7. Gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ile gen ifadesi analizi 54
3.9. İnsan Kemik İliği Mezenkimal Kök Hücreleri (hMSC) ile Yürütülen Karakterizasyon ve İn Vitro Hücre Kültür Çalışmaları 56
3.9.1. Hücre karakterizasyonu 56
3.9.2. Osteojenik farklılaşma çalışmaları 56
3.10. Melatonin/HPβCD İnklüzyon Kompleksi Yüklü Kitosan/HAp+Mp Doku İskelelerinin Üretimi ve Karakterizasyonu 57
3.10.1. Melatonin/HPβCD inklüzyon kompleksinin doku iskelelerine yüklenme veriminin belirlenmesi 57
3.10.2. ATR-FTIR analizi 57
3.10.3. SEM analizi 58
3.10.4. İn vitro melatonin salım çalışmaları 58
3.10.5. MG-63 hücreleri ile yürütülen hücre kültür çalışmaları 58
3.10.5.1. MTT analizi 59
3.10.5.2. Optik mikroskop ile görüntüleme 59
3.10.5.3. Hücre döngü analizi 59
3.11. İpek Filmlerin Üretimi, Melatonin ile Modifikasyonu ve İn Vitro Hücre Kültür Çalışmaları 60
3.11.1. İpek çözeltisinin hazırlanması 60
3.11.2. İpek filmlerin üretimi ve filmlere melatonin emdirilmesi 60
3.11.3. İn vitro melatonin salım çalışmaları 61
3.11.4. Melatoninin hMSClerin proliferasyonuna etkisinin incelenmesi 61
3.11.4.1. Alamar Mavisi analizi 61
3.11.5. hMSCler ile yürütülen in vitro hücre kültür çalışmaları 61
3.11.5.1. Hücre morfolojisinin incelenmesi 62
3.11.5.2. ALP boyaması 62
3.11.5.3. Kristal viyole ile boyama ve DNA içeriğinin belirlenmesi 62
3.11.5.4. İmmün boyama çalışmaları 63
3.11.5.5. Matris mineralizasyonunun incelenmesi 63
3.12. İstatistiksel Analiz 64
4. DENEYSEL SONUÇLAR ve TARTIŞMALAR 65
4.1. PLGA Nano/Mikropartiküllerin Üretimi ve Karakterizasyonu 65
4.1.1. Boş PLGA nano/mikropartiküllerin üretim koşullarının belirlenmesi 66
4.1.2. Melatonin yüklü PLGA nano/mikropartiküllerin üretimi ve karakterizasyonu 70
4.1.2.1. Enkapsülasyon veriminin belirlenmesi 70
4.1.2.2. SEM analizi 73
4.1.2.3. ATR-FTIR analizi 74
4.1.2.4. İn vitro melatonin salımı ve salım kinetiğinin matematiksel analizi 76
4.2. MG-63 Hücrelerinin Karakterizasyonu 80
4.2.1. MTT analizi ve hücre sayımı 80
4.2.2. Floresan mikroskobu ile analiz 81
4.2.3. Optik mikroskop ile analiz 83
4.3. Toksisite Çalışmaları 85
4.3.1. Melatonin farklı konsantrasyonlarının MG-63 ve MC3T3-E1 hücrelerinin canlılığı üzerindeki etkisinin incelenmesi 85
4.3.2. Boş ve melatonin yüklü PLGA nano/mikropartiküllerin MG-63 hücreleri ile etkileşimi. 88
4.3.3. Boş ve melatonin yüklü PLGA nanopartiküllerin MC3T3-E1 ve MG-63 hücreleri ile etkileşimi. 94
4.3.3.1. MTT analizi 94
4.3.3.2. PLGA nanopartiküllerin hücre içerisine alımının incelenmesi 96
4.4. Boş ve PLGA Nano/Mikropartikül Yüklü Kitosan Doku İskelelerinin Üretimi ve Karakterizasyonu 99
4.4.1. Boş kitosan doku iskelelerinin üretimi ve karakterizasyonu 99
4.4.1.1. SEM analizi 100
4.4.1.2. ATR-FTIR analizi 101
4.4.1.3. Termogravimetrik analiz 102
4.4.2. PLGA nano/mikropartikül yüklü kitosan doku iskelelerinin üretimi ve karakterizasyonu 104
4.4.2.1. SEM analizi 104
4.4.2.2. ATR-FTIR analizi 107
4.4.3. MC3T3-E1 hücreleri ile yürütülen öncül hücre kültür çalışmaları 108
4.4.3.1. Etilen oksit gazı ile sterillenen kitosan doku iskeleleri ile yürütülen çalışmalar 109
4.4.3.2. Etanol-UV ile sterillenen kitosan doku iskeleleri ile yürütülen çalışmalar 109
4.5. Farklı Deasetilasyon Derecesine Sahip Kitosan Doku İskeleleri ve Kitosan/HAp Doku İskelelerinin Üretimi, Karakterizasyonu ve Hücre Kültür Çalışmaları 111
4.5.1. SEM analizi 112
4.5.2. ATR-FTIR analizi 113
4.5.3. µ-CT analizi 114
4.5.4. Hücre kültür çalışmaları 114
4.5.4.1. MTT analizi 115
4.5.4.2. SEM analizi 116
4.6. Kitosan/HAp doku iskelelerine PLGA nano/mikropartiküllerin yüklenmesi 119
4.6.1. Kitosan/HAp doku iskelelerinden melatoninin in vitro salım kinetiği 121
4.6.2. Kitosan/HAp doku iskeleleri ile yürütülen hücre kültür çalışmaları 124
4.6.2.1. MTT analizi 124
4.6.2.2. SEM analizi 126
4.6.2.3. CLSM analizi 132
4.6.2.4. ALP aktivitesinin tayini 133
4.6.2.5. Kollajen analizi 135
4.6.2.6. Matris mineralizasyonunun incelenmesi 136
4.6.2.7. RT-PCR analizi 137
4.7. hMSCler ile Yürütülen İn Vitro Hücre Kültür Çalışmaları 142
4.7.1. hMSClerin karakterizasyonu 142
4.7.2. Kitosan/HAp+Mp doku iskeleleri ile yürütülen in vitro hücre kültür çalışmaları 144
4.8. Kitosan/HAp Doku İskelelerine Melatonin/HPβCD İnklüzyon Kompleksinin Yüklenmesi, Karakterizasyon ve İn Vitro Hücre Kültür Çalışmaları 147
4.8.1. SEM analizi 148
4.8.2. ATR-FTIR analizi 149
4.8.3. İn vitro melatonin salımı 150
4.8.4. MTT analizi 150
4.8.5. Optik mikroskop ile görüntüleme 151
4.8.6. Hücre döngü analizi 153
4.9. İpek Filmlerin Üretimi, Melatonin ile Modifikasyonu ve Hücre Kültür Çalışmaları 155
4.9.1. İpek filmlerin üretimi 155
4.9.2. İpek filmlerin yüzeyinin melatonin ile modifikasyonu 156
4.9.3. Melatoninin hMSClerin proliferasyonuna etkisinin incelenmesi 157
4.9.4. İn vitro melatonin salım çalışmaları 158
4.9.5. İpek filmler üzerinde kültüre edilen hMSClerin osteojenik farklılaşmasının incelenmesi 160
4.9.5.1. Hücre canlılığının belirlenmesi 160
4.9.5.2. Hücre morfolojisinin incelenmesi 162
4.9.5.3. ALP aktivitesinin tayini 163
4.9.5.4. İmmün boyama çalışmaları 164
4.9.5.5. Matris mineralizasyonu 168
5. GENEL SONUÇLAR 170
KAYNAKLAR 174
EK 1 189
EK 2 190
EK 3 191
ÖZGEÇMİŞ 192 | tr_TR |
| dc.language.iso | tur | tr_TR |
| dc.publisher | Fen Bilimleri Enstitüsü | tr_TR |
| dc.rights | info:eu-repo/semantics/restrictedAccess | tr_TR |
| dc.subject | melatonin, kemik doku mühendisliği, osteosarkom, inklüzyon kompleksi, kontrollü salım, ipek film | tr_TR |
| dc.subject | kemik doku mühendisliği | |
| dc.subject | osteosarkom | |
| dc.subject | inklüzyon kompleksi | |
| dc.subject | kontrollü salım | |
| dc.subject | ipek film | |
| dc.title | Kemik Doku Mühendisliği Yaklaşımında Melatoninin Rolü: İn Vitro Çalışmalar | tr_TR |
| dc.type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis | tr_TR |
| dc.description.ozet | Sunulan tez çalışmasında, melatoninin osteoindüktif ve antikanserojenik özelliklerinin bir arada bulunduğu doku iskelesi-temelli bir sistem geliştirilmesi amaçlanmıştır. Melatoninin osteoindüktif etkileri preosteoblastik MC3T3-E1 hücre hattı ve insan mezenkimal kök hücreleri (hMSC); antikanserojenik etkileri ise MG-63 insan osteosarkom hücre hattı kullanılarak yürütülen in vitro hücre kültür çalışmaları ile incelenmiştir.
Emülsiyon oluşturma/çözücü buharlaştırma yöntemiyle üretilen poli(laktik-ko-glikolik asit) (PLGA) nanopartiküllerin ve PLGA mikropartiküllerin sırasıyla, yaklaşık 200 nm ve 3 µm çapa sahip olduğu belirlenmiştir. İn vitro salım çalışmaları sonucunda, PLGA nano/mikropartiküllerin melatoninin kontrollü ve uzun dönemli salımı için oldukça uygun sistemler olduğu ve 40 gün sonunda partiküllerden salınan melatonin konsantrasyonunun mikromolar mertebede olduğu görülmüştür. Partiküllerden melatonin salımının Higuchi salım modeline uyduğu, dolayısıyla difüzyon mekanizmasıyla gerçekleştiği kanıtlanmıştır. PLGA nanopartiküllerin preosteoblastik MC3T3-E1 hücreleri ve MG-63 insan osteosarkom hücreleri üzerinde toksik etki gösterdiği belirlenmiş ve partiküllerin hücre içerisine alım yüzdeleri, sırasıyla ~%30 ve ~%60 olarak hesaplanmıştır. Dolayısıyla, PLGA nanopartiküllerin doku iskelelerine yüklenerek kullanılması gerektiği vurgulanmıştır.
Kitosanın biyoaktivitesini arttırmak amacıyla toz ve boncuk formdaki hidroksiapatit (HAp) partiküllerin kitosan yapısına katılmasıyla dondurarak-kurutma yöntemi ile kitosan/hidroksiapatit (HAp) doku iskeleleri üretilmiştir. İskelelerin üç boyutlu gözenek yapıları taramalı elektron mikroskobu (SEM) ve mikro-bilgisayarlı tomografi (µ-CT) ile incelenmiştir. MC3T3-E1 hücreleri ile gerçekleştirilen çalışmalarda kitosan/boncuk HAp doku iskelesinin hücre üremesini daha çok desteklediği belirlenmiştir. Melatonin yüklü PLGA mikropartiküllerin kitosan/HAp doku iskelelerinin yapısına üretim sırasında katılmasıyla hazırlanan kitosan/HAp+Mp doku iskelelerinde üreyen MC3T3-E1 hücrelerinin alkalen fosfataz (ALP) aktivitesinin ve runt-ilişkili transkripsiyon faktör (RunX2), kollajen tip 1 (Col1), osteokalsin (Ocn) ve osteopontin (Opn) genlerinin ekspresyon seviyelerinin diğer gruplara göre daha yüksek olduğu belirlenmiştir. SEM ve konfokal lazer taramalı mikroskop (CLSM) görüntüleri, hücrelerin iskelenin 600-700 µM derinliklerine kadar göç ettiklerini göstermiştir.
Melatoninin osteosarkom hücreleri üzerindeki etkisini incelemek amacıyla, 900 W, 60 s ve 90 s mikrodalga koşullarında melatonin/hidroksipropil-β-siklodekstrin (HPβCD) inklüzyon kompleksleri üretilmiştir. Melatonin/HPβCD inklüzyon kompleksleri, kitosan/HAp+Mp doku iskelelerine, iskele başına 2.267 ± 0.236 mg melatonin içerecek şekilde başarılı bir şekilde yüklenmiştir. İn vitro salım çalışmaları, doku iskelelerinden melatonin salımının 5 gün gibi oldukça kısa sürede gerçekleştiğini ve salınan melatoninin yaklaşık 8 mM konsantrasyonda olduğunu ortaya koymuştur. Hazırlanan melatonin/HPβCD inklüzyon kompleksi yüklü doku iskelelerinin MG-63 insan osteosarkom hücreleri üzerindeki etkisi in vitro hücre kültür çalışmaları ile incelenmiş ve bu sistemden yüksek miktarda ve çok hızlı bir şekilde salınan melatoninin kanser hücrelerinin üremesini hücre döngüsünün G0/G1 fazında inhibe ettiği belirlenmiştir.
Melatoninin hMSClerin osteoblastlara farklılaşmasındaki etkisini incelemek amacıyla ipek filmler kullanılmış ve bu filmlerin yüzeyi farklı konsantrasyonlarda (0-2,000 µM) melatonin ile modifiye edilmiştir. İpek filmlerden ilk 24 saatte melatoninin büyük bir kısmı ani bir şekilde salınmış ve salım 5 gün boyunca devam etmiştir. Melatoninin 250 µM, 500 µM ve 1,000 µM konsantrasyonları hücreler üzerinde herhangi bir toksik etki yaratmadığından bu konsantrasyonlar kullanlarak hMSCler ile in vitro hücre kültür çalışmaları yürütülmüştür. Hem büyüme hem de farklılaşma ortamında gerçekleştirilen çalışmalar sonucunda, melatonin varlığının hücrelerin ALP aktiviteleri ve sırasıyla, erken ve geç dönem farklılaşma belirteçleri olan RUNX2 ve OCN protein ekspresyonlarını arttırdığı görülmüştür. Von Kossa boyamaları sonucunda, melatonin içeren ipek filmler üzerinde kültüre edilen hücrelerin kültürün geç dönemlerinde mineralize nodüller sentezledikleri belirlenmiştir.
Elde edilen veriler sonucunda, geliştirilen doku iskelesi-temelli melatonin taşıyıcı sistemden salınan mikromolar konsantrasyondaki melatoninin preosteoblast hücrelerinin proliferasyonunu arttırdığı, milimolar konsantrasyondaki melatoninin ise osteosarkom hücrelerinin üremesini inhibe ettiği belirlenmiştir. Böylece, melatoninin osteoindüktif ve antikanserojenik özelliklerinin bir arada etkili olduğu bu sistemin osteosarkom tedavisi için uygun olduğu sonucuna ulaşılmıştır. | tr_TR |
| dc.contributor.department | Kimya Mühendisliği | tr_TR |
| dc.contributor.authorID | TR170584 | tr_TR |
