dc.description.abstract | Apoptosis plays a crucial role in immune
homeostasis. The interaction between Fas and FasL, essential molecules in an
apoptosis pathway, play an important role in the termination of the immune response,
regulation of lymphocyte survival, and immune tolerance. Defects in genes that have
role in apoptosis pathways result in dysregulation of lymphocyte homeostasis and
development of ALPS and ALPS related disorders which are characterized by
chronic lymphadenopathy and/or splenomegaly, autoimmune features, most
commonly autoimmune cytopenias, and susceptibility to development of lymphoma.
Most cases of ALPS are associated with germline heterozygous mutations of the FAS
gene. Somatic(s) FAS mutations constitute the second most common genetic defect.
In a small number of patients FASL and CASP10 gene defects are responsible for
ALPS; CASP8, NRAS and KRAS mutations, for ALPS related diseases. Patients who
fulfill ALPS diagnostic criteria in whom no causative mutations can be identified are
classified as ALPS-Unknown (ALPS-U) and comprise about one third of all cases.
In addition to the Fas defects, clinical presentation of ALPS appears to be influenced
by modifier genes. The FAS, FAS ligand (FASL), and CASP8 are key molecules in
apoptosis and defects in related genes may create a susceptibility to cancer
development and may effect its prognosis. Studies showed that nucleotide changes in
Fas gene contribute to susceptibility to autoimmune diseases and cancer. We
investigated biochemical markers (sFas-L, IL-10, IL-18, vitamine B12) that
constitute the secondary accessory diagnostic criteria for ALPS, and performed
sequence analysis to detect underlying FAS,FASL and CASP8 gene defects in 25
unrelated patients with the diagnosis of probable ALPS according to criteria revised
in 2009. No mutation was found in the FAS, FASL or CASP8 genes. However, we
found the frequencies of SNP rs 2234987 of FAS gene (homozygous minor T allele)
and rs1045487 of CASP8 (heterozygous minor A allele) significantly increased in
our patients comparing healthy controls (p=0.001 and p=0.004 respectively). sFAS
mutation was studied in DNA sample extracted from DNT (double negative T) cells
but not demonstrated in a patient whose biochemical markers’ levels were suggestive
for Fas defect and without germline FAS mutation. Our results suggest that CASP8
and FAS gene polimorphisms in particular, may contribute to the susceptibility to
ALPS phenotype. To determine the responsible mechanisms for the possible effect of
these polymorphisms on the susceptibility to the disease, functional and gene
expression studies; and to discover the mutations in yet unknown genes Whole
Exome(WES) and Whole genom (WGS) studies should be done. | tr_TR |
dc.description.ozet | Apoptozis immün
sistem homeostazisinde önemli rol oynamaktadır. Apoptozis mekanizmalarında önemli
moleküller olan Fas-FasL etkileşimi immün cevabın sonlandırılmasında, lenfosit yaşam
süresinin düzenlenmesinde, immün toleransta önemli rol oynamaktadır. Apoptozisi
düzenleyen genlerdeki defektler lenfosit homeostazisinin bozulmasına ve kronik
lenfodenopati ve/veya splenomegali, başlıca otoimmün sitopeni olmak üzere otoimmün
bulgular ve lenfoma gelişmesine yatkınlıkla ortaya çıkan otoimmün lenfoproliferatif
sendrom (ALPS); ve ALPS ile ilgili (ALPS related) hastalıklara yol açmaktadır. ALPS
vakalarının çoğu FAS genindeki mutasyonlarla ortaya çıkar. Somatik FAS mutasyonları
ALPS’den ikinci sıklıkta sorumludur. Daha az sayıda hastada FAS Ligand (FASL) veya
CASPASE10 (CASP10) genlerinde mutasyon mevcuttur. CASPASE 8(CASP8), NRAS ve
KRAS mutasyonları ALPS ile ilgili az sayıda hastalıktan sorumludur. ALPS tanı kriterlerini
taşıyan ancak mutasyon saptanmayan hastalar ALPS-Unknown (ALPS-U) olarak
sınıflandırılmaktadır. ALPS tanısı alan ancak mutasyonu saptanamayan hastalar tüm
olguların yaklaşık 1/3’ünü oluşturmaktadır. ALPS’nun klinik prezentasyonunun FAS
defektine ek olarak diğer genlerdeki varyasyonlardan da etkilendiği görülmektedir. FAS,
FASL ve CASP8 apoptoziste anahtar rol oynayan moleküllerdir, bunlardaki defekt kanser
gelişmesine hassasiyete yol açabilmekte ve prognozunu etkileyebilmektedir. Birçok çalışma
FAS genindeki nükleotit değişikliklerinin otoimmün hastalıklara ve kansere yatkınlık ile
ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu çalışmada 2009’da gözden geçirilen ALPS tanı kriterleri
ile muhtemel ALPS tanısı alan, akraba olmayan 25 hastada ikincil aksesuvar tanı kriterlerini
oluşturan Biyobelirteç ve altta yatan moleküler eksiklikleri saptamak üzere FAS, FASL ve
CASP8 genlerinde DNA dizi analizi yöntemi ile mutasyon taraması yapıldı. FAS, FASL ve
CASP8 genlerinde mutasyon tespit edilmedi. Ancak hastalarımızda FAS SNP rs2234978
(homozigot minör T allel) ve CASP8 rs1045487 (heterozigot minör A allel) sıklığı
kontrollere göre önemli düzeyde yüksek bulundu (sırasıyla p=0.001 ve p=0.004).
Biyobelirteç profili FAS gen defektini düşündüren ancak germline mutasyonu bulunmayan
bir hastada DNT (çift negatif T) hücrelerden elde edilen DNA örneğinde de FAS geninde
mutasyon tespit edilmedi. Sonuçlar CASP8 özelliklede FAS genindeki polimorfizmin ALPS
fenotipinin gelişmesine hassasiyete katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir. Bu
polimorfizmlerin hastalığa yatkınlığa yol açmasında rol alabilecek olası mekanizmaların
belirlenmesi için gen ekspresyonu ve fonksiyonel çalışmaların yapılması; hastalığa yol
açabilecek henüz bilinmeyen gen defektlerinin tüm ekzom veya tüm genom analiz
yöntemleri ile araştırılması gerekmektedir. | tr_TR |