| dc.contributor.advisor | Gürsoy, Vildan | |
| dc.contributor.author | Gürşün, Hazal | |
| dc.date.accessioned | 2018-07-09T10:15:01Z | |
| dc.date.available | 2018-07-09T10:15:01Z | |
| dc.date.issued | 2018 | |
| dc.date.submitted | 2018-04-11 | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/11655/4621 | |
| dc.description.abstract | Around the world 255 million people using drugs. According to frequency of use substances lifelong Turkey in the year 2011 held on drug addiction research it has been identified as 2.7%. Opioid drugs are classified as natural (morphine, heroin, codein...) , semi-synthetic (oxycodone, buprenorfine...) and synthetic (methadone, fentanyl....).
Main reason of opioid dependece is interaction of opiates such as morphine with mü opioid receptor (MOR) which is G-protein receptor. It is a target structure for drugs used opioid treatment Currently agonist and antagonist drugs are used for the different steps of treatment. Because of their side effects, new drugs have been studied for.
There are some experimental studies that some plant (hypericum perforatum, peganum harmala, papaver rose and nigella sativa) are useful for the treatment of dependency but its mechanism was not understood and it is not known which phytochemicals have what effects on.
Our aim is to identify agonist and/or antagonist properties of 31 phytochemicals obtained from four plants which are hypericum perforatum, papaver rose, peganum harmala and nigella sativa for two targets by using AutoDock Vina program.
In the first point of the study, validation of AutoDock Vina program was done for re-docking and cross-docking of agonist and antagonist ligand mu opioid receptor having pdb code 4DKL and 5C1M. According to redocking calculation results , RMSD values are 1.0 Å and 1.2 Å for respectively for 4DKL and 5C1M. Since RMSD values are smaller than 2.0 Å , it is shown that AutoDock Vina programme is suitable for chosen protein-ligand system.
In the second part, geometry optimisation of 31 phytochemicals obtained from four plants was done by using DFT/B3LYP/6-31 G (d,p) basis set. Docking calculations of there compounds to active site of mu opioid receptor was studied by AutoDock Vina program. After analyzing agonist and antagonist properties of 31 phytochemicals based on their binding energies, rhoeagenine from papaver rose was found to be the best agonist.
As a result of the research first time carried out in this thesis, the obtained data will contribute to the design of new medicine which may be effective as target structure of MOR. | tr_TR |
| dc.description.tableofcontents | İÇİNDEKİLER
Sayfa
ÖZET i
ABSTRACT iii
TEŞEKKÜR v
İÇİNDEKİLER vi
ÇİZELGELER x
ŞEKİLLER xi
SİMGELER VE KISALTMALAR xxiii
1. GİRİŞ 1
2. GENEL BİLGİLER 3
2.1. Madde Bağımlılığı 3
2.2. Bağımlılık Mekanizması: Opioidler ve Beyin Kimyasına Etkisi 5
2.3. Reseptörler: Yapı ve İşlevi 9
2.3.1. G-Protein Bağlı Reseptörler 10
2.4. Mü (µ) Reseptörü ve X-ray Yapıları 13
2.5. Opioid Bağımlılığının Tedavisi 17
2.6. Opioid Bağımlılığında Etkili Tıbbi Bitkiler 20
2.6.1. Sarı Kantaron (Hypericum perforatum) 25
2.6.2. Üzerlik (Peganum harmala) 26
2.6.3. Gelincik (Papaver Rose) 27
2.6.4. Çörekotu (Nigella sativa) 28
2.7. Bilgisayar-Destekli İlaç Tasarımı 30
2.8. Moleküler Kenetlenme (Doking) 30
2.9. Sanal Ligand Taraması 31
3. MATERYAL VE METOTLAR 32
3.1. KULLANILAN YAZILIMLAR 32
3.1.1. ZINC15 veritabanı 32
3.1.2. UCSF Chimera 32
3.1.3. AutoDock Vina 33
3.1.4. Raccoon 33
3.1.5. Cygwin 34
3.1.6. Gaussian09 34
3.1.7. Chemoffice 35
3.2. ÇALIŞMA AŞAMALARI 35
3.2.1. Bitkilerdeki Fitokimyasal Yapıların Hazırlanması 36
3.2.2. Doking Yönteminin Normal Ve Çapraz Validasyonu: Agonist ve Antagonist Yapılar İçin 37
3.2.3. Doking Hesaplamaları 38
3.2.3.1. Hedef Proteinin Seçilmesi ve Hazırlanması: Mü Opioid Reseptörü 38
3.2.3.2. Ligandların Hazırlanması: Fitokimyasallar 38
3.2.3.3. AutoDock Vina ile Doking Hesaplamaları 38
3.2.4. Sanal Ligand Taraması için Ligand ve MOR Hazırlanması 40
4. SONUÇLAR 42
4.1. Fitokimyasalların Geometri Optimizasyonu 42
4.2. Validasyon ve Çapraz ValidasyonSonuçları 42
4.3. Doking Hesaplamaları 47
4.3.1. Antagonist hesaplamaları: 4DKL 47
4.3.1.1. Sarı Kantaron (Hypericum perforatum) 47
4.3.1.1.1. Kuersetin 47
4.3.1.1.2. Astilbin 49
4.3.1.1.3. Katekin 51
4.3.1.1.4. Hiperozid 53
4.3.1.1.5. İzokuersetin 55
4.3.1.1.6. Kaemferol 56
4.3.1.1.7. Epikatekin 58
4.3.1.1.8. Luteolin 60
4.3.1.1.9. Mikuelianin 62
4.3.1.1.10. Mirisetin 64
4.3.1.1.11. Rutin 66
4.3.1.1.12. Kuersitrin 68
4.3.1.2. Üzerlik (Peganum harmala) 70
4.3.1.2.1. Harmin 70
4.3.1.2.2. Harmalin 72
4.3.1.2.3. Tetrahidroharmin 74
4.3.1.2.4. Harmol 76
4.3.1.2.5. Harmalol 78
4.3.1.2.6. Harman 80
4.3.1.2.7. Vasisin 82
4.3.1.2.8. Vasisinon 84
4.3.1.3. Gelincik (Papaver Rose) 86
4.3.1.3.1. Rodin 86
4.3.1.3.2. Rojenin 88
4.3.1.3.3. Berberin 90
4.3.1.4. Çörek Otu (Nigella Sativa) 92
4.3.1.4.1. Karvakrol 92
4.3.1.4.2. Karvon 94
4.3.1.4.3. p-Simen 96
4.3.1.4.4. Timol 98
4.3.1.4.5. Timokinon 100
4.3.1.4.6. Timohidrokinon 101
4.3.1.4.7. Ditimokinon 103
4.3.1.4.8. İzokinon 105
4.3.2. Agonist hesaplamaları: 5C1M 107
4.3.2.1. Sarı Kantaron (Hypericum perforatum) 107
4.3.2.1.1. Kuersetin 107
4.3.2.1.2. Astilbin 109
4.3.2.1.3. Katekin 111
4.3.2.1.4. Hiperozid 113
4.3.2.1.5. İzokuersetin 115
4.3.2.1.6. Kaemferol 117
4.3.2.1.7. Epikatekin 119
4.3.2.1.8. Luteolin 121
4.3.2.1.9. Mikuelianin 123
4.3.2.1.10. Mirisetin 125
4.3.2.1.11. Rutin 126
4.3.2.1.12. Kuersitrin 128
4.3.2.2. Üzerlik (Peganum harmala) 130
4.3.2.2.1. Harmin 130
4.3.2.2.2. Harmalin 132
4.3.2.2.3. Tetrahidroharmin 134
4.3.2.2.4. Harmol 135
4.3.2.2.5. Harmalol 137
4.3.2.2.6. Harman 139
4.3.2.2.7. Vasisin 140
4.3.2.2.8. Vasisinon 142
4.3.2.3. Gelincik (Papaver Rose) 144
4.3.2.3.1. Rodin 144
4.3.2.3.2. Rojenin 146
4.3.2.3.3. Berberin 148
4.3.2.4. Çörek Otu (Nigella Sativa) 150
4.3.2.4.1. Karvakrol 150
4.3.2.4.2. Karvon 152
4.3.2.4.3. p-Simen 153
4.3.2.4.4. Timol 155
4.3.2.4.5. Timokinon 157
4.3.2.4.6. Timohidrokinon 159
4.3.2.4.7. Ditimokinon 161
4.3.2.4.8. İzokinon 162
4.3.1. Karşılaştırma 171
4.4. Sanal Ligand Taraması Sonuçları 176
5. YORUMLAR ve ÖNERİLER 180
6. KAYNAKLAR 182
7. EKLER 186
EK 1: Doking için hazırlanan konfigürasyon dosyası: 4DKL 186
EK 2: Doking için hazırlanan konfigürasyon dosyası: 5C1M 188
8. ÖZGEÇMİŞ 190 | tr_TR |
| dc.language.iso | tur | tr_TR |
| dc.publisher | Fen Bilimleri Enstitüsü | tr_TR |
| dc.rights | info:eu-repo/semantics/restrictedAccess | tr_TR |
| dc.subject | mü opioid reseptörü | |
| dc.subject | doking | |
| dc.subject | antagonist | |
| dc.subject | agonist | |
| dc.subject | 4dkl | |
| dc.subject | 5c1m | |
| dc.title | Moleküler Modelleme Yöntemleri İle Bazı Fitokimyasalların Opioid Reseptörüyle Bağlanma Aktivitelerinin Araştırılması | tr_TR |
| dc.type | info:eu-repo/semantics/masterThesis | tr_TR |
| dc.description.ozet | Dünya genelinde 255 milyon kişi uyuşturucu kullanmaktadır. Türkiye’de ise 2011 yılında yapılan madde bağımlılığı araştırmalarına göre yaşam boyu madde kullanım sıklığı %2,7 olarak belirtilmiştir. Opioid maddeler doğal (morfin, eroin, kodein...) , yarı sentetik (oksikodon, buprenorfin...) ve sentetik (metadon,fentanil...) olarak sınıflandırılırlar.
Opioid bağımlılığında ana sebep morfin gibi opiyatlar ile G-protein reseptörü olan mü opioid reseptörünün (MOR) etkileşmesidir. Bu yapı opioid tedavisinde hedef yapı olarak kullanılmaktadır. Günümüzde agonist ve antagonist ilaçlar tedavinin farklı aşamalarında kullanılmaktadır. Bu ilaçların güçlü yan etkilerinden dolayı bu konuyla ilgili yeni ilaç araştırmaları devam etmektedir.
Bazı bitkiler (sarı kantaron, üzerlik, gelincik, çörek otu) için uyuşturucu bağımlılığında tedavi edici özelliği olduğunu gösteren deneysel çalışmalar olmasına karşın, mü opioid reseptörü ile bu bitkilerin içerisindeki hangi fitokimyasalın etkili olduğuna dair mekanizma bilinmemektedir.
Bizim amacımız AutoDock Vina programını kullanarak sarı kantaron, gelincik, çörek otu ve üzerlik bitkisinde bulunan 31 fitokimyasalın agonist ve/veya antagonist özelliklerinin belirlenmesidir.
Çalışmanın ilk aşamasında AutoDock Vina programını kullanarak normal ve çapraz doking ile validasyon hesaplamaları agonist ve antagonist özellikteki mü opioid reseptör kodları 5C1M ve 4DKL ile yapılmıştır. Normal validasyon hesaplamalarına göre RMSD değeri sırasıyla 5C1M ve 4DKL için 1.2 Å ve 1.0 Å olarak bulunmuştur. RMSD değeri 2 Å dan küçük olduğundan dolayı AutoDock Vina programının seçilen protein-ligand sistemi için uygun olduğu belirlenmiştir.
İkinci aşamada, sarı kantaron, üzerlik, gelincik ve çörek otu bitkilerindeki 31 adet fitokimyasalın DFT/B3LYP/6-31G(d,p) temel seti ile geometri optimizasyonu yapılmıştır ve fitokimyasalların MOR’ün aktif bölgesine bağlanması AutoDock Vina programı kullanılarak incelenmiştir. Bağlanma enerjilerine dayanarak 31 fitokimyasalın agonist ve antagonist özelliklerinin incelenmesinden sonra agonist özelliği en yüksek bileşik rojenin olarak saptanmıştır.
Bu tezde ilk kez yapılan araştırmalar sonucunda elde ettiğimiz veriler, hedef yapı MOR ile etkileşen yeni ilaç adaylarının tasarlanmasına katkıda bulunacaktır. | tr_TR |
| dc.contributor.department | Kimya | tr_TR |
| dc.contributor.authorID | 10199465 | tr_TR |
