| dc.description.abstract | Although clinical applications for the prevention and early detection of cervical
cancer exist, the incidence and the mortality rate is especially high in women living
in developing countries. One of the most important risk factors for cervical cancer,
along with many risk factors, is the human papilloma virus (HPV). Chemotherapy of
HPV-related cervical cancer is very limited. Chemotherapy drugs, which are known
to be effective on this type of cancer, have solubility problems and solubility-related
toxicity. It is needed to develop new drug delivery systems with the aim of preventing
these problems, increasing cellular penetration, protecting drugs against enzymatic
and physiological degradation, and keeping the drug in the application area for a
long time. For this purpose, the development of polymeric nanoparticle based drug
delivery systems is very important. On the other hand, to cervical cancer developing
region can be reached directly by health personnel without the need of surgical
methods and chemotherapy can be applied directly. Taking this into consideration,
the preparation of drug loaded implantable film may increase the treatment success
for cervical cancer and it may also reduce the side-effects seen during treatment.
Disease history, age, sex, genetic and metabolic characteristics of each patient are
different from each other. This leads to the need for appropriate medication and
appropriate dose for the treatment of the patients. For this reason, research on the
development of personalized medicines have been carried out in recent years.
Thanks to printing technology, drug formulations can be prepared easily, quickly and
economically in the desired dose and pattern.
In this thesis, Paclitaxel, which is known to be effective on cervical cancer but has
a solubility problem, was used as model anticancer drug and cidofovir, which is
known to be effective against HPV was used as model antiviral drug. Using the
nanoparticulate drug delivery systems and the cyclodextrin inclusion complex, the
solubility problem of paclitaxel was abolished and controlled release of cidofovir was
achieved. For the purpose of developing a local and personalized drug formulation,
nanoparticulate formulations containing anticancer and antiviral drugs were printed
on a bioadhesive film with adjustable dose and pattern by using ink-jet printers. In
this way, a pharmaceutical formulation containing anticancer and antiviral drug for
the treatment of cervical cancer has been prepared.
In the first part of this thesis, inclusion complexes were formed by using 3 different
cyclodextrin derivatives in order to increase the solubility of paclitaxel and
characterization studies were realized. An encapsulation efficiency of 63% was
achieved with the inclusion complexes prepared with hydroxypropyl-β-cyclodextrin
and this inclusion complex was used to prepare the ink formulation containing
paclitaxel. Likewise, cidofovir loaded nanoparticles based on polycaprolactone were
prepared and characterization studies were carried out. The nanoparticle
formulations prepared with poly (ethylene glycol)-b-poly (ε-caprolactone) methyl
ether showed a particle size of 161 nm and an encapsulation efficiency of 76%. With
the low particle size and high encapsulation efficiency, this nanoparticle formulation
has been used to prepare ink formulations containing cidofovir. In the second part
of the study, ink formulations suitable for printing technique were prepared and
printed on the cellulose-based bioadhesive film with different doses and patterns by
using inclusion complex and nanoparticles. At the end of the thesis, characterization
studies of bioadhesive films printed with drugs, cell culture studies and ex vivo
studies were performed. Cell culture studies showed that the paclitaxel cyclodextrin
inclusion complex printed film reduced cell viability by 50% on HeLa cells and by
45% on C33a cells. In addition, characterization and ex vivo studies have shown
that the printing process enhances the mechanical and bioadhesive properties of
films.
This thesis has taken an important step towards developing an effective, safety, and
personalized drug formulation that carries antiviral and anticancer drugs for the local
treatment of HPV-related cervical cancer. | tr_TR |
| dc.description.ozet | Servikal kanserin önlenmesine ve erken tanısına yönelik klinik uygulamalar
olmasına karşın, özellikle gelişmekte olan ülkelerde yaşayan kadınlarda görülme
sıklığı ve bu kansere bağlı ölüm oranları oldukça yüksektir. Birçok risk faktörü
olmakla birlikte servikal kanserin en önemli risk faktörlerinden biri insan papilloma
virüsüdür (HPV). HPV-ilişkili servikal kanserin kemoterapisi oldukça sınırlıdır. Bu
kanser türü üzerinde etkinliği bilinen kemoterapi ilaçlarının çözünürlük sorunu ve
buna bağlı toksisite problemleri söz konusudur. Bu sorunların önüne geçilmesi,
hücresel penetrasyonun artırılması, ilaçların enzimatik ve fizyolojik degradasyona
karşı korunması ve uygulama bölgesinde ilacın uzun süre tutulabilmesi amacı ile
yeni ilaç taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesine ihtiyaç vardır. Bu amaçla polimerik
nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesi oldukça önemlidir. Öte yandan
servikal kanser geliştiği bölge itibariyle cerrahi yöntemlere gerek kalmadan sağlık
personeli tarafından ulaşılabilecek ve doğrudan ilaç uygulanabilecek bir bölgededir.
Bu durum göz önüne alındığında servikal kanserin tedavisine yönelik ilaç içeren
implante bir filmin hazırlanması tedavideki başarıyı artıracağı gibi tedavi sırasında
görülen yan etkileri de azaltacaktır.
Her bir hastanın yaş, cinsiyet, genetik ve metabolik özellikleri ve hastalık geçmişi
birbirinden farklıdır. Bu durum hastaların tedavi için kendilerine uygun ilaç ve uygun
ilaç dozuna ihtiyaç duymalarına neden olmaktadır. Bu nedenle son yıllarda
kişiselleştirilmiş ilaçların üretimi üzerine yoğun araştırmalar yapılmaktadır. Printing
teknolojisi ile istenilen dozda ve desende ilaç formülasyonları kolay, hızlı ve
ekonomik bir yöntemle hazırlanabilmektedir.
Bu tez kapsamında servikal kansere karşı tedavi edici etkinliği bilinen ancak
çözünürlük problemi olan paklitaksel model antikanser ilaç olarak, HPV’e karşı etkisi
bilinen sidofovir ise model antiviral ilaç olarak kullanılmıştır. Nanopartiküler ilaç
taşıyıcı sistemler ve siklodekstrin inklüzyon kompleksi kullanılarak paklitakselin
çözünürlük problemi ortadan kaldırılmış, sidofovirin ise kontrollü salımı sağlanmıştır.
Lokal ve kişiye özel bir ilaç formülasyonu geliştirilmesi amacı ile antikanser ve
antiviral ilaç içeren nanopartikül formülasyonları ink-jet yazıcılar kullanılarak
ayarlanabilir doz ve desende biyoadezif bir filme basılmıştır. Bu sayede servikal
kanserin tedavisine yönelik antikanser ve antiviral ilaç içeren ilaç formülasyonu
hazırlanmıştır.
Bu tezin ilk aşamasında, paklitakselin çözünürlüğünü artırmak amacı ile 3 farklı
siklodekstrin türevi kullanılarak inklüzyon kompleksleri oluşturulmuş ve
karakterizasyon çalışmaları yapılmıştır. Hidroksipropil-β-siklodekstrin ile hazırlanan
inklüzyon kompleksleri ile %63’lük bir yükleme etkinliği elde edilmiştir ve bu
inklüzyon kompleksleri paklitaksel içeren mürekkep formülasyonunun
hazırlanmasında kullanılmıştır. Aynı şekilde sidofovir yüklü polikaprolakton temelli
nanopartiküller hazırlanmış ve karakterizasyon çalışmaları yapılmıştır. Poli(etilen
glikol)-b-poli(ε−kaprolakton) metil eter ile hazırlanan nanopartikül
formülasyonlarının partikül büyüklüğünün 161 nm ve yükleme etkinliğinin %76
olduğu görülmüştür. Düşük partikül büyüklüğü ve yüksek yükleme etkinliği nedeni
ile bu nanopartikül formülasyonu sidofovir içeren mürekkep formülasyonlarının
hazırlanmasında kullanılmıştır. Tezin ikinci aşamasında inklüzyon kompleksi ve
nanopartiküller kullanılarak printing tekniği için uygun mürekkep formülasyonları
hazırlanmış ve selüloz bazlı biyoadezif filme farklı doz ve desenlerde basılmıştır.
Tezin son aşamasında ise ilaç basılı filmlerin karakterizasyon çalışmaları, hücre
kültürü çalışmaları ve ex vivo çalışmalar gerçekleştirilmiştir. Hücre kültürü
çalışmaları paklitaksel siklodekstrin inklüzyon kompleksi basılı filmlerin hücre
canlılığını HeLa hücreleri üzerinde %50, C33a hücrelerinde ise %45’lere düşürdüğü
görülmüştür. Ayrıca, karakterizasyon ve ex vivo çalışmalar baskı işleminin filmlerin
mekanik dayanıklılığını ve biyoadezif özelliklerinin artırdığını göstermiştir.
Bu tez ile viral sebepli servikal kanserin lokal tedavisine yönelik antiviral ve
antikanser ilaç taşıyan etkili, güvenilir ve kişiselleştirilebilen ilaç formülasyonu
geliştirme yolunda önemli bir adım atılmıştır. | tr_TR |
