dc.contributor.advisor | Gürsoy, Vildan Adar | |
dc.contributor.author | Ulular, Nida | |
dc.date.accessioned | 2023-06-05T13:32:23Z | |
dc.date.issued | 2023 | |
dc.date.submitted | 2023-01-20 | |
dc.identifier.citation | Ulular, N. MOLEKÜLER DOKİNG VE FARMAKOKİNETİK YÖNTEMLER İLE SARS-COV-2 ANA PROTEAZ 3CLPRO İÇİN POTANSİYEL İNHİBİTÖRLERİN ARAŞTIRILMASI, Yüksek Lisans Tezi, Ankara, 2023 | tr_TR |
dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/11655/33325 | |
dc.description.abstract | On December 30, 2019, a new virus emerged in the city of Wuhan, Hubei province of China,
and quickly spread to more than 150 countries [2]. As a result of the studies carried out by
scientists on this new virus, it was concluded that the virus shares <80% nucleotide identity and
89.10% nucleotide [9] similarity with Sars Cov virus genes, and they occur despite sequence
diversity[1].
On February 12, the World Health Organization (WHO) named this new virus as severe acute
respiratory syndrome coronavirus 2 (Sars-CoV-2) and the disease causing it as 2019
Coronavirus Disease (Covid-2019, Covid-19) [2] .
Coronaviruses are spherical, large, single-stranded, positively sensitive, have an envelope on
their surface [4] and have the largest genome size in the range of approximately 26-32 kilobases
(kb) with the extensions they have on their surface and the genetic material (genome) they
contain [3] Virus particles ranging in diameter from 60 to 140 nm [5].
Sars-CoV-2 is a non-segmented, 9860 amino acid encoding, 29.903 (~30.000) nucleotide-
containing, enveloped [21], positive-sense, single-stranded, RNA viruses belonging to the B
beta coronavirus genus, with extensions on their surface and a genome size of 28 kilobases
(~30) with the genetic material they contain [1].
The genomic RNA (gRNA) of SARS-CoV-2 has 14 open reading frames (ORFs). The 2 main
ORFs (ORF1a and ORF1b open reading circle) are translated into 2 viral replicase polyproteins
(pp1a and pp1ab) via the (-1) ribosomal frameshift mechanism [21]. These 2 polyproteins make
up two-thirds of the total genome [1], [23] ,[24]. These polyproteins are also processed by 2
important viral proteases (papain-like prosthesis(PLpro ) and 3 chymotrypsin-like
proteases(3CL pro )) to form nonstructural protein(Nsps1-16)’s [1],[25]. If the activity of the 3-
chymotrypsin-like protease enzyme is inhibited, the virus will become dysfunctional. For this
reason, the 3-chymotrypsin-like protease (3CL pro ) is a good potential target.
Despite intensive efforts by scientists, there is currently no specific drug for the treatment of
sars cov 2 disease.
Our aim is to analyze the active ingredients and various plants in drugs that are good for sars
cov 2 disease as a result of in vitro, preclinical,clinical studies, using structure-based drug
design methods (docking, virtual ligand screening) against a new epidemic that occurs
suddenly, does not have a specific drug, and spreads rapidly from person to person. It is the
search for candidate compounds that can be 3-chymotrypsin-like protease enzyme inhibitors by
utilizing the phytochemicals in it.
In the first phase of the study, validation of the AutoDock Vina program was performed for
7C6S. As a result of the calculation, the RMSD value was found to be 1.978 Å. Since this value
is less than 2 Å, it was determined that this program is suitable for the selected system.
In the second stage of the study,as a result of in vitro,preclinical,clinial studies, the binding of
active ingredients in drugs (Lumacaftor, Aprepitant, conivaptan ...etc) that are good for sars
cov 2 disease and some phytochemicals (Hypericin, Theaflavine, Pseudohypericin,
Amentoflavone, Agathisflavone ...etc) in 8 plants (Hypericum Perforatum L, Anacardium
Occidentale, Camellia Sinensis ...v.s) to the active site of 3CL pro enzyme was carried out
with the AutoDock Vina program.
2 active drug (Lumakaftor(-9.0 kcal/mol) ve Aprepitant(-8.9 kcal/mol)) substances and 4
phytochemicals (Hypericin(-9.4 kcal/mol), Theaflavine(-9.3 kcal/mol), Pseudohypericin(-9.2
kcal/mol), Amentoflavone(-9.2 kcal/mol)) in Hypericum perforatum L and Camellia sinensis
plants show the best binding.
In the third stage of the study, the compatibility of the biological activity(the degree of efficacy
of any nutrient in an organism) assets and Lipinski rule for 19 plant phytochemicals was
determined by the Molinspiration Cheminformatics Program.
In the fourth stage of the study, Admet (absorption, distribution, metabolism, excretion and
toxicity) analyzes were performed for 19 plant phytochemicals via AdmetSar 1.0 Program.
At the last stage of the study, using the ZINC15 database, potential ligands were searched for
virtual ligands based on the active ingredients of (Lumakaftor(-9.0 kcal/mol) ve Aprepitant(-
8.9 kcal/mol)) and Hypericum perforatum L (Sarı Kantaron) (Hiperisin(-9.4 kcal/mol) herb. As
a result of these calculations, it was found that the first 5 compounds with the best binding
affinity could be promising candidate compounds for COVİD 19.
The data obtained as a result of the studies in this thesis will contribute to the design of new
candidate compounds that may be effective for 3-chymotrypsin-like protease. | tr_TR |
dc.language.iso | tur | tr_TR |
dc.publisher | Fen Bilimleri Enstitüsü | tr_TR |
dc.rights | info:eu-repo/semantics/openAccess | tr_TR |
dc.subject | 3CLPRO | tr_TR |
dc.subject | Doking | tr_TR |
dc.subject | 7C6S | tr_TR |
dc.subject | Covid-19 | tr_TR |
dc.subject | Sars CoV 2 | tr_TR |
dc.subject | Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı | tr_TR |
dc.subject | Sanal Ligand Taraması | tr_TR |
dc.subject | ADME | tr_TR |
dc.subject.lcsh | Kimya | tr_TR |
dc.title | Moleküler Doking ve Farmakokinetik Yöntemler ile Sars-coV-2 Ana Proteaz 3CLPRO için Potansiyel İnhibitörlerin Araştırılması | tr_TR |
dc.type | info:eu-repo/semantics/masterThesis | tr_TR |
dc.description.ozet | 30 Aralık 2019'da Çin'in Hubei eyaleti, Wuhan şehrinde yeni bir virüs ortaya çıkarak hızla
150'den fazla ülkeye yayıldı [2]. Bilim insanları tarafından bu yeni virüs üzerinde yapılan
çalışmalar sonucu, virüsün Sars Cov virüsü genleri ile <%80 nükleotid özdeşliği ve %89,10
nükleotit benzerliği paylaştığını [9] ve sekans çeşitliliğine rağmen ortaya çıktıkları sonucuna
varıldı [1].
12 Şubat'ta Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından bu yeni virüse şiddetli akut solunum
sendromu koronavirüs’ü 2 (Sars-CoV-2) ve buna neden olan hastalığa ise 2019 Koronavirüs
Hastalığı (Covid-2019, Covid-19) adı verildi [2].
Koronavirüsler, yüzeylerinde sahip oldukları uzantılar ve içlerinde barındırdıkları genetik
materyal (genom) ‘ları ile yaklaşık 26-32 kilobaz (kb) aralığında en büyük genom boyutuna
sahip [3] küre şeklinde, büyük, tek sarmallı, pozitif duyarlı, yüzeylerinde bir zarf bulunan [4]
ve virüs partiküllerinin çapı 60-140 nm aralığında değişen RNA virüsleridir [5].
Sars-CoV-2, segmentsiz, 9860 amino asidi kodlayan, 29.903 (~30.000) nükleotit içeren [21] ,
zarflı, pozitif duyarlı, tek sarmallı, yüzeylerinde var olan çıkıntılar ve içlerinde barındıkları
genetik materyal (genom) ‘ları ile 28 kilobaz (~30) genom boyutuna sahip B beta koronavirüs
cinsine ait RNA virüsleridir [1].
Sars-CoV-2'nin genomik RNA'sı (gRNA), 14 adet açık okuma çerçevesine (ORF'ler) sahiptir.
(-1) ribozomal çerçeve kaydırma mekanizması yolu ile 2 ana ORF (ORF1a ve ORF1b açık
okuma çevresi) 2 viral replikaz poliprotein’e (pp1a ve pp1ab) çevrilir.[37] Bu 2 poliprotein
toplam genomun üçte ikisini oluşturur [1], [23] ,[24]. Bu poliproteinler de 2 adet önemli viral
proteazlar (papain benzeri protez (PLpro ) ve 3 kimotripsin benzeri proteaz(3CL pro )) tarafından
yapısal olmayan proteinleri(Nsps1-16) oluşturmak için parçalanır [1],[25]. Eğer 3-kimotripsin
benzeri proteaz enziminin aktivitesi engellenir ise virüs işlevsiz hale gelecektir. Bu nedenden
dolayı, 3-kimotripsin benzeri proteaz (3CL pro ) iyi bir potansiyel hedeftir.
Bilim insanları tarafından yoğun çabalar sarf edilmesine rağmen, şu anda sars cov 2 hastalığı
tedavisi için herhangi bir spesifik ilaç bulunmamaktadır.
Amacımız, ani meydana gelen, spesifik bir ilacı olmayan, insandan insana bulaşarak hızla
yayılan, yeni olan COVİD 19 salgınına karşı yapı temelli ilaç tasarım yöntemlerini (doking,
sanal ligand taraması) kullanarak in vitro, ön klinik ve klinik çalışmalar sonucunda sars cov 2
hastalığına iyi gelen ilaçlar içindeki etken maddeler ve çeşitli bitkiler içindeki
fitokimyasallardan yararlanarak 3-kimotripsin benzeri proteaz enzimi inhibitörleri olabilecek
aday bileşiklerin araştırılmasıdır.
Çalışmanın ilk aşamasında AutoDock Vina programının validasyonu 7C6S için yapıldı.
Hesaplama sonucunda RMSD değeri 1.978 Å olarak bulundu. Bu değer 2 Å ’dan küçük
olduğundan dolayı bu programın seçilen sistem için uygun olduğu belirlendi.
İkinci aşamada in vitro ve klinik çalışmalar sonucunda COVİD 19 hastalığına iyi gelen ilaçlar
(Lumakaftor, Aprepitant, Konivaptan ...v.s) içindeki etken maddeler ve 8 adet bitki
(Hypericum Perforatum L, Anacardium Occidentale, Camellia Sinensis ...v.s) içindeki bazı
fitokimyasalların (Hiperisin, Teaflavin, Psödohiperisin, Amentoflavon, Agathisflavon...v.s)
3CL pro enzimi’nin aktif bölgesine bağlanmaları AutoDock Vina programı ile gerçekleştirildi.
2 adet ilaç etken maddesi (Lumakaftor(-9.0 kcal/mol) ve Aprepitant(-8.9 kcal/mol)) ve
Hypericum perforatum L (Sarı Kantaron) ve Camellia sinensis (Çay)) bitkileri içindeki 4 adet
fitokimyasal (Hiperisin(-9.4 kcal/mol), Psödohiperisin(-9.2 kcal/mol), Amentoflavon(-9.2
kcal/mol), Teaflavin(-9.3 kcal/mol)) en iyi bağlanmayı göstermektedir.
Çalışmanın üçüncü aşamasında Molinspiration Cheminformatics Programı aracılığı ile 19 adet
bitki fitokimyasalı için Biyolojik Aktivite(Herhangi bir besin maddesinin bir organizmadaki
etki derecesi) varlıkları ile Lipinski Kuralı uygunluklarının saptanması sağlanmıştır.
Çalışmanın dördüncü aşamasında, AdmetSar 1.0 Programı aracılığı ile 19 adet bitki
fitokimyasalı için Admet/Sar (emilim, dağılım, metabolizma, atılım ve toksisite) analizleri
yapılmıştır.
Çalışmanın son aşamasında ise ZINC15 Veri Tabanı kullanılarak (Lumakaftor(-9.0 kcal/mol)
ve Aprepitant(-8.9 kcal/mol)) ilacı etken maddeleri ve Hypericum perforatum L (Sarı Kantaron)
(Hiperisin(-9.4 kcal/mol) bitkisinden yola çıkılarak potansiyel ligand olabilecek bileşiklerin
sanal ligand taraması yapılmıştır. Bu hesaplamalar sonucu en iyi bağlanma afinitesi gösteren
ilk 5 adet bileşiğin sars cov 2 hastalığı için ümit verici aday bileşikler olabilecekleri
bulunmuştur.
Bu tezde yapılan çalışmalar sonucunda elde edilen veriler 3-kimotripsin benzeri proteaz
(3CL pro) için etkili olabilecek yeni aday bileşiklerin tasarımına katkıda bulunacaktır. | tr_TR |
dc.contributor.department | Kimya | tr_TR |
dc.embargo.terms | Acik erisim | tr_TR |
dc.embargo.lift | 2023-06-05T13:32:23Z | |
dc.funding | Yok | tr_TR |