Basit öğe kaydını göster

dc.contributor.advisorERDEMLİ, İnci
dc.contributor.authorKaraman Kutluay, Yasemin
dc.date.accessioned2019-12-17T07:22:38Z
dc.date.issued2019
dc.date.submitted2019-12-11
dc.identifier.citationKaraman-Kutluay, Y. Farelerde Lipopolisakkarit ile İndüklenen Solunum Yolu İnflamasyonunda Mitokondriye Hedeflendirilmiş Yavaş Hidrojen Sülfür Salıveren AP39’un ve Nitrik Oksit Sentaz İnhibitörü Asimetrik Dimetil Arjinin (ADMA)’nın Etkilerinin Araştırılması. Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmakoloji Programı Doktora Tezi, Ankara, 2019.tr_TR
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11655/20470
dc.description.abstractIn this study, the effects of mitochondria-targeted slow H2S releasing donor AP39 on lipopolysaccharide (LPS)-induced airway inflammation were investigated in in vitro and in vivo models. In in vitro model tracheal rings and lung tissues isolated from mice were incubated with LPS for four days in tissue culture. LPS incubation lead to an increase in 5-hydroxytrytamine- and bradykinin-induced contraction responses in tracheal rings and interleukin (IL)-1β, tumor necrosis factor-α (TNF-α), IL-6 levels were enhanced in lung tissues incubated with LPS. AP39 incubation prevented tracheal 5-hydroxytrytamine hyperreactivity at 30 nM concentration and increase in TNF-α, IL-6 levels at 30 and 300 nM concentrations. In in vivo model LPS and AP39 was applied as intranasal. AP39 (250, 500 and 1000 nmol/kg) treatment prevented the LPS-induced bronchial hyperreactivity and increase in IL-6 levels in bronchoalveolar lavage fluid at all doses, the increase in neutrophil numbers at 1000 nmol/kg, the increase in TNF-α level at 250 and 500 nmol/kg and did not prevent parenchymal inflammation in lung tissue. AP39 at 500 nmol/kg dose prevented the LPS-induced glucose-6-phosphate and succinate accumulation and 250 nmol/kg dose inhibited the decrease in cysteine levels and increased glutathione and taurine levels. In this study, the role of an endogenous nitric oxide synthase inhibitor asymmetric dimethyl arginine (ADMA) in LPS-induced airway inflammation was also evaluated. In tissue culture ADMA (3μM) incubation lead to an increase in 5-hydroxytrytamine- and bradykinin induced contractions. On the other hand, ADMA (30 and 100 μM) prevented 5- hydroxytrytamine hyperreactivity in the presence of LPS. In LPS-induced in vivo airway inflammation ADMA application via intratracheal route as acutely or intranasally inhibited bronchial hyperreacivity and intranasal application also prevented the increase in neutrophil numbers in bronchoalveolar lavage fluid. Our results indicate that the mitochondria-targeted H2S releasing donor AP39 decrease airway inflammation and prevent bronchial hyperreactivity however, the dose to be administered appears to be critical. ADMA is involved in the regulation of airway functions by inhibiting inducible and constitutive nitric oxide synthase and is thought to have therapeutic potential in airway inflammation.tr_TR
dc.language.isoturtr_TR
dc.publisherSağlık Bilimleri Enstitüsütr_TR
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess*
dc.rightsAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 United States*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/us/*
dc.subjectHidrojen sülfürtr_TR
dc.subjectlipopolisakkarittr_TR
dc.subjectAP39tr_TR
dc.subjectsolunum yolu inflamasyonutr_TR
dc.subjectbronşiyal hiperreaktivitetr_TR
dc.titleFarelerde lipopolisakkarit ile indüklenen solunum yolu inflamasyonunda mitokondriye hedeflendirilmiş yavaş hidrojen sülfür salıveren AP39'un ve nitrik oksit sentaz inhibitörü asimetrik dimetil arjinin (ADMA)'nın etkilerinin araştırılmasıtr_TR
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesistr_TR
dc.description.ozetBu çalışmada lipopolisakkarit (LPS) ile indüklenen solunum yolu inflamasyonunda mitokondriye hedeflendirilmiş hidrojen sülfür’ü yavaş salıveren donör AP39’un etkileri in vitro ve in vivo modeller ile incelendi. In vitro modelde farelerden izole edilen trakea halkaları ve akciğer dokuları doku kültüründe LPS ile dört gün boyunca inkübe edildi. LPS inkübasyonu trakea halkalarında 5-hidroksitriptamin ve bradikinin ile elde edilen kasılma yanıtlarında artışa ve akciğer dokularında interlökin (IL)-1β, tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α), IL-6 düzeylerinde artışa yol açtı. AP39 inkübasyonu 30 nM konsantrasyonda trakeal 5-HT hiperreaktivitesini ve 30 ve 300 nM konsantrasyonlarda TNF-α, IL-6 düzeylerindeki artışı önledi. In vivo modelde ise LPS ve AP39 farelere intranazal olarak uygulandı. AP39 (250, 500 ve 1000 nmol/kg) tedavisi LPS ile indüklenen bronşiyal hiperreaktiviteyi ve bronkoalveolar lavaj sıvısında IL-6 artışını bütün dozlarda, nötrofil sayısındaki artışı 1000 nmol/kg, TNF-α artışını 250 ve 500 nmol/kg dozlarda engelledi, akciğerde parankimal inflamasyonu ise etkilemedi. AP39 500 nmol/kg dozda, LPS ile indüklenen glukoz-6-fosfat ve süksinat birikimini önledi, 250 nmol/kg dozda ise sistein düzeyindeki azalmayı inhibe etti ve glutatyon ve taurin düzeylerini artırdı. Bu çalışmada ayrıca endojen bir nitrik oksit sentaz inhibitörü olan asimetrik dimetil arjinin (ADMA)’in LPS ile indüklenen solunum yolu inflamasyonundaki rolü araştırıldı. Doku kültüründe ADMA (3μM) inkübasyonu 5-hidroksitriptamin ve bradikinin ile indüklenen kasılmaları artırdı. Ancak, LPS varlığında ADMA (30 ve 100 μM) inkübasyonu 5-hidroksitriptamin hiperreaktivitesini önledi. LPS ile indüklenen in vivo solunum yolu inflamasyonunda ADMA (200 nmol/kg)’nın intratrakeal yoldan akut olarak veya intranazal (30 mg/kg) olarak uygulanması bronşiyal hiperreaktiviteyi inhibe etti ve intranazal uygulama bronkoalveolar lavaj sıvısındaki nötrofil sayısındaki artışı da önledi. Bulgularımıza göre AP39, solunum yolu inflamasyonunu azaltmakta ve bronşiyal hiperreaktiviteyi önlemektedir; ancak uygulanacağı doz kritik görünmektedir. ADMA nitrik oksit sentaz enziminin indüklenebilir ve yapısal alt tiplerini inhibe ederek solunum yolu fonksiyonlarının düzenlenmesine katılmaktadır ve solunum yolu inflamasyonunda terapötik potansiyeli olabileceği düşünülmektedir.tr_TR
dc.contributor.departmentFarmakolojitr_TR
dc.embargo.termsAcik erisimtr_TR
dc.embargo.lift2019-12-17T07:22:38Z
dc.fundingYoktr_TR


Bu öğenin dosyaları:

Bu öğe aşağıdaki koleksiyon(lar)da görünmektedir.

Basit öğe kaydını göster

info:eu-repo/semantics/openAccess
Aksi belirtilmediği sürece bu öğenin lisansı: info:eu-repo/semantics/openAccess