T.C. HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ KOLOREKTAL KANSER HASTALARINDA PREOPERATİF NÜTRİSYONEL DURUM, VÜCUT KOMPOZİSYONU VE SİSTEMİK İNFLAMATUAR YANITIN POSTOPERATİF SONUÇLAR ÜZERİNE ETKİSİ Uzm. Dyt. Tuba Nur YILDIZ KOPUZ Beslenme ve Diyetetik Programı DOKTORA TEZİ ANKARA 2024 T.C. HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ KOLOREKTAL KANSER HASTALARINDA PREOPERATİF NÜTRİSYONEL DURUM, VÜCUT KOMPOZİSYONU VE SİSTEMİK İNFLAMATUAR YANITIN POSTOPERATİF SONUÇLAR ÜZERİNE ETKİSİ Uzm. Dyt. Tuba Nur YILDIZ KOPUZ Beslenme ve Diyetetik Programı DOKTORA TEZİ TEZ DANIŞMANI Doç. Dr. Mehmet FİSUNOĞLU ANKARA 2024 iii ONAY SAYFASI iv YAYIMLAMA VE FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI BEYANI Enstitü tarafından onaylanan lisansüstü tezimin/raporumun tamamını veya herhangi bir kısmını, basılı (kağıt) ve elektronik formatta arşivleme ve aşağıda verilen koşullarla kullanıma açma iznini Hacettepe Üniversitesine verdiğimi bildiririm. Bu izinle Üniversiteye verilen kullanım hakları dışındaki tüm fikri mülkiyet haklarım bende kalacak, tezimin tamamının ya da bir bölümünün gelecekteki çalışmalarda (makale, kitap, lisans ve patent vb.) kullanım hakları bana ait olacaktır. Tezin kendi orijinal çalışmam olduğunu, başkalarının haklarını ihlal etmediğimi ve tezimin tek yetkili sahibi olduğumu beyan ve taahhüt ederim. Tezimde yer alan telif hakkı bulunan ve sahiplerinden yazılı izin alınarak kullanılması zorunlu metinlerin yazılı izin alınarak kullandığımı ve istenildiğinde suretlerini Üniversiteye teslim etmeyi taahhüt ederim. Yükseköğretim Kurulu tarafından yayınlanan “Lisansüstü Tezlerin Elektronik Ortamda Toplanması, Düzenlenmesi ve Erişime Açılmasına İlişkin Yönerge” kapsamında tezim aşağıda belirtilen koşullar haricince YÖK Ulusal Tez Merkezi / H.Ü. Kütüphaneleri Açık Erişim Sisteminde erişime açılır. o Enstitü / Fakülte yönetim kurulu kararı ile tezimin erişime açılması mezuniyet tarihimden itibaren 2 yıl ertelenmiştir. (1) o Enstitü / Fakülte yönetim yönetim kurulunun gerekçeli kararı ile tezimin erişime açılması mezuniyet tarihimden itibaren 6 ay ertelenmiştir.(2) o Tezimle ilgili gizlilik kararı verilmiştir. 01/11/2024 Uzm. Dyt. Tuba Nur YILDIZ KOPUZ 1“Lisansüstü Tezlerin Elektronik Ortamda Toplanması, Düzenlenmesi ve Erişime Açılmasına İlişkin Yönerge” (1) Madde 6. 1. Lisansüstü tezle ilgili patent başvurusu yapılması veya patent alma sürecinin devam etmesi durumunda, tez danışmanının önerisi ve enstitü anabilim dalının uygun görüşü üzerine enstitü veya fakülte yönetim kurulu iki yıl süre ile tezin erişime açılmasının ertelenmesine karar verebilir. (2) Madde 6. 2. Yeni teknik, materyal ve metotların kullanıldığı, henüz makaleye dönüşmemiş veya patent gibi yöntemlerle korunmamış ve internetten paylaşılması durumunda 3. şahıslara veya kurumlara haksız kazanç imkanı oluşturabilecek bilgi ve bulguları içeren tezler hakkında tez danışmanının önerisi ve enstitü anabilim dalının uygun görüşü üzerine enstitü veya fakülte yönetim kurulunun gerekçeli kararı ile altı ayı aşmamak üzere tezin erişime açılması engellenebilir. (3) Madde 7. 1. Ulusal çıkarları veya güvenliği ilgilendiren, emniyet, istihbarat, savunma ve güvenlik, sağlık vb. konulara ilişkin lisansüstü tezlerle ilgili gizlilik kararı, tezin yapıldığı kurum tarafından verilir *. Kurum ve kuruluşlarla yapılan işbirliği protokolü çerçevesinde hazırlanan lisansüstü tezlere ilişkin gizlilik kararı ise, ilgili kurum ve kuruluşun önerisi ile enstitü veya fakültenin uygun görüşü üzerine üniversite yönetim kurulu tarafından verilir. Gizlilik kararı verilen tezler Yükseköğretim Kuruluna bildirilir. Madde 7.2. Gizlilik kararı verilen tezler gizlilik süresince enstitü veya fakülte tarafından gizlilik kuralları çerçevesinde muhafaza edilir, gizlilik kararının kaldırılması halinde Tez Otomasyon Sistemine yüklenir * Tez danışmanının önerisi ve enstitü anabilim dalının uygun görüşü üzerine enstitü veya fakülte yönetim kurulu tarafından karar verilir. v ETİK BEYAN Bu çalışmadaki bütün bilgi ve belgeleri akademik kurallar çerçevesinde elde ettiğimi, görsel, işitsel ve yazılı tüm bilgi ve sonuçları bilimsel ahlak kurallarına uygun olarak sunduğumu, kullandığım verilerde herhangi bir tahrifat yapmadığımı, yararlandığım kaynaklara bilimsel normlara uygun olarak atıfta bulunduğumu, tezimin kaynak gösterilen durumlar dışında özgün olduğunu, Doç. Dr. Mehmet FİSUNOĞLU danışmanlığında tarafımdan üretildiğini ve Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Tez Yazım Yönergesine göre yazıldığını beyan ederim. Uzm. Dyt. Tuba Nur YILDIZ KOPUZ vi TEŞEKKÜR Tezimin hazırlanması sürecinde bilgi ve deneyimleriyle bana rehberlik eden değerli danışman hocam Doç. Dr. Mehmet Fisunoğlu’na, destek ve önerileriyle çalışmama katkıda bulunan tez izleme komitesi üyeleri Prof. Dr. Alev Keser ve Dr. Öğr. Üyesi Aylin Açıkgöz Pınar hocalarıma ve tez savunma jürimde yer alarak değerli görüş ve değerlendirmeleriyle çalışmamın gelişimine katkı sağlayan Prof. Dr. Gülhan Samur, Prof. Dr. Nurcan Yabancı Ayhan, Prof. Dr. Zeynep Göktaş hocalarıma, Tezimin tüm süreçlerinde bana her daim destek olan, motivasyonumu yüksek tutmamı sağlayan ve yanımda olan değerli dostum Kübra Uçar Baş’a Akademik yolculuğumun en büyük destekçisi, bana her zaman güven veren, yol gösteren ve yanımda olan sevgili abim Mehmet Akif Yıldız başta olmak üzere, kıymetli aileme, Hayatımın her anında bana sabır, sevgi ve anlayışla destek olan, zor zamanlarımda yanımda olup bana güç veren sevgili eşim Burak Kopuz’a Sonsuz teşekkür ederim. Son olarak, doktora sürecinde hayatımıza katılarak her anımızı anlamlı hale getiren güç kaynağım canım kızım Nil Neva ve hayatımın her aşamasında eksikliğini hissettiğim canım annem ve ablama tezimi ithaf etmek isterim. vii ÖZET Yıldız Kopuz, T.N., Kolorektal Kanser Hastalarında Preoperatif Nütrisyonel Durum, Vücut Kompozisyonu ve Sistemik İnflamatuar Yanıtın Postoperatif Sonuçlar Üzerine Etkisi, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Beslenme ve Diyetetik Programı Doktora Tezi, Ankara, 2024. Kolorektal kanser, yüksek mortalite oranları ile dünya genelinde yaygın bir malignitedir ve cerrahi, temel tedavi yaklaşımıdır. Bu çalışmanın amacı preoperatif nütrisyonel durum, vücut kompozisyonu, sistemik inflamatuar yanıt ve diyet inflamatuar indeksin postoperatif sonuçlar üzerindeki etkilerini araştırmaktır. Çalışma Ankara Bilkent Şehir Hastanesi’nde yürütülmüştür. Neoadjuvan tedavi almamış ve metastazı bulunmayan, 76’sı erkek ve 45’i kadın olmak üzere toplam 121 kolorektal kanser hastası çalışmaya dahil edilmiştir. Preoperatif nütrisyonel durum Malnütrisyon Üzerine Küresel Liderlik Girişimi (GLIM) kriterleri ve Hasta Odaklı Subjektif Global Değerlendirme (PG- SGA) ile; sistemik inflamatuar yanıt Nötrofil Lenfosit Oranı (NLR), Delta Nötrofil İndeksi (DNI) ve Prognostik Nütrisyonel İndeks (PNI) ile; vücut kompozisyonu bilgisayarlı tomografi (CT) ile değerlendirilmiştir. Bilgisayarlı tomografi görüntülerine dayalı vücut kompozisyonu analizi ile viseral ve subkutan obezite tanımlanmıştır. Avrupa Yaşlılarda Sarkopeni Çalışma Grubu (EWGSOP2) kriterlerine göre sarkopeni belirlenmiş ve 24 saatlik besin tüketim kayıtlarından enerjiye göre uyarlanmış Diyet İnflamatuvar İndeks (E-DII) hesaplanmıştır. Çalışmanın postoperatif sonuç parametrelerini komplikasyonlar, hastanede yatış süresi ve yaşam kalitesi oluşturmaktadır. Hastaların yaş ortalaması 62,3±12,1 yıl olup, %32,2’sinde komplikasyon gelişmiş ve %51,2’sinde uzun süreli hastane yatışı gözlenmiştir. Preoperatif dönemde hastaların %45,5’inde GLIM kriterlerine göre malnütrisyon, %15,7’sinde sarkopeni, %54,5’inde viseral obezite ve %53,7’sinde subkutan obezite tespit edilmiştir. Malnütrisyonlu bireylerde, malnütrisyonlu olmayanlara kıyasla komplikasyon ve uzun süreli hastane yatış oranı daha yüksek, yaşam kalitesi ise daha düşük bulunmuştur (p<0,05). Sarkopenik bireylerde, sarkopenik olmayanlara kıyasla hem komplikasyon hem de uzun süreli hastane yatış sıklığı daha yüksek bulunmuştur (p<0,05). Buna karşılık, viseral obez bireylerde komplikasyon sıklığı, viseral obez olmayanlara göre daha düşük saptanmıştır (p<0,05). Subkutan obez bireylerde ise postoperatif sonuçlar açısından subkutan obez olmayanlara göre anlamlı bir fark bulunmamıştır (p>0,05). Ayrıca NLR ≥3 olan bireylerde, postoperatif komplikasyon ve uzun süreli hastane yatış sıklığının arttığı belirlenmiştir (p<0,05). Prognostik nütrisyonel indeksin, preoperatif ve postoperatif genel yaşam kalitesi, fiziksel, rol ve bilişsel fonksiyonlarla pozitif korelasyon gösterdiği bulunmuştur (p<0,05). Çok değişkenli lojistik regresyon analizinde malnütrisyon (OR: 3,95, p<0,05), sarkopeni (OR: 3,97, p<0,05) ve E-DII (OR: 4,96, p<0,05) postoperatif komplikasyonlar için bağımsız risk faktörleri olarak saptanmıştır. Açık cerrahi operasyon (OR: 2,96, p<0,05), komplikasyon gelişimi (OR: 16,99, p<0,001) ve sarkopeni (OR: 6,89, p<0,05) ise uzun süreli hastane yatışı için bağımsız risk faktörleri olarak belirlenmiştir. Kolorektal kanser cerrahisinde preoperatif nütrisyonel faktörlerin değerlendirilmesi, zamanında müdahale ve multidisipliner yaklaşım için kritiktir. Anahtar Kelimeler: kolorektal kanser, nütrisyonel durum, sarkopeni, obezite, vücut kompozisyonu. viii ABSTRACT Yıldız Kopuz, T.N., Effect of Preoperative Nutritional Status, Body Composition and Systemic Inflammatory Response on Postoperative Outcomes in Colorectal Cancer Patients, Hacettepe University Graduate School of Health Sciences Nutrition and Dietetics Program, Doctor of Philosophy Thesis, Ankara, 2024. Colorectal cancer is a common malignancy worldwide with high mortality rates and surgery is the main approach to treatment. The aim of this study was to investigate the effects of preoperative nutritional status, body composition, systemic inflammatory response and dietary inflammatory index on postoperative outcomes. The study was conducted at Ankara Bilkent City Hospital. A total of 121 colorectal cancer patients, 76 males and 45 females, who had not received neoadjuvant therapy and had no metastasis, were included in the study. Preoperative nutritional status was assessed by Global Leadership Initiative on Malnutrition (GLIM) criteria and Patient-Generated Subjective Global Assessment (PG-SGA); systemic inflammatory response by Neutrophil Lymphocyte Ratio (NLR), Delta Neutrophil Index (DNI) and Prognostic Nutritional Index (PNI); and body composition by computed tomography (CT).  Visceral and subcutaneous obesity were defined through body composition analysis based on CT images. Sarcopenia was determined according to the European Working Group on Sarcopenia in Older People (EWGSOP2) criteria, and the energy-adjusted Dietary Inflammatory Index (E-DII) was calculated from 24-hour dietary intake records. The postoperative outcome parameters of the study include complications, length of hospital stay, and quality of life. The mean age of the patients was 62.3±12.1 years, 32.2% developed complications and 51.2% had prolonged hospitalization. In the preoperative period, malnutrition was detected in 45.5% of the patients according to the GLIM criteria, sarcopenia in 15.7%, visceral obesity in 54.5%, and subcutaneous obesity in 53.7%. In malnourished individuals, the frequency of complications and prolonged hospital stays was higher, while quality of life was lower compared to non- malnourished individuals (p<0.05). In sarcopenic individuals, the frequency of both complications and prolonged hospital stays was higher compared to non-sarcopenic individuals (p<0.05). In contrast, the frequency of complications was lower in individuals with visceral obesity compared to those without visceral obesity (p<0.05). No significant difference was found in postoperative outcomes between individuals with subcutaneous obesity and those without subcutaneous obesity (p>0.05). Additionally, in individuals with NLR ≥3, postoperative complications and prolonged hospital stays increased (p<0.05). The PNI was positively correlated with preoperative and postoperative overall quality of life, physical, role, and cognitive functions (p<0.05). In multivariate logistic regression analysis, malnutrition (OR: 3.95, p<0.05), sarcopenia (OR: 3.97, p<0.05), and the E-DII (OR: 4.96, p<0.05) were identified as independent risk factors for postoperative complications. For prolonged hospital stays, open surgical operation (OR: 2.96, p<0.05), the development of complications (OR: 16.99, p<0.001), and sarcopenia (OR: 6.89, p<0.05) were determined as independent risk factors. The assessment of preoperative nutritional factors in colorectal cancer surgery is critical for timely intervention and a multidisciplinary approach.   Keywords: colorectal cancer, nutritional status, sarcopenia, obesity, body composition. ix İÇİNDEKİLER ONAY SAYFASI ...... iii YAYIMLAMA VE FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI BEYANI ........... iv ETİK BEYAN ........ v TEŞEKKÜR ........ vi ÖZET ........ vii ABSTRACT ......... viii İÇİNDEKİLER ......... ix SİMGELER VE KISALTMALAR ......... xii ŞEKİLLER ....... xv TABLOLAR ...... xvi 1. GİRİŞ ........... 1 1.1. Kuramsal Yaklaşımlar ve Kapsam ........... 1 1.2. Amaç ve Varsayımlar ............... 3 1.2.1. Amaçlar 3 1.2.2. Hipotezler 3 2. GENEL BİLGİLER ......... 4 2.1. Kolorektal Kanserin Epidemiyolojisi .......... 4 2.2. Kolorektal Kanser Gelişimi ve Risk Faktörleri ........... 5 2.2.1. Aile Öyküsü ve Bireysel Tıbbi Geçmiş .................................................. 5 2.2.2. Yaşam Tarzı ............................................................................................ 6 2.2.3. Diğer Faktörler ........................................................................................ 9 2.3. Kolorektal Kanser Tanısı ve Evreleme .......... 10 2.4. Kolorektal Kanser Tedavisi .......... 11 2.5. Kolorektal Kanser Cerrahisinde Komplikasyonlar ........ 13 2.6. Kolorektal Kanserde Nütrisyonel Durumun Değerlendirilmesi .......... 15 2.6.1. Malnütrisyon ......................................................................................... 17 2.6.2. Sarkopeni ............................................................................................... 18 2.6.3. Obezite .................................................................................................. 20 2.7. Kolorektal Kanserde Sistemik İnflamasyon ......... 22 2.8. Kolorektal Kanser Hastalarında Yaşam Kalitesi .......... 22 3. BİREYLER ve YÖNTEM ........ 24 x   3.1. Araştırma Yeri, Zamanı ve Örneklem Seçimi ....... 24 3.2. Araştırmanın Genel Planı ..... 24 3.1.1. Antropometrik Ölçümler 27 3.1.2. Vücut Kompozisyonunun Belirlenmesi 28 3.1.3.Besin Tüketim Kaydı 31 3.1.4. Nütrisyonel Durumunun Saptanması 31 3.1.6. Diyet İnflamatuvar İndeksin Hesaplanması 33 3.1.5. Biyokimyasal Bulgular ve Sistemik İnflamatuvar Yanıt 33 3.1.7. Komorbiditelerin Değerlendirilmesi 34 3.1.8. Postoperatif Sonuçların Değerlendirilmesi 35 3.2. Verilerin İstatistiksel Olarak Değerlendirilmesi ........ 36 4. BULGULAR 38 4.1. Genel Özellikler ve Postoperatif Sonuçların Değerlendirilmesi ........ 38 4.2. Kolorektal Kanser Tanısı ve Operasyon Bilgilerine Göre Postoperatif Sonuçların Değerlendirilmesi .... 43 4.3. Beslenme Desteği Alım Durumuna Göre Postoperatif Sonuçların Değerlendirilmesi .......... 45 4.4. Antropometrik Ölçümler ve Vücut Kompozisyonlarına Göre Postoperatif Sonuçların Değerlendirilmesi ........... 48 4.5. Nütrisyonel Risk Durumlarına Göre Postoperatif Sonuçların Değerlendirilmesi ................................................................................................. 56 4.6. Preoperatif Sistemik İnflamatuar Yanıt ve Diyet İnflamatuar İndekse Göre Postoperatif Sonuçların Değerlendirilmesi .................. 57 4.7. Postoperatif Komplikasyon ve Uzun Süreli Hastane Yatışı Risk Faktörlerinin Değerlendirilmesi .............. 61 4.8. Preoperatif ve Postoperatif Besin Tüketimlerinin Değerlendirilmesi ....... 64 4.9. Preoperatif ve Postoperatif Yaşam Kalitelerinin Nütrisyonel Faktörlerle İlişkisinin Değerlendirilmesi ........... 76 5. TARTIŞMA .......... 87 5.1. Genel Özellikler ve Postoperatif Sonuçların Değerlendirilmesi ........... 87 5.2. Kolorektal Kanser Tanısı ve Operasyon Bilgilerine Göre Postoperatif Sonuçların Değerlendirilmesi ............ 88 5.3. Beslenme Desteği Alım Durumuna Göre Postoperatif Sonuçların Değerlendirilmesi ........... 89 5.4. Antropometrik Ölçümler ve Vücut Kompozisyonlarına Göre Postoperatif Sonuçların Değerlendirilmesi ........ 91 xi   5.5. Nütrisyonel Risk Durumlarına Göre Postoperatif Sonuçların Değerlendirilmesi ................................................................................................. 99 5.6. Preoperatif Sistemik İnflamatuar Yanıt ve Diyet İnflamatuar İndekse Göre Postoperatif Sonuçların Değerlendirilmesi 101 5.7. Preoperatif ve Postoperatif Besin Tüketimlerinin Değerlendirilmesi 104 5.8. Preoperatif ve Postoperatif Yaşam Kalitelerinin Nütrisyonel Faktörlerle İlişkisinin Değerlendirilmesi 108 6. SONUÇ ve ÖNERİLER 113 6.1. Sonuçlar 113 6.2. Öneriler 119 7. KAYNAKLAR 121 8. EKLER 145 EK 1. Etik Kurul Onayı EK 2. Aydınlatılmış Onam Formu EK 3. Araştırmada Kullanılan Veri Toplama Formu EK 4. Orijinallik Raporu EK 5. Dijital Makbuz 9. ÖZGEÇMİŞ 163     xii SİMGELER VE KISALTMALAR AICR Amerikan Kanser Araştırma Enstitüsü, American Institute for Cancer Research AJCC Amerikan Kanser Ortak Komitesi, American Joint Committee on Cancer AUC Eğri Altında Kalan Alan, Area Under the Curve AWGS Asya Sarkopeni Çalışma Grubu, Asian Working Group for Sarcopenia BeBİS Beslenme Bilgi Sistemi BIA Biyoelektrik İmpedans Analizi BKİ Beden Kütle İndeksi CONUT Nütrisyonel Durum Kontrolü, Controlling Nutritional Status CRP C-reaktif protein ÇAA Çeyrekler Arası Aralık ÇDYA Çoklu Doymamış Yağ Asitleri DII Diyet İnflamatuvar İndeks DNI Delta-Nötrofil İndeks DSÖ Dünya Sağlık Örgütü DXA Çift Enerjili X-ışını Absorpsiyometrisi, Dual-energy X-ray Absorptiometry EGFR Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü EORTC QLQ-C30 Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Organizasyonu Yaşam Kalitesi Ölçeği-Ana Modül 30, European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire -Core 30 EORTC QLQ-CR29 Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Organizasyonu Yaşam Kalitesi Ölçeği-Kolorektal 29, European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Colorectal 29 ERAS Cerrahi Sonrası Hızlandırılmış İyileşme, Enhanced Recovery After Surgery ESPEN Avrupa Klinik Beslenme ve Metabolizma Derneği, European Society for Clinical Nutrition and Metabolism EWGSOP Avrupa Yaşlılarda Sarkopeni Çalışma Grubu,  European Working Group on Sarcopenia in Older People E-DII Enerjiye Göre Uyarlanmış Diyet İnflamatuvar İndeksi FACT-C Kanser Tedavisinin Fonksiyonel Değerlendirmesi-Kolorektal, Functional Assessment of Cancer Therapy-Colorectal FDA Gıda ve İlaç Dairesi, Food and Drug Administration xiii   GA Güven Aralığı GLIM Malnütrisyon Üzerine Küresel Liderlik Girişimi, Global Leadership Initiative on Malnutrition GNRI Geriatrik Nütrisyonel Risk İndeksi HAA Heterosiklik Aromatik Aminler IARC Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı, International Agency for Research on Cancer IGF-1 İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü 1 IWGS Uluslararası Sarkopeni Çalışma Grubu, International Working Group on Sarcopenia LMR Lenfosit-Monosit Oranı L3 Üçüncü Lomber mGPS Modifiye Glasgow Prognostik Skoru, Modified Glasgow Prognostic Score MRI Manyetik Rezonans Görüntüleme, Magnetic Resonance Imaging MST Malnütrisyon Tarama Aracı, Malnutrition Screening Tool MUST Malnütrisyon Evrensel Tarama Aracı, Malnutrition Universal Screening Tool NLR Nötrofil-Lenfosit Oranı NRS-2002 Nütrisyonel Risk Taraması-2002 OR Olasılık Oranı, Odds Ratio PACS Görüntü Arşivleme ve İletişim Sistemi, Picture Archiving and Communication System PAH Polisiklik Aromatik Hidrokarbonlar PG-SGA Hasta Odaklı Subjektif Global Değerlendirme, Patient-Generated Subjective Global Assessment PLR Trombosit-Lenfosit Oranı, Platelet-to-Lymphocyte Ratio PNI Prognostik Nütrisyonel İndeks, Prognostic Nutritional Index ROC Alıcı İşletim Karakteristiği, Receiver Operating Characteristic SATA Subkutan Adipoz Doku Alanı SATI Subkutan Adipoz Doku İndeksi SDOC Sarkopeni Tanımları ve Sonuçlar Konsorsiyumu, Sarcopenia Definitions and Outcomes Consortium SMA İskelet Kas Alanı SMI İskelet Kas İndeksi SS Standart Sapma xiv TDYA Tekli Doymamış Yağ Asitleri TNM Tümör Nodlar Metastaz UICC Uluslararası Kanserle Mücadele Birliği, Union for International Cancer Control VATA Viseral Adipoz Doku Alanı VATI Viseral Adipoz Doku İndeksi VEGF Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü WCRF Dünya Kanser Araştırma Fonu, World Cancer Research Fund �̅� Ortalama xv ŞEKİLLER Şekil Sayfa 2.1. Kolorektal kanserin gelişim aşamaları 4 2.2. Kolorektal kanserde postoperatif komplikasyonlar ve risk faktörleri 14 2.3. Kolorektal kanserde malnütrisyon ve postoperatif sonuçlar 18 3.1. Araştırmanın genel planı 26 3.2. Üçüncü lomber vertebra kesit alanı üzerinde iskelet kası, viseral ve subkutan adipoz dokunun gösterimi 28 3.3. Üçüncü lomber vertebra kesit alanı üzerinde vücut kompozisyonu analizi 29 3.4. Sarkopeni tanı kriterleri 31 4.1. Cinsiyete göre viseral ve subkutan obezite kesim noktalarının belirlenmesi için ROC eğrisi analizi 53 4.2. Hastane yatış süresi, antropometrik ölçümler, sistemik inflamatuar yanıt parametreleri ve diyet inflamatuar indeks arasındaki korelasyon matrisi 60 4.3. Malnütrisyon durumuna göre preoperatif ve postoperatif genel sağlık durumu yaşam kaliteleri skoru 76 xvi TABLOLAR Tablo Sayfa 2.1. Kolorektal kanserin risk faktörleri 5 2.2. Kolorektal kanser için TNM evreleme sistemi 11 2.3. Kolorektal kanser cerrahisinde komplikasyonlara özgü risk faktörleri 15 2.4. Farklı uluslararası gruplara göre sarkopeni tanı kriterleri 19 3.1. Malnütrisyon üzerine küresel liderlik girişimi kriterleri 32 3.2. Cerrahi komplikasyonların sınıflandırılması 35 4.1. Bireylerin genel özellikleri 38 4.2. Bireylerin postoperatif sonuçlara göre dağılımı 39 4.3. Bireylerin genel özelliklerine göre postoperatif sonuçların dağılımı 40 4.4. Bireylerin komorbidite, düzenli ilaç, sigara ve alkol kullanım durumlarına göre postoperatif sonuçların dağılımı 42 4.5. Bireylerin kolorektal kanser tanı ve cerrahi operasyon bilgilerine göre postoperatif sonuçların dağılımı 44 4.6. Bireylerin preoperatif ve postoperatif beslenme desteği alım durumları ve postoperatif oral beslenmeye geçiş zamanlarına göre postoperatif sonuçların dağılımı 46 4.7. Bireylerin preoperatif ve postoperatif beslenme desteği alımları ve postoperatif oral beslenmeye geçiş zamanlarına göre malnütrisyon ve sarkopeni dağılımı 47 4.8. Erkek bireylerin el kavrama gücü, vücut kompozisyonu ve antropometrik ölçüm sonuçları 49 4.9. Kadın bireylerin el kavrama gücü, vücut kompozisyonu ve antropometrik ölçüm sonuçları 51 4.10. Bireylerin BKİ, bel çevresi, bel kalça oranı sınıflamalarına göre postoperatif sonuçların dağılımı 52 4.11. Bireylerin viseral ve subkutan obezite kesim noktaları 53 4.12. Bireylerin obezite, el kavrama gücü, iskelet kası ve sarkopeni sınıflamalarına göre postoperatif sonuçların dağılımı 55 4.13. Bireylerin preoperatif nütrisyonel risk durumlarına göre postoperatif sonuçların dağılımı 56 xvii 4.14. Bireylerin preoperatif biyokimyasal, sistemik inflamatuar yanıt parametreleri ile diyet inflamatuar indeks değerlerine göre postoperatif sonuçların dağılımı 58 4.15. Postoperatif komplikasyon risk faktörlerine ilişkin tek değişkenli ve çok değişkenli lojistik regresyon analizi 62 4.16. Postoperatif uzun süreli hastane yatışı risk faktörlerine ilişkin tek değişkenli ve çok değişkenli lojistik regresyon analizi 63 4.17. Erkek bireylerin preoperatif ve postoperatif günlük enerji, makro besin ögesi ve posa alım miktarları 65 4.18. Erkek bireylerin preoperatif ve postoperatif günlük mikro besin ögesi alım miktarları 68 4.19. Kadın bireylerin preoperatif ve postoperatif günlük enerji, makro besin ögesi ve posa alım miktarları 71 4.20. Kadın bireylerin preoperatif ve postoperatif günlük mikro besin ögesi alım miktarları 74 4.21. Bireylerin preoperatif nütrisyonel durumlarına göre yaşam kaliteleri. 78 4.22. Bireylerin vücut kompozisyonu, sistemik inflamatuar yanıt ve diyet inflamatuar indeks değerleri ile preoperatif yaşam kaliteleri arasındaki ilişki 83 4.23. Bireylerin vücut kompozisyonu, sistemik inflamatuar yanıt ve diyet inflamatuar indeks değerleri ile postoperatif yaşam kaliteleri arasındaki ilişki 85 1   1. GİRİŞ 1.1. Kuramsal Yaklaşımlar ve Kapsam Kolorektal kanser, kolon veya rektum epitel hücrelerinde genetik ve epigenetik değişikliklerin yanı sıra çevresel ve yaşam tarzı risk faktörlerinin etkisiyle, normal dokunun malign yapıya dönüşmesi sonucu gelişmektedir (1). Küresel kanser istatistikleri 2022 yılı verilerine göre kolorektal kanser, dünya genelinde en sık görülen üçüncü kanser türü olup, kanser kaynaklı ölümler açısından ise ikinci sırada yer almaktadır (2). Kolorektal kanserin birincil tedavi yöntemi, malign dokunun tamamen çıkarılmasını hedefleyen küratif cerrahidir. Erken evrelerde bu yöntem, hastalığın tedavisinde en etkili seçenek olarak kabul edilmektedir (3). Cerrahi tekniklerdeki önemli ilerlemeler, modern cerrahi yaklaşımlar ve perioperatif bakımın iyileştirilmesine rağmen, kolorektal kanser hastalarının yaklaşık üçte birinde postoperatif komplikasyonlar gelişmektedir (4, 5). Postoperatif komplikasyonlar, cerrahi müdahalelerin istenmeyen sonuçları olup, cerrahi bakım kalitesini ve hastalığın prognozunu önemli ölçüde olumsuz etkilemektedir. Ayrıca hastanede kalış süresini ve hastane maliyetlerini de artıran önemli bir faktör olarak bilinmektedir (6, 7). Kolorektal kanser hastalarında malnütrisyon yaygın olarak görülmektedir (8). Diğer kanser türleri ile kıyaslandığında kolorektal kanser hastaları, bağırsak tıkanıklığı veya kanserle ilişkili anoreksi nedeniyle yetersiz besin alımı, tümör konumuna bağlı malabsorpsiyonlar, bağırsak fistüllerinden aşırı kayıplar ve tümör kaynaklı inflamatuar yanıt gibi birçok faktör nedeniyle daha yüksek malnütrisyon riski altındadır. Kolorektal kanser hastalarında nütrisyonel durumu değerlendirmek için kullanılan yöntemler konusunda bir fikir birliği bulunmamaktadır (9). Çalışmalarda farklı nütrisyonel değerlendirme yöntemleri ile tanımlanan malnütrisyonun postoperatif sonuçları olumsuz etkilediği gösterilmiştir (10–12). Malnütrisyon Üzerine Küresel Liderlik Girişimi (GLIM) malnütrisyon tanısında kullanılmak üzere uluslararası uzlaşıya dayalı yeni kriterler yayınlamıştır (13). Bu kriterler kanser hastalarında malnütrisyon tanısında yaygın olarak kullanılmaktadır (14, 15). Ancak kolorektal kanserde GLIM kriterlerine göre değerlendirilen malnütrisyonun prognostik rolüne dair çalışmalar sınırlıdır (16, 17). 2   Bilgisayarlı tomografi (CT), kolorektal kanserin tanı ve tedavi yönetiminin bir parçası olup, aynı zamanda bu hastalarda ek radyasyon maruziyeti gerektirmeden vücut kompozisyonunun değerlendirilmesinde de kullanılmaktadır (18, 19). Bilgisayarlı tomografi görüntülemesi ile, üçüncü lomber (L3) vertebra düzeyinde iskelet kas alanı (SMA), viseral adipoz doku alanı (VATA) ve subkutan adipoz doku alanı (SATA) gibi vücut kompozisyonu bileşenleri analiz edilmektedir (20). Kas kütlesi ve fonksiyonunun ilerleyici kaybı olarak tanımlanan sarkopeninin kolorektal kanserde olumsuz sonuçlarla ilişkili önemli bir faktör olduğu gösterilmiştir (21). Kolorektal kanserle ilgili çalışmalarda sarkopeni, çoğunlukla tek başına CT ile elde edilen iskelet kas kütlesi verilerine dayalı olarak belirlenmiştir (22, 23). Ancak Avrupa Yaşlılarda Sarkopeni Çalışma Grubu (European Working Group on Sarcopenia in Older People-EWGSOP2) tarafından yayınlanan en son kılavuza göre, kas gücünde azalma sarkopeni için birincil tanı kriteridir (24). Kolorektal kanser hastalarında EWGSOP2 kriterlerine dayalı olarak tanımlanan sarkopeninin prognostik etkisi bilinmemektedir. Sarkopeni ve düşük iskelet kas kütlesinin yanı sıra, obezitenin de cerrahi sonuçlar üzerindeki etkisi de araştırılmıştır (25–27). Viseral ve subkutan adipoz doku alanına dayalı olarak belirlenen obezitenin kolorektal kanserde cerrahi sonuçlar üzerindeki etkisini inceleyen çalışmalar sınırlı sayıda olup, bu çalışmalardan elde edilen bulgular tutarsızlık göstermektedir (28–30). Kanserle ilişkili en önemli konak-tümör etkileşimlerinden biri olarak kabul edilen sistemik inflamasyon, kanserin belirleyici özelliklerinden biri olarak görülmektedir (31). Sistemik inflamasyon belirteci olarak, C-reaktif protein (CRP), nötrofil-lenfosit oranı (NLR), trombosit-lenfosit oranı (PLR) ve lenfosit-monosit oranı (LMR) gibi biyokimyasal göstergeler kullanılmaktadır. Kolorektal kanserde artan sistemik inflamatuar yanıtın postoperatif sonuçları olumsuz etkilediği bildirilmiştir (32–34). Ayrıca son yıllarda nötrofil prekürsörlerinin seviyesini gösteren delta-nötrofil indeks (DNI) sistemik inflamasyonun hassas bir göstergesi olarak öne sürülmüştür ancak kolorektal kanserde prognostik rolü bilinmemektedir (35). Sistemik inflamasyonun yanı sıra diyetin inflamatuar potansiyelinin de kolorektal kanser gelişimi ile ilişkili olduğuna dair kanıtlar bulunmaktadır (36, 37). Pro-inflamatuar diyeti yansıtan diyet inflamatuar indeks (DII) skorunun kolorektal kanser hastalarında postoperatif hastanede yatış süresinin uzamasıyla ilişkili olduğu tespit edilmiştir (38). 3   Anti inflamatuar beslenme müdahalesinin kolorektal kanser cerrahisinde sistemik inflamatuar yanıt ve nütrisyonel durum üzerine olumlu etki göstererek postoperatif sonuçları iyileştirebileceği öne sürülmüştür (39). 1.2. Amaç ve Varsayımlar 1.2.1. Amaçlar Bu çalışmanın amacı cerrahi tedavi uygulanan kolorektal kanser hastalarında, preoperatif nütrisyonel risk, vücut kompozisyonu, sistemik inflamatuar yanıt ve diyet inflamatuar indeksin postoperatif sonuçlar üzerine etkisini incelemektir. 1.2.2. Hipotezler  Cerrahi tedavi uygulanan kolorektal kanser hastalarında preoperatif malnütrisyon, postoperatif komplikasyon gelişme riski ve hastanede yatış süresini artırır, yaşam kalitesini düşürür.  Cerrahi tedavi uygulanan kolorektal kanser hastalarında preoperatif sistemik inflamatuar yanıtın artması, postoperatif komplikasyon gelişme riski ve hastanede yatış süresini artırır, yaşam kalitesini düşürür.  Cerrahi tedavi uygulanan kolorektal kanser hastalarında diyet inflamatuar indeksin artması, postoperatif komplikasyon gelişme riski ve hastanede yatış süresini artırır, yaşam kalitesini düşürür.  Cerrahi tedavi uygulanan kolorektal kanser hastalarında preoperatif vücut kompozisyonu, postoperatif komplikasyon gelişme riski, hastanede yatış süresi ve yaşam kalitesi ile ilişkilidir. 4   2. GENEL BİLGİLER 2.1. Kolorektal Kanser Gelişimi ve Epidemiyolojisi Kolorektal kanser, kolon ve/veya rektumda glandüler epitel hücrelerin anormal çoğalmasından kaynaklanan bir hastalıktır (40). Kolorektal kanserin gelişimi, adenom- karsinom dizisi, tırtıklı yolak ve inflamatuar yolak gibi farklı moleküler yolaklar üzerinden dört ana aşamada gerçekleşir: başlatma, gelişme, ilerleme ve metastaz (Şekil 2.1) (41). Başlatma aşamasında, hücrelerde geri döndürülemez genetik hasar meydana gelmektedir. Gelişme aşamasında, başlatılmış hücreler çoğalarak neoplazi oluşturmaktadır. İlerleme aşamasında ise hücrelerde gerçekleşen ek genetik ve epigenetik değişiklikler, hücrelere seçici büyüme avantajı sağlamaktadır ve benign tümör hücreleri malign hücrelere dönüşerek metastaz yapma potansiyeli kazanmaktadır. Metastaz, kanser hücrelerinin primer organlarından kan dolaşımı veya lenfatik sistem yoluyla diğer organ ve dokulara yayılmasıyla gerçekleşmektedir (41, 42). Her aşamanın süresini kesin olarak tahmin etmek zordur ve tüm aşamaların tamamlanması uzun yıllar sürmektedir (Şekil 2.1) (41, 43). Şekil 2. 1. Kolorektal kanserin gelişim aşamaları (40). Kolorektal kanser, 2022 yılında dünyada 1,9 milyon yeni vaka ile akciğer ve meme kanserinden sonra en sık görülen üçüncü kanser türüdür. Dünya genelinde tüm kanser vakalarının yaklaşık %10’unu oluşturmaktadır (2). Yeni teşhis edilen kolorektal kanser vakalarının 2040 yılına kadar yaklaşık %70 oranında artarak 3,2 milyona ulaşacağı tahmin edilmektedir (41). Kansere bağlı ölümler arasında kolorektal 5   kanser, %9,3 ile ikinci sırada yer almakta ve mortalitesi en yüksek kanser türlerinden biri olarak kabul edilmektedir (2). Türkiye’de Sağlık Bakanlığı 2018 yılı kanser istatistiklerine göre kolorektal kanser, hem erkek hem de kadınlarda en sık görülen üçüncü kanser türüdür (42). Küresel Kanser İstatistikleri 2022 Türkiye verilerine göre kolorektal kanser, 21.718 (%9,0) yeni vaka ile en sık görülen üçüncü kanser türü, 11.698 (%9,0) ölüm sayısı ile en ölümcül ikinci kanser türü olarak yer almaktadır (2). 2.2. Kolorektal Kanserin Risk Faktörleri Kolorektal kanserin gelişiminde aile öyküsü, tıbbi geçmiş, genetik faktörler, yaşam tarzı, yaş, mikrobiyota, cinsiyet, ırk ve sosyoekonomik faktörler gibi birçok unsur önemli bir rol oynamaktadır (43) (Tablo 2.1.). Tablo 2. 1. Kolorektal kanserin risk faktörleri (43). Aile Öyküsü ve Bireysel Tıbbi Geçmiş Yaşam Tarzı Diğer Faktörler  Aile öyküsü ve genetik  Kolon polipleri  Diyabet  İnflamatuvar bağırsak hastalığı  Kolesistektomi  Beslenme alışkanlıkları  Bağırsak mikrobiyotası  Yaş  Cinsiyet ve ırk -Kırmızı ve işlenmiş et tüketimi yüksek diyet -Posa, meyve ve sebze açısından yetersiz diyet -Kalsiyum ve süt ürünlerinden düşük diyet  Obezite  Sedanter yaşam  Sigara ve alkol 2.2.1. Aile Öyküsü ve Bireysel Tıbbi Geçmiş Aile öyküsü ve genetik: Ailede kolorektal kanser öyküsü olması, kolorektal kanser gelişme riskini önemli ölçüde artırmaktadır. Birinci derece akrabalarında kolorektal kanser öyküsü olan kişilerin, olmayanlara kıyasla ortalama 2-4 kat daha yüksek kolorektal kanser riskine sahip olduğu bildirilmiştir (44). Kolorektal kanser vakalarının %7-10’u kalıtsal sendromlar sonucu ortaya çıktığı tahmin edilmektedir. En 6   yaygın iki kalıtsal sendrom, Lynch sendromu ve ailesel adenomatöz polipozis sendromudur (45). Tıbbi geçmiş: Kolon polipleri, özellikle de adenomatöz polipler, kanser öncesi lezyonlardır ve kolorektal kanser vakalarının büyük çoğunluğu bu poliplerden kaynaklanmaktadır (46). Crohn hastalığı ve ülseratif kolit dahil olmak üzere inflamatuar bağırsak hastalıkları, kronik inflamasyonun etkisiyle kolorektal kanser riskini önemli ölçüde artırır ve bu hastalar sağlıklı bireylere kıyasla 2 ila 6 kat daha yüksek riske sahiptir (43). Ayrıca diyabetli bireylerde, artmış insülin seviyeleri ve kronik hiperglisemi nedeniyle kolorektal kanser riski, diyabeti olmayan bireylere göre daha yüksektir (47). Diyabette görülen artmış insülin seviyeleri ve kronik hiperglisemi, inflamasyonu tetikleyerek kolorektal kanser gelişme riskini artırabilir. Hiperinsülinemi, kolonik hücre proliferasyonunu doğrudan uyarırken, aynı zamanda insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1) seviyesini artırarak dolaylı olarak da kanser gelişimine katkıda bulunmaktadır (48). Bunun yanı sıra kolesistektominin sürekli safra akışı nedeniyle kolonda DNA hasarına yol açarak kolorektal kanser riskini artırabileceği bildirilmiştir (49). 2.2.2. Yaşam Tarzı Beslenme alışkanlıkları: Beslenme alışkanlıklarının obeziteden bağımsız olarak kolorektal kanser gelişiminde olumlu veya olumsuz rol oynayabileceği gösterilmiştir. Kırmızı ve işlenmiş et tüketiminin yüksek olduğu diyetler, posa, meyve ve sebze bakımından yetersiz beslenme alışkanlıkları ve kalsiyum, D vitamini ile süt ürünleri açısından düşük diyetler, her biri kolorektal kanser riskini artıran faktörler arasında yer almaktadır (50). Kırmızı ve işlenmiş et tüketimi yüksek diyet: Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı’na (International Agency for Research on Cancer-IARC) göre, kırmızı et insanlar için muhtemel kanserojen (Grup 2A), işlenmiş et ise kanserojen (Grup 1) olarak sınıflandırılmıştır (51). Günlük 100 gram kırmızı et tüketiminin kolorektal kanser riskini yaklaşık %17, 50 gram işlenmiş et tüketiminin ise %18 artırabileceği bildirilmiştir (51, 52). Kırmızı ve işlenmiş et tüketiminin kanser gelişimi ile ilişkisinin altta yatan mekanizmaları tam olarak aydınlatılamamıştır. Ancak heterosiklik aromatik aminler (HAA), polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH) ve N-nitrozo bileşikleri gibi 7   yüksek sıcaklıkta pişirme sırasında oluşan zararlı maddeler bu süreçte rol oynadığı düşünülmektedir. Ayrıca kırmızı ette yüksek miktarda bulunan hem demirinin, oksidatif stresi artırarak bağırsak hücrelerinde DNA hasarına ve gen mutasyonlarına yol açabilmektedir. Hem demirinin bağırsak mikrobiyotasında bozulmalara neden olarak kanser gelişimine katıda bulunabileceği belirtilmektedir (53, 54). Posa, meyve ve sebze açısından yetersiz diyet: Meta-analizlerin dahil edildiği güncel bir şemsiye derlemede, yüksek posa alımının kolorektal kanser riskini azalttığı bildirilmiştir (55). Diyet posasının kolorektal kanser gelişimine karşı potansiyel koruyucu mekanizmaları: (i) dışkının kolondan geçiş süresini kısaltarak potansiyel kanserojen maddelerle kolonik epitelin temasını azaltmak, (ii) dışkıdaki su miktarını artırarak kanserojenlerin ve pro-kanserojenlerin seyreltmek, (iii) karsinogenezde rol oynayabilecek steroller ve safra asidi metabolitlerini bağlamak ve (iv) yararlı bağırsak mikrobiyotası büyümesini teşvik ederek tümör baskılayıcı etkiler gösterebileceği düşünülen kısa zincirli yağ asitleri üretimini sağlamaktır (43, 56). Bu nedenle günde en az 20-30 gram posa tüketimi önerilmektedir (50). Posa açısından zengin doğal kaynaklar olan meyve ve sebzeler, aynı zamanda vitaminler, mineraller, fitokimyasallar, bitkisel steroller ve proteaz inhibitörleri gibi birçok biyoaktif bileşiğin vücuda alınmasını sağlamaktadır. Bu bileşiklerin birçoğu güçlü antioksidan ve anti- inflamatuar özelliklere sahip olup, DNA hasarını önleyici etki göstermektedir (57). Kalsiyum ve süt ürünlerinden düşük diyet: Dünya Kanser Araştırma Fonu/Amerikan Kanser Araştırma Enstitüsü (World Cancer Research Fund-WCRF/American Institute for Cancer Research-AICR), süt ürünlerinin (özellikle süt) yüksek tüketimi ile daha düşük kolorektal kanser riski arasında güçlü bir kanıt bulunduğunu belirtmiştir. Süt ürünlerinin koruyucu etkisinin büyük ölçüde içerdiği kalsiyumla ilişkili olduğu bildirilmiştir (50). Çalışmalarda düşük kalsiyum seviyeleri ile kolorektal kanser riskinde artış ilişkili bulunmuştur. Kalsiyumun, ikincil safra asitleri ve yağ asitlerini bağlayarak bağırsak mukozasını etkileme yeteneklerini azalttığı ve böylece bu maddelerin kanserojen potansiyelini sınırladığı gösterilmiştir.. Ayrıca kalsiyumun tümör hücrelerinin çoğalmasını engellediği, apoptozu indüklediği ve KRAS mutasyonlarını azalttığı bulunmuştur (58, 59). Kalsiyumun yanı sıra D vitamini de kolorektal kanser riski ile ilişkilendirilmektedir. D vitamininin kolorektal kansere karşı koruyucu etkisinin, artan serum kalsiyum seviyelerinden kaynaklanabileceği hipotezi 8   öne sürülmüştür (60). Bununla birlikte D vitamininin hücre büyümesi, çoğalması, farklılaşması ve apoptozunu düzenleyen birçok genin ifadesini değiştirdiği bilinmektedir. Ayrıca D vitamininin anti-inflamatuar, bağışıklık düzenlenmesi ve anjiyogenezi inhibe etme gibi özellikleri nedeniyle kanser karşı koruyucu etkiler gösterdiği düşünülmektedir (59, 61). Obezite: Obezite kolorektal kanser riskini artıran önemli bir faktördür (62). Obezite, hücre proliferasyonunu tetikleyen ve apoptozu inhibe eden yüksek insülin ve IGF-1 seviyelerine neden olarak kolorektal kanser gelişimine zemin hazırlamaktadır. Ayrıca obez bireylerde TNF-α ve IL-6 gibi inflamatuar sitokinlerin yüksek seviyeleriyle karakterize edilen kronik inflamasyon yaygındır ve kolorektal tümör oluşumunu destekleyen önemli bir mekanizma olarak öne çıkmaktadır (63). Kohort çalışmaların dahil edilmesiyle yapılan bir meta analiz 5 kg’lık bir ağırlık artışının kolorektal kanser riskini %3 artırdığını göstermiştir (64). Özellikle viseral obezitenin, inflamatuar sitokin artışına yol açarak kolorektal kanser riskini artırdığı bilinmektedir. Sedanter yaşam: Sedanter yaşam kolorektal kanser riskini artıran faktörlerden biridir. Epidemiyolojik veriler, gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde artan kolorektal kanser insidansının sedanter yaşam tarzının bir sonucu olabileceğini göstermektedir (65). Bununla birlikte fiziksel aktivitede artış ile kolorektal kanser riski arasındaki negatif ilişkiye dair kanıtlar, WCRF/AICR tarafından ikna edici olarak sınıflandırılmıştır (50). Sigara ve alkol: Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı tütün kullanımının kolorektal kansere neden olduğuna dair yeterli kanıt olduğunu bildirmiştir. Ayrıca halen sigara içen ve bırakmış bireylerde kolorektal kanser riski benzer bulunmuştur (66). Sigara içme yoğunluğu ve süresi arttıkça riskin arttığı da gösterilmiştir. Bu risk, kolon kanserine kıyasla rektal kanser için daha yüksek bulunmuştur (67). Sigaranın yanı sıra alkol tüketimi de kolorektal kanser riskini artırır ve bu artış günlük 30 gramın (yaklaşık iki içki) üzerindeki tüketimle birlikte daha belirgin hale gelmektedir (66). Kohort çalışmalarının bir meta-analizi, her gün alınan 10 gram etanol için yaklaşık %7 oranında artmış bir risk olduğunu göstermektedir (68). Alkol tüketimi ile kolorektal kanser riskinde artış erkeklerde kadınlara göre daha yüksektir (66). 9   2.2.3. Diğer Faktörler Bağırsak mikrobiyotası: Kolorektal kanser, bağırsak mikrobiyotasındaki dengenin bozulduğu disbiyoz ile yakından ilişkilidir. Bu mikrobiyal değişikliklerin, inflamasyon, bağışıklık yanıtı düzenlemesi ve diyet bileşenlerinin metabolizmasının değişmesi yoluyla kolorektal karsinogenezi destekleyebileceği bildirilmiştir (69). Bağırsak mikrobiyotasındaki Fusobacterium nucleatum, Bacteroides fragilis, Escherichia coli, Streptococcus bovis/gallolyticus, Enterococcus faecalis, Helicobacter pylori ve Peptostreptococcus anaerobius gibi karsinojenik bakteriler kolorektal kanser riski ile ilişkilendirilmiştir (70). Yaş: Dünya genelinde kolorektal kanser vakalarının yaklaşık %90’ının 50 yaşın üzerindeki bireylerde ortaya çıkması nedeniyle ileri yaşın, kolorektal kanser gelişme riskini etkileyen en önemli faktörlerden biri olduğu düşünülmektedir. Ayrıca farklı popülasyonlarda değişiklik göstermekle birlikte genel olarak 45-74 yaş aralığında ardışık her 5 yıllık yaş grubunda kolorektal kanser riski yaklaşık 1,5 kat artmaktadır (2). Cinsiyet: Erkeklerde kolorektal kanser görülme sıklığı daha yüksek olup, erkek-kadın kolorektal kanser görülme oranı 1,47’dir (71). Kolorektal kanser gelişimindeki cinsiyet farklılığının yaşam tarzı, diyet, sigara kullanımı ve obezite gibi risk faktörlerine maruz kalmada görülen farklılıklardan kaynaklandığı belirtilmektedir. Kadınlarda erkeklere göre proksimal kolon kanseri riski daha yüksektir. Bu duruma östrojen maruziyeti, vücut yağ dağılımı ve kolorektal tümörlerin biyolojik temelleri arasındaki etkileşimlerin neden olduğu düşünülmektedir (71, 72). Etnik köken: Siyah ve Asya kökenli bireylerde beyaz ve Latin kökenli bireylere göre kolorektal kanser riski daha yüksek bulunmuştur. Ayrıca siyah bireylerde kolorektal kanser genellikle daha ileri bir evrede teşhis edilmekte ve proksimal kolorektal kanser görülme olasılığı daha yüksek olmaktadır (73). Bu farklılıklar risk faktörlerine maruz kalma oranlarındaki değişiklikler, genetik yatkınlık ve gen-çevre etkileşimleri ile ilişkilendirilmiştir (74). 10   2.3. Kolorektal Kanser Tanısı ve Evreleme Kolorektal kanser tanısında gaita bazlı analizler (gaita gizli kan testi ve gaita immünokimyasal testi), görüntüleme testleri (CT kolonografisi, çift kontrastlı baryum lavmanı ve kolon kapsül endoskopisi) ve endoskopik testler (fleksibl sigmoidoskopi, kolonoskopi ve rektoskopi) kullanılmaktadır (75). Bu testler arasında kolonoskopi, kolorektal kanser tanısında altın standarttır. Kolonoskopi ile tüm büyük kolon ve distal küçük kolon bölgesindeki tümörlerin konumu belirlenmekte ve biyopsi örneklemesi yapılmaktadır (1). Kolonoskopi, kolorektal kanser tespitinde yüksek doğruluk ve özgüllüğe sahip olmasına rağmen, pahalı, girişimsel ve hastalar için külfetlidir. Bu nedenle, kolorektal kanser tanısında kan ve gaita-kan kombinasyonuna dayalı yöntemler geliştirilmiştir. Bu yöntemler arasında Gıda ve İlaç Dairesi (Food and Drug Administration-FDA) tarafından onaylanan Cologuard testi gibi gaita bazlı çok hedefli paneller ve Epi proColon gibi kan bazlı testler bulunmaktadır (76, 77). Kolorektal kanser, erken evrelerde yavaş büyüme ve belirti göstermemesi nedeniyle geç evrelere kadar tespit edilemeyebilir. Küresel kolorektal kanser tarama programlarının uygulanması ile kolorektal kanser erken tespit edilmekte ve mortalitede önemli ölçüde azalma gerçekleşmektedir (1). Dünyadaki birçok ülkede, 50 yaş ve üzeri tüm bireyler her yıl veya iki yılda bir gaitada gizli kan testi ile kolorektal kanser tarama programlarına tabi tutulmaktadır (78). Türkiye’de kolorektal kanser tarama programı kapsamında, 50-70 yaş arasındaki bireyler iki yılda bir gaitada gizli kan testi, 10 yılda bir ise kolonoskopi ile taranmaktadır (79). Kolorektal kanser evresi, cerrahi rezeksiyon örneklerinin patolojik incelemesine dayalı olarak Amerikan Kanser Ortak Komitesi/Uluslararası Kanserle Mücadele Birliği (American Joint Committee on Cancer-AJCC/ Union for International Cancer Control-UICC) tarafından desteklenen TNM (tümör, nodlar, metastaz) evreleme sistemi ile belirlenir. Bu sistemde “T” tümörün boyutunu ve bağırsak duvarına yayılımını, “N” bölgesel lenf nodu metastazını ve “M” uzak metastazı göstermektedir (Tablo 2.2.) (80). 11   Tablo 2. 2. Kolorektal kanser için TNM evreleme sistemi (80). Primer tümör evrelemesi (T) T0 Birincil tümör kanıtı yok Tis Yayılım göstermeyen T1 Submukozaya yayılım T2 Kas tabakasına yayılım T3 Perikolonik veya perirektal dokuya yayılım T4a Viseral peritona (serozaya) yayılım T4b Diğer organ/yapılara yayılım veya yapışma Bölgesel lenf nodu evrelemesi (N) N0 Bölgesel lenf nodu yayılım yok N1a Tek bölgesel lenf nodunda yayılım N1b 2-3 bölgesel lenf nodunda yayılım N1c Bölgesel lenf nodu yayılımı olmadan subserozada, mezenterde veya karın zarı dışı perikolonik ya da perirektal dokularda tümör birikimleri N2a 4-6 bölgesel lenf nodunda yayılım N2b 7 veya daha fazla bölgesel lenf nodunda yayılım Uzak metastaz evrelemesi (M) M0 Metastaz yok M1a Tek organ veya alanla sınırlı M1b Birden fazla organ veya alana ya da peritona yayılmış Evre T, N, M 0 Tis, N0, M0 I T1-2, N0, M0 II T3-4, N0, M0 III Herhangi bir T, N1-2, M0 IV Herhangi bir T, Herhangi bir N, M1 2.4. Kolorektal Kanser Tedavisi Kolorektal kanserde tedavi planı oluşturulurken, tümörle ilişkili faktörler (metastazların sayısı ve lokalizasyonu, tümörün ilerleme durumu, biyokimyasal belirteçlerin varlığı) ve hastaya bağlı faktörler (komorbiditeler, prognoz) dikkate alınmaktadır (1). Kolorektal kanserin temel küratif tedavi yöntemi cerrahi müdahaledir ve genellikle adjuvan kemoterapi ile desteklenmektedir. Ayrıca radyoterapi ve hedefe yönelik tedaviler de tedavi seçenekleri arasında yer almaktadır (81). Cerrahi tedavi, özellikle karaciğer metastazı olan veya metastaz olmayan erken evre kolorektal kanser vakalarında birincil tedavi seçeneğidir. Açık, laparoskopik veya son yıllarda daha az invaziv ve yüksek hassasiyetli robotik teknikler kullanılarak gerçekleştirilmektedir (82). Cerrahi prosedür, tümör ve çevresindeki mezenterin çıkarılması ve sağlıklı bağırsak bölümlerinin yeniden bağlanmasını içerir (3). Hastanın 12   klinik durumuna göre cerrahi tedavi öncesi (neoadjuvan) ve/veya sonrasında (adjuvan) kemoterapi uygulanmaktadır. Çalışmalar, neoadjuvan kemoterapinin cerrahi sonuçları iyileştirdiği, sistemik metastazları önlediği ve anti tümör bağışıklığını artırdığını göstermiştir (83, 84). Metastatik kolorektal kanser, yüksek riskli evre II (T4 tümör) ve evre III lokalize kolon kanseri ile evre II ve III rektum kanserlerinde adjuvan kemoterapi önerilmektedir. Adjuvan kemoterapinin hastalık nüks riskini azalttığı ve genel sağkalımı artırdığı bildirilmiştir (85). Ayrıca peritoneal metastazları olan hastalarda hipertermik intraperitoneal kemoterapi, sistemik kemoterapiye dirençli peritoneal metastazlı hastalarda basınçlı intraperitoneal aerosol kemoterapisi ve karaciğer metastazları olan hastalarda intra-arteriyel hepatik kemoterapi kullanılmaktadır (1). Radyoterapi, özellikle rektum kanseri tedavisinde önemli bir rol oynar (86). Kolorektal kanserde neoadjuvan radyoterapinin, lokal nüks riskini azaltmada adjuvan radyoterapiden daha etkili olduğu bildirilmiştir (87). Rektum kanserinde neoadjuvan kemoterapi ile birlikte uygulanan radyoterapinin, çoğu hastada tümör küçülmesini sağladığı ve %10-40 oranında tam yanıt edildiği gösterilmiştir (86). Kanser gelişiminin moleküler temeline ilişkin ileri düzey bilgiler, monoklonal antikorlar gibi spesifik moleküler biyobelirteçleri hedef alan ilaçların geliştirilmesiyle hedefe yönelik tedaviler ortaya çıkmıştır (88). Monoklonal antikorlar, ligandlara veya reseptörlerin hücre dışı kompartımanlarına bağlanan ajanlardır. Bu bağlanmanın bir sonucu olarak, kanser hücrelerinin gelişmesi için gerekli olan çeşitli sinyal iletim yolları inhibe edilerek tümör büyümesi ve metastazı önemli ölçüde yavaşlatılır veya durdurulur (89,90). Kolorektal kanser tedavisinde Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmış iki monoklonal antikor sınıfı bulunmaktadır. Bunlar vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) inhibitörü olan bevacizumab ve epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) inhibitörleri olan cetuximab ve panitumumab’dır (90). Hedefe yönelik tedavinin geleneksel kemoterapiyle kıyaslandığında daha az yan etkiye sahip olduğu ve tedavi etkinliğini artırdığı belirlenmiştir (89).   13   2.5. Kolorektal Kanser Cerrahisinde Komplikasyonlar Cerrahi müdahale, kolorektal kanserin küratif tedavisinin temelini oluşturmakta ve hastaların %60-70’ine tedavi planının bir parçası olarak cerrahi işlem uygulanmaktadır (91). Bu yüksek oran, cerrahinin kolorektal kanser tedavisindeki kritik rolünü ve etkinliğini vurgulamaktadır. Cerrahi tekniklerde ilerlemelere rağmen kolorektal kanser hastalarının yaklaşık üçte birinde postoperatif komplikasyon görülmektedir (4, 5). Postoperatif komplikasyonlar, cerrahi müdahalelerin istenmeyen sonuçları olup, cerrahi bakım kalitesini ve hastalığın prognozunu önemli ölçüde olumsuz etkilemektedir (7). Ayrıca hastanede kalış süresini ve hastane maliyetlerini de artıran önemli bir faktördür (6). Kolorektal kanserde postoperatif komplikasyonların uzun süreli onkolojik sonuçlar üzerine etkisinin incelendiği bir meta-analizde, komplikasyonlar hastalık nüksünde artış ve kötü genel sağkalım ile ilişkilendirilmiştir (92). Postoperatif komplikasyonlar yalnızca hastanın fiziksel sağlığını değil, aynı zamanda psikolojik durumunu ve genel yaşam kalitesini de olumsuz etkileyerek, iyileşme sürecini zorlaştırmaktadır (93, 94). Kolorektal kanser cerrahisinde ileus, anastomoz kaçağı, tromboz, bağırsak tıkanıklıkları, enfeksiyonlar, üriner disfonksiyon, kolonik iskemi, kanama sık görülen komplikasyonlar arasında yer almaktadır (4, 91, 95). Postoperatif komplikasyonların sınıflandırılmasında kullanılan Akordiyon Şiddet Derecelendirme Sistemi (Accordion Severity Grading System), Kapsamlı Komplikasyon İndeksi (Comprehensive Complication Index- CCI) ve Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi (Memorial Sloan Kettering Cancer Center- MSKCC) Şiddet Derecelendirme Sistemi gibi birkaç farklı sınıflama sistemi bulunmaktadır (96–98). Ancak çalışmalarda yaygın olarak 1992 yılında geliştirilen ve 2004 yılında revize edilen Clavien-Dindo Sınıflaması kullanılmaktadır (99, 100). Bu sınıflama temel olarak komplikasyon için gereken tedavi türüne dayalı olarak I-V arasında derecelendirme yapar. Derece I, minimal tedavi gerektiren komplikasyonları, derece V ise hastanın ölümünü içeren ciddi komplikasyonları ifade eder (100). Postoperatif komplikasyonları azaltmak için, kolorektal cerrahi risk faktörlerinin ameliyat öncesi dönemde belirlenmesi ve bireyselleştirilmiş tedavi ile hazırlık sürecinin en kısa sürede başlatılması gereklidir. Kolorektal kanserde 14   postoperatif komplikasyon riskiyle ilişkilendirilen çok sayıda hastaya veya cerrahiye özgü faktör bulunmaktadır (95) (Şekil 2.2.). Şekil 2. 2. Kolorektal kanserde postoperatif komplikasyonlar ve risk faktörleri (95). Postoperatif komplikasyon türüne özgü risk faktörleri Tablo 2.3.’te verilmiştir (101). Beslenme ile ilişkili obezite, malnütrisyon, hipoalbüminemi, anemi gibi değiştirilebilir faktörlerin preoperatif dönemde tespit edilip gerekli müdahalenin yapılması postoperatif iyileşme süreci ve hastalık prognozu açısından büyük önem taşımaktadır (8, 25, 102) 15   Tablo 2.3. Kolorektal kanser cerrahisinde komplikasyonlara özgü risk faktörleri (101). Komplikasyon türü Risk faktörleri Adezyonlar ve ince bağırsak tıkanıklıkları Erkek cinsiyet, acil cerrahi, cerrahi süresinin uzaması, açık cerrahi, disfonksiyonel ileostomi yerleşimi Tromboz Obezite, anemi, cerrahi enfeksiyon, sepsis, uzun süreli ventilasyon, irritabl bağırsak sendromu, ileri yaş, malnütrisyon, cerrahi süresinin uzaması, postoperatif kemoterapi Enfeksiyonlar İleri yaş, perioperatif komplikasyonlar, cerrahi yara tipi, diyabet, kemoterapi, steroid kullanımı, malnütrisyon Port yeri metastazları Laparoskopik cerrahi Anastomoz kaçağı Erkek cinsiyet, obezite, sigara, alkol kullanımı, non- steroidal anti-inflamatuar ilaçlar ve steroid kullanımı, acil cerrahi, kontaminasyon İleus İleri yaş, obezite, sigara, alkol kullanımı, önceki karın cerrahisi, kan kaybı, periferik vasküler hastalık, solunum disfonksiyonu Kolonik iskemi İleri yaş, erkek cinsiyet, mevcut kardiyovasküler patolojiler Üriner disfonksiyon İleri yaş, laparoskopik cerrahi, abdominoperineal rezeksiyon, steroid kullanımı, rektal işlem uygulanan geriatrik kadınlar, cerrahi süresinin uzaması 2.6. Kolorektal Kanserde Nütrisyonel Durumun Değerlendirilmesi Kolorektal cerrahi hastalarında nütrisyonel durumun değerlendirilmesi hem tedavi sonuçlarının iyileştirilmesi hem de cerrahi sonrası komplikasyonların azaltılması açısından kritik bir öneme sahiptir (103). Cerrahi Sonrası Hızlandırılmış İyileşme (ERAS) ve Avrupa Klinik Beslenme ve Metabolizma Derneği (ESPEN) yetersiz beslenmeyi etkili bir şekilde tespit ve tedavi etmek için geçerli araçlar kullanılarak gastrointestinal kanserli hastalar için rutin tarama önermektedir (103, 104). Cerrahide klinik beslenme için ESPEN kılavuzu, hastaneye yatırılan her hasta için kabul sırasında ve preoperatif dönemde nütrisyonel durumun değerlendirilmesi gerektiğini belirtmektedir (105). Cerrahi tedavi öncesi, hastaların nütrisyonel değerlendirmesinde, Hasta Odaklı Subjektif Global Değerlendirme (PG-SGA), Malnütrisyon Tarama Aracı (MST), Malnütrisyon Evrensel Tarama Aracı (MUST) ve Nütrisyonel Risk Taraması-2002 16   (NRS-2002) gibi çeşitli tarama araçlarının kullanımı yaygındır (8). Bunların yanı sıra Prognostik Nütrisyonel İndeks (PNI), Nütrisyonel Durum Kontrolü (CONUT), Geriatrik Nütrisyonel Risk İndeksi (GNRI) ve Modifiye Glasgow Prognostik Skoru (mGPS) gibi nütrisyonel durum ve inflamasyon seviyelerini gösteren indeksler de kullanılmaktadır (12, 106, 107). Bu indeksler serum albümin, total lenfosit sayısı, CRP gibi biyokimyasal parametreler ve vücut ağırlığı gibi klinik ölçümlere dayalı olarak hesaplanmakta olup, hastaların yalnızca nütrisyonel durumlarını değil, aynı zamanda bağışıklık ve inflamatuar durumlarını da yansıtmaktadır (108). Yapılan çalışmalar, kolorektal kanser hastalarında inflamatuar ve nütrisyonel risk durumu ile ilişkili indeks skorlarının olumsuz postoperatif sonuçlarla bağlantılı olduğunu ortaya koymuştur (106, 109). Kolorektal kanserde hastalığın ve cerrahinin prognozunu en iyi gösteren nütrisyonel değerlendirme yöntemi konusunda henüz bir fikir birliği bulunmamaktadır. Malnütrisyon Üzerine Küresel Liderlik Girişimi 2019 yılında, dünya genelinde malnütrisyonun tanısını standartlaştırmak amacıyla yeni kriterler yayınlamıştır (13). Gastrointestinal kanserlerde GLIM kriterlerinin postoperatif sonuçlar için önemli bir prognostik rolü olduğu belirlenmiştir. Kolorektal kanserde malnütrisyon tanısında GLIM kriterlerinin kullanımı geçerli ve güvenilir bir yöntem olarak doğrulanmış olmasına rağmen henüz yaygın olarak kullanılmamaktadır (110). Malnütrisyon Üzerine Küresel Liderlik Girişimi kriterlerinin fenotipik kriter olarak kas kütlesi, etiyolojik kriter olarak inflamasyon bileşenlerini de içermesi, kolorektal kanser cerrahisinde güçlü bir prognostik faktör olabileceğini göstermektedir (15). Kanser hastalarında vücut kompozisyonu nütrisyonel durumun değerlendirilmesinde yaygın olarak kullanılmaktadır (18). Vücut kompozisyonunu değerlendirmek için altın standart yaklaşımlar manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ve CT taramalarıdır. Her iki görüntüleme tekniği de vücuttaki diğer yumuşak dokulardan adipoz dokuyu ayırt etmekte ve aynı zamanda hem kas miktarını hem de kalitesini ölçmektedir. Yüksek radyasyon maruziyeti CT’nin vücut kompozisyonu değerlendirmelerinde klinik kullanımını sınırlamaktadır (111). Ancak kolorektal kanser hastalarında CT, tanı ve tedavi sürecinde tümör yerinin, boyutunun ve yayılımının belirlenmesinde rutin olarak kullanılmaktadır (19). Bu durum kolorektal kanser hastalarında ek radyasyona maruz kalmadan vücut kompozisyonunun CT ile 17   değerlendirilmesine olanak sağlamaktadır. Abdominal CT görüntüleri mevcut olan hastalarda, üçüncü lomber vertebra (L3) kesit alanı vücut kompozisyonunun belirlenmesinde sık kullanılan bir referans noktasıdır (20). Bu bölgeden elde edilen kesit görüntüler ile SMA, VATA ve SATA gibi vücut kompozisyonu bileşenleri, yazılım programları kullanılarak detaylı bir şekilde analiz edilmektedir. Kolorektal kanser hastalarında, L3 seviyesindeki CT kesit alanı, sarkopeni ve obezitenin belirlenmesinde güvenilir bir yöntem olarak kullanılmaktadır (112). 2.6.1. Malnütrisyon Avrupa Klinik Beslenme ve Metabolizma Derneği’ne göre, malnütrisyon veya yetersiz beslenme, “besin alımının veya emiliminin yetersizliği sonucunda vücut kompozisyonunun (yağsız vücut kütlesi azalması) ve hücresel kütlenin değişmesine yol açarak fiziksel ve zihinsel fonksiyonların azalmasına ve hastalık süreçlerinin olumsuz etkilenmesine neden olan bir durum” olarak tanımlanmaktadır (113). Kanserde malnütrisyonun etiyolojisi besin alımını, metabolizmayı ve gastrointestinal fonksiyonları etkileyen fiziksel, psikolojik ve sosyal faktörlerin etkileşimine dayanmaktadır. Bu faktörler iştah kaybı, hipermetabolik durum, inflamasyon, depresyon ve sosyal izolasyon gibi durumlarla birleşerek besin alımını ve vücut kompozisyonunu olumsuz yönde etkileyip nütrisyonel durumunun bozulmasına yol açmaktadır (114). Diğer kanser türleri ile kıyaslandığında kolorektal kanser hastaları, bağırsak tıkanıklığı veya kanserle ilişkili anoreksi, tümör konumuna bağlı olarak malabsorpsiyonlar, bağırsak fistüllerinden aşırı kayıplar ve tümör kaynaklı sepsisle birlikte gelişen inflamatuar yanıt gibi birçok faktör nedeniyle daha yüksek malnütrisyon riski altındadır (9). Ayrıca tetkikler nedeniyle oral beslenmenin kesilmesi gibi hastanede uygulanan bazı protokoller ve hastane yemeklerinin tat açısından genellikle daha az cazip olması besin alımını azaltarak malnütrisyon riskini artıran faktörler arasındadır (103, 115). Kolorektal cerrahi hastalarında preoperatif dönemde yaklaşık %35 oranında orta veya şiddetli malnütrisyon görülmektedir (116). Malnütrisyon, kolorektal kanser hastalarında postoperatif komplikasyon riskinin artması, hastanede yatış süresinin uzaması, mortalite oranlarında artış, daha kötü genel sağkalım ve yaşam kalitesinde düşüş gibi olumsuz sonuçlarla ilişkilendirilmiştir (Şekil 2.2) (8, 11, 17, 117). Bu durum hem cerrahi sonrası iyileşme 18   sürecini hem de uzun vadeli sağlık sonuçlarını olumsuz yönde etkileyerek hastaların prognozunu ciddi şekilde kötüleştirmektedir. Malnütrisyonun kolorektal kanser hastalarında olumsuz sonuçlarla ilişkisinin altında yatan mekanizmalar tam olarak açıklanamamıştır. Ancak immün sisteminin zayıflaması, kas kaybı, inflamasyon ve metabolik dengenin bozulması malnütrisyonla ilişkili önemli faktörler olarak bilinmektedir. Bu faktörler enfeksiyon riskinin artması, solunum kaslarının zayıflaması, postoperatif iyileşme süreçlerinde gecikme ve anastomoz kaçakları gibi komplikasyonların ortaya çıkmasıyla ilişkilendirilmiştir (8, 118). Malnütrisyona bağlı protein sentezi bozukluğunun da yara iyileşmesini ve bağışıklık fonksiyonlarını olumsuz etkileyerek cerrahi sonrası iyileşme sürecini zorlaştırdığı düşünülmektedir (9). Şekil 2. 3. Kolorektal kanserde malnütrisyon ve postoperatif sonuçlar. (BioRender.com üzerinden oluşturulmuştur.) 2.6.2. Sarkopeni Sarkopeni terimi Yunanca "sarx" (kas) ve "penia" (kayıp) kelimelerinden türemiştir (119). Kas kütlesi ve fonksiyonunun ilerleyici kaybını içeren yaygın bir iskelet kası rahatsızlığıdır. İlk kez 2016 yılında Uluslararası Hastalık Sınıflaması-10 (ICD-10) koduyla bağımsız bir hastalık olarak tanınmıştır (120). Sarkopeni için evrensel tanım ve tanı kriterleri bulunmamaktadır. Çeşitli uluslararası gruplar sarkopeni için farklı tanı kriterleri önermiştir (24, 121–126). Sarkopeni Tanımları ve 19   Sonuçlar Konsorsiyumu (Sarcopenia Definitions and Outcomes Consortium-SDOC) kriterleri haricinde tüm uluslararası kriterler düşük kas kütlesine yer vermiştir (Tablo 2.5). Ancak Avrupa Yaşlılarda Sarkopeni Çalışma Grubu 2018 yılında kas gücünün sarkopenili hastalarda olumsuz klinik sonuçları öngörmede kas kütlesine kıyasla daha güçlü bir gösterge olduğunu bildirmiştir (24). Bu nedenle kas gücü kaybı, sarkopeni tanısında en önemli kriter olarak kabul edilmektedir. Düşük kas gücü varlığında sarkopeniden şüphelenilmekte ve iskelet kas kütlesindeki azalma ile tanı doğrulanmaktadır. Ayrıca EWGSOP2 kriterlerine göre sarkopeni, primer ve sekonder olmak üzere iki ana kategoriye ayrılmıştır. Primer sarkopeni, artan yaşa bağlı olarak gelişirken; sekonder sarkopeni ise yaşlanma dışında veya yaşlanmaya ek olarak hastalık, inflamatuar süreçler, yetersiz beslenme veya yetersiz fiziksel aktivite gibi diğer faktörlerin etkisiyle ortaya çıkmaktadır (24). Tablo 2. 4. Farklı uluslararası gruplara göre sarkopeni tanı kriterleri. Grup Yıl Tanı Bileşenleri Kriterler ESPEN (126) 2010 Kas kütlesi ve gücü Kas kütlesi ve gücünde azalma EWGSOP (125) 2010 Kas kütlesi, kas gücü ve fonksiyon -Kas kütlesinde azalma “pre-sarkopeni” -Kas kütlesinde azalmaya ek olarak kas gücü veya performansında azalma “sarkopeni” -Kas kütlesi, kas gücü ve fonksiyonda azalma “şiddetli sarkopeni” IWGS (124) 2011 Kas kütlesi ve fonksiyonu Kas kütlesi ve fiziksel fonksiyonda azalma SCWD (123) 2011 Kas kütlesi ve fonksiyonu Kas kütlesi ve fiziksel fonksiyonda azalma AWGS (122) 2014 Kas kütlesi, kas gücü ve fonksiyon EWGSOP kriterleri ile aynı olup sadece Asyalılara özel eşik değerleri önerilmiştir. EWGSOP2 (24) 2018 Kas gücü, kas kütlesi/kalitesi ve fonksiyon -Kas gücünde azalma “pre-sarkopeni” -Kas gücünde azalmaya ek olarak kas kütlesi ve/veya kas kalitesinde azalma “sarkopeni” -Kas gücü, kas kütlesi/kalitesi ve fiziksel fonksiyonda azalma “şiddetli sarkopeni” SDOC (121) 2020 Kas gücü ve fonksiyon Kas gücü ve fiziksel fonksiyonda azalma AWGS: Asya Sarkopeni Çalışma Grubu, ESPEN: Avrupa Klinik Beslenme ve Metabolizma Derneği, EWGSOP: Avrupa Yaşlılarda Sarkopeni Çalışma Grubu, IWGS: Uluslararası Sarkopeni Çalışma Grubu, SCWD: Sarkopeni, Kaşeksi ve Zayıflama Bozuklukları Derneği, SDOC: Sarkopeni Tanımları ve Sonuçlar Konsorsiyumu. 20   Kolorektal kanser hastalarında sarkopeni yaygın olarak görülmektedir (21, 127, 128). Sarkopeni tümör kaynaklı faktörler ve kanser tedavilerinin yan etkileri nedeniyle ortaya çıkmaktadır. Kanserde sarkopeninin patogenezi yaşlanma veya kronik hastalığa bağlı fiziksel aktivite yetersizliğine ek olarak mitokondriyal disfonksiyon, inflamasyon, oksidatif stres ve uydu hücre aktivitesinin azalmasına bağlı kas dokusu dejenerasyonu gibi çok sayıda mekanizma tarafından şekillenmektedir. Özellikle tümör-hücre etkileşimi sonucunda oluşan sistemik inflamasyon, sarkopeni gelişiminde önemli rol oynamaktadır. Tümör kaynaklı inflamatuar sitokinler kas metabolizmasını olumsuz etkileyerek kas kütlesinde azalmaya yol açmaktadır (129, 130). Ayrıca kolorektal kanserde artmış büyüme farklılaşma faktörü 15 (GDF15) seviyelerinin vücut ağırlığı ve kas kaybını tetikleyerek sarkopeniye neden olabileceği bildirilmiştir (131). Kolorektal kanserde sarkopeniyi değerlendiren çalışmaların büyük çoğunluğu tek başına CT görüntülerinden elde edilen kas kütlesini referans almıştır (21, 132). Düşük iskelet kas kütlesi ile belirlenen sarkopeninin kolorektal kanserde postoperatif sonuçları olumsuz etkilediği çok sayıda çalışmada gösterilmiştir (127, 132, 133). Avrupa Yaşlılarda Sarkopeni Çalışma Grubu sarkopeni tanısında iskelet kas kütlesini değerlendirmek için CT kullanımını önermesine rağmen düşük iskelet kas kütlesi için eşik değerler belirtmemiştir (24). Standartlaştırılmış eşik değerlerin eksikliği, çalışmaların sonuçlarının karşılaştırılmasını zorlaştırmaktadır. Uluslararası grupların tanı kriterlerine göre tanımlanan sarkopeninin prognostik etkisi belirsizdir. Kolorektal kanserde birkaç çalışma EWGSOP2 kriterleri ile sarkopeniyi değerlendirmesine rağmen bu çalışmalar sarkopeni ve postoperatif sonuçlar arasındaki ilişkiyi incelememiştir (128, 134). 2.6.3. Obezite Obezitenin kolorektal kanser gelişimi üzerinde önemli bir risk faktörü olduğu bilinmektedir. Obezite ile kolorektal kanser arasındaki ilişkiyi açıklamaya çalışan temel hipotezlerden biri adipoz doku artışına dayanmaktadır. Adipoz doku, enerji ve metabolik homeostazı düzenleyen önemli bir endokrin organ olarak kabul edilmektedir (62). Adipozitler aynı zamanda gastrointestinal kanserlerde tümör mikro çevresinin temel bileşenidir (135). Aşırı adipoz doku pro-inflamatuar sitokin salınımı, 21   insülin direnci ve oksidatif stresi tetikleyerek tümör gelişimine zemin hazırlamaktadır. Ayrıca son yıllarda metabolik olarak aktif bir doku olması nedeniyle viseral adipoz dokunun obezite-kanser ilişkisinde önemli bir rolü olduğu vurgulanmaktadır (62, 135). Obezitenin kolorektal kanserde tedavi sonuçları üzerine etkisi tartışmalıdır. Birçok çalışma obezitenin kolorektal kanserde olumsuz prognostik etkisi olduğunu bildirmiştir (136–138). Ancak bazı çalışmalar obez kolorektal kanser hastalarında tedavi sonuçlarının ve genel sağkalımın daha iyi olduğunu göstermektedir (29, 139, 140). Bu durum genel olarak “obezite paradoksu” olarak adlandırılmaktadır. Obezite paradoksu, obez bireylerde artmış vücut ağırlığının normal vücut ağırlığına sahip bireylere kıyasla daha iyi sonuçlar elde edilmesine katkı sağladığını öne süren bulgularla tanımlanmıştır (141). Obezite paradoksunun altında yatan olası mekanizmalar arasında obezitenin neden olduğu diğer semptomlar nedeniyle bu hastaların daha erken evrelerde tanı almaları, onkolojik tedavilerin fizyolojik stresleriyle mücadele etmek için daha iyi enerji rezervine sahip olmaları ve adipoz doku tarafından salgılanan leptin ve adiponektin gibi dolaşımdaki sitokinler yer almaktadır. Adiponektin gibi adipokinlerin azalması ve leptin ile insülin benzeri büyüme faktörünün artması, obez hastalarda daha iyi bir prognozla ilişkili olabilir (29, 142). Leptin, VEGF ve onun reseptörlerini artırarak, tümör büyümesini destekleyen anjiyogenezi başlatabilir (143). Ancak bu artan anjiyogenezin aynı zamanda tümörleri tirozin kinaz inhibitörlerine karşı daha duyarlı hale getirebileceği ve tedavi etkinliğini artırabileceği bildirilmiştir. Bu durum özellikle tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi edilen obez hastalarda daha iyi genel sağkalım görülmesini açıklayabilir (142). Obezitenin kolorektal kanser sonuçları üzerindeki etkilerinin daha iyi anlaşılabilmesi için kullanılan obezite ölçüm yöntemlerinin de dikkate alınması gerekmektedir. Çalışmalarda obezite değerlendirmesinde sıklıkla BKİ kullanılmıştır (27, 142, 144). Beden kütle indeksi obezitenin yaygın olarak kullanılan bir ölçütü olmasına rağmen, vücuttaki yağ dağılımını göstermemektedir (145). Obezitenin kolorektal kanser sonuçları üzerine etkisinin belirlenmesi için metabolik olarak aktif viseral adipoz dokunun değerlendirilmesi önemlidir (135). 22   2.7. Kolorektal Kanserde Sistemik İnflamasyon Kanserle ilişkili en önemli konak-tümör etkileşimlerinden biri olarak kabul edilen sistemik inflamasyon, kanserin yedinci belirleyici özelliği olarak görülmektedir (31). Sistemik inflamasyonun kanser oluşumu, kanserin ilerlemesi (invazyon, göç ve metastaz) ve tedavi yanıtı ile yakından ilişkili olduğuna dair kanıtlar bulunmaktadır. Sistemik inflamasyon, bağışıklık sisteminin verdiği geniş çaplı bir yanıt olup, sitokinler ve inflamatuar hücreler aracılığıyla gerçekleşmektedir. Bağışıklık hücreleri tarafından salgılanan sitokinler inflamatuar yanıtı artırmakta ve tümör mikro çevresinde pro-inflamatuar koşullar oluşturarak tümör hücrelerinin hayatta kalmasını, çoğalmasını ve yayılmasını teşvik etmektedir (146). İnflamatuvar mediatörler, kan hücreleri (nötrofil, lenfosit, trombosit vb.) veya inflamasyonla ilişkili proteinler (CRP, albümin, fibrinojen vb.) gibi bileşenler olarak periferik kanda yapılan rutin kan testleriyle tespit edilebilmektedir. Bu kan parametreleri, inflamasyonun tüm vücutta ne ölçüde yayıldığını yansıtmaktadır ve hastaların prognozunu öngörmede kullanılmaktadır (147). Özellikle kanser hastalarında bu parametreler hem tümörün ilerlemesi hem de tedaviye yanıt açısından önemlidir (146). Kolorektal kanser hastalarında, çeşitli sistemik inflamatuar yanıt göstergeleri olan NLR, LMR, PLR, sistemik inflamasyon yanıt indeksi (SIRI), inflamatuar yük indeksi (IBI) ve CRP gibi parametrelerdeki artışın kötü prognozla ve olumsuz klinik sonuçlarla yakından ilişkili olduğu bildirilmiştir (32–34, 148). Bu göstergeler inflamasyonun tümör mikro çevresi üzerindeki etkisini yansıtarak, hastalığın ilerlemesi, metastatik yayılımı ve tedaviye yanıt gibi kritik süreçleri olumsuz yönde etkileyebilmektedir (146). Bu nedenle, bu inflamatuar parametrelerin takibi, kolorektal kanser hastalarının prognozunu tahmin etmede ve tedavi sürecini yönetmede önemli bir rol oynamaktadır (34). 2.8. Kolorektal Kanser Hastalarında Yaşam Kalitesi Dünya sağlık örgütü (DSÖ) yaşam kalitesini “bireyin, yaşadığı kültür ve değer sistemleri bağlamında ve hedefleri, beklentileri, standartları ve endişeleriyle ilişkili olarak yaşamdaki konumuna ilişkin algısı” olarak tanımlamaktadır (149). Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi, onkoloji alanında önemli bir sonuç parametresi olarak 23   değerlendirilmektedir (150). Yaşam kalitesi genellikle hastaların yanıtladığı anketler aracılığıyla ölçülmektedir. Kolorektal kanserde sağlıkla ilişkili yaşam kalitesini değerlendirmek için Kanser Tedavisinin Fonksiyonel Değerlendirmesi-Kolorektal (FACT-C) ve Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Organizasyonu yaşam kalitesi ölçeği-kolorektal (EORTC QLQ-CR29) gibi spesifik ölçekler bulunmaktadır. Bu ölçekler hastaların fonksiyonel durumlarını, semptomlarını ve genel yaşam kalitesini kapsamlı bir şekilde değerlendirmektedir (151, 152). Kolorektal kanser ve tedavileri özellikle fiziksel (fiziksel sağlıktan kaynaklanan sosyal sınırlamalar, ağrı/rahatsızlık, genel sağlık algısı), sosyal (stres yönetimi, sosyalleşememe), ekonomik (ulaşım/tıbbi masraflar, iş kayıpları), duygusal (anksiyete, depresyon, düşük özgüven), ailevi (uygun desteği sağlayamama) ve tıbbi (diyare, yorgunluk, bozulmuş beden imajı, cinsel sorunlar) olmak üzere sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinin farklı boyutlarını olumsuz etkileyebilmektedir (150). Kolorektal kanser hastalarında nütrisyonel faktörler ve sistemik inflamasyonun yaşam kalitesi ile ilişkisi yapılan bazı çalışmalarda gösterilmiştir (153–155). Malnütrisyon, sarkopeni ve obezite gibi beslenme ile ilişkili faktörlerin, fonksiyonel kapasitenin azalması, fiziksel yorgunluk gibi doğrudan etkilerin yanı sıra tedavi sonuçlarını olumsuz etkileyerek dolaylı olarak da yaşam kalitesinde bozulmalara yol açtığı düşünülmektedir (117, 154, 156). Bunun yanı sıra kolorektal kanserde fiziksel aktivite, diyet, sigara ve alkol kullanımı gibi yaşam tarzı faktörlerinin tedavi sonrası yaşam kalitesi üzerinde etkili olduğu bildirilmiştir (157). Üç farklı yaşam tarzı müdahalesinin kolorektal kanser tedavisi sonrası uzun süreli yaşam kalitesine etkisinin incelendiği bir çalışmada sadece diyet müdahalesi yapılan grupta yaşam kalitesi puanlarında ve depresyon seviyelerinde iyileşme olduğu belirlenmiştir (158). 24   3. BİREYLER ve YÖNTEM 3.1. Araştırma Yeri, Zamanı ve Örneklem Seçimi Araştırma Temmuz 2021- Aralık 2022 tarihleri arasında Ankara Bilkent Şehir Hastanesi Genel Cerrahi Kliniği’nde takip edilen kolorektal kanser tanılı hastalarla yürütülmüştür. Araştırmanın örneklemini Ankara Bilkent Şehir Hastanesi Genel Cerrahi Bölümü’nde cerrahi tedavi alması planlanan kolorektal kanser tanısı almış, 18 yaş ve üzeri 76 erkek, 45 kadın toplam 121 hasta oluşturmuştur. Neoadjuvan kemoterapi ve/veya radyoterapi alan hastalar, kortikosteroid ve hormon tedavisi alan hastalar, uzak metastazı olan hastalar, kolorektal kanser dışında başka bir malign hastalığı olanlar, otoimmün hastalığı olanlar, mevcut enfeksiyon hastalığı olanlar araştırmaya dahil edilmemiştir. Ayrıca herhangi bir nedenle ameliyatı ertelenen ve son bir ay içerisinde çekilmiş CT görüntüleri olmayan hastalar çalışmadan dışlanmıştır. Araştırmanın örneklem büyüklüğü Maurício ve ark. (159) tarafından rapor edilen preoperatif nütrisyonel risk ve postoperatif komplikasyon sıklığı arasındaki ilişki baz alınarak G*Power 3.1. yazılım programı ile hesaplanmıştır. Buna göre 0,05 hata oranı, 0,80 güç ve 0,26 etki büyüklüğü ile araştırmanın örneklemi en az 117 birey olarak belirlenmiştir. Araştırmanın yürütülebilmesi için gerekli etik kurul izni Hacettepe Üniversitesi Girişimsel Olmayan Etik Kurulu’nun 20 Nisan 2021 tarihli 16969557-922 sayılı toplantısından alınmıştır (Proje No: GO 21/499) (EK 1). Çalışmaya dahil edilen tüm hastalar ayrıntılı olarak bilgilendirilmiş ve aydınlatılmış onam formu imzalatılmıştır (EK 2). 3.2. Araştırmanın Genel Planı Prospektif kohort olarak planlanan bu araştırma, cerrahi tedavi planı ile Ankara Bilkent Şehir Hastanesi Genel Cerrahi Kliniği’ne yatırılan ve gönüllü olarak çalışmaya katılmayı kabul eden kolorektal kanser hastaları üzerinde gerçekleştirilmiştir. Çalışmada demografik özellikler, sağlık bilgileri, beslenme alışkanlıkları, kanser tanısı ve cerrahi operasyona ilişkin bilgiler, antropometrik ölçümler, besin tüketim kaydı, 25   nütrisyonel değerlendirme, biyokimyasal bulgular ve sistemik inflamatuar yanıt, postoperatif izlem ve yaşam kalitesine dair bölümlerden oluşan bir veri toplama formu kullanılmıştır (EK-3). Çalışma süresi boyunca, cerrahi tedavi planı olan hastalar hekim tarafından araştırmacıya bildirilmiştir. Cerrahi tedavi öncesindeki son üç gün içerisinde araştırmacı tarafından hastalarla yüz yüze görüşme gerçekleştirilmiştir. Görüşme sırasında veri toplama formundaki hastaların yanıtlaması gereken sorular (demografik özellikler, kronik hastalık durumu, ilaç kullanımı, sigara ve alkol kullanımına ilişkin bilgiler, beslenme alışkanlıkları, ailede kanser öyküsü, yaşam kalite anketi vb.) hastalara yöneltilerek yanıtları kaydedilmiştir. Hastaların besin tüketim kayıtları ve antropometrik ölçümleri alınmıştır. Ayrıca hastaların nütrisyonel durumunu değerlendirmek amacıyla nütrisyonel değerlendirme araçları uygulanmıştır. Görüşme sırasında hastalara cerrahi tedavi sonrası 30. günde telefon görüşmesi yapılacağı bilgisi verilmiştir. Kanser tanısı ve cerrahi operasyona ilişkin bilgiler, biyokimyasal bulgular, cerrahi tedavi öncesi bir ay içerisinde çekilmiş CT görüntüleri hekim aracılığı ile hastane bilgi sisteminden kaydedilmiştir. Hastalar cerrahi tedavi sonrası 30 gün takip edilmiştir. Bu süreçte komplikasyon gelişme durumu, uygulanan tedaviler, taburculuk zamanı ve hastanede yatış süreleri kaydedilmiştir. Cerrahi tedavi sonrası 30. günde hastalarla telefon görüşmesi yapılarak yaşam kaliteleri ve besin tüketim kayıtları kaydedilmiştir (Şekil 3.1.). Çalışmanın postoperatif sonuç parametrelerini postoperatif komplikasyonlar, hastanede yatış süresi ve yaşam kaliteleri oluşturmaktadır. Bireyler komplikasyon gelişme durumu ve uzun süreli hastane yatışına göre gruplandırılarak değerlendirilmiştir (Bölüm 3.1.8.’de ayrıntılı olarak açıklanmıştır). 26   Şekil 3. 1. Araştırmanın genel planı. CT: Bilgisayarlı tomografi, DNI: Delta nötrofil indeksi, EORTC QLQ-C30: Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Organizasyonu yaşam kalitesi ölçeği- ana modül 30, EORTC QLQ-CR29: Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Organizasyonu yaşam kalitesi ölçeği- kolorektal 29, GLIM: Malnütrisyon üzerine küresel liderlik girişimi, NLR: Nötrofil lenfosit oranı, PG-SGA: Hasta odaklı subjektif global değerlendirme, PNI: Prognostik nütrisyonel indeks. 27   3.1.Verilerin Toplanması 3.1.1. Antropometrik Ölçümler Boy Uzunluğu (cm): Hastaların boy uzunlukları ayaklar yan yana, dik pozisyonda, baş Frankfort düzlemde iken stadiometre ile ölçülmüştür (160). Vücut Ağırlığı (kg): Vücut ağırlıkları, sekiz saatlik açlık sonrası, ayakkabısız olarak ve mümkün olan en ince kıyafetlerle, 100 grama kadar hassasiyete sahip Tanita BC 730 marka dijital tartı ile ölçülmüştür. Beden Kütle İndeksi (BKİ) (kg/m2): Bireylerin BKİ’si vücut ağırlığı değerinin (kg) boy uzunluğunun karesine (m2) bölünmesiyle hesaplanmıştır. Elde edilen BKİ değerleri DSÖ sınıflamasına göre değerlendirilmiştir. Buna göre bireylerin BKİ’si <18,5 kg/m2 ise “zayıf”, 18,5-24,99 kg/m2 arasında ise “normal”, 25,0-29,99 kg/m2 arasında ise “hafif şişman”, ≥30,0 kg/m2 ise obez olarak sınıflandırılmıştır (161). Bel Çevresi (cm): Hastalar ayakta ve elleri iki yanda serbest pozisyonda iken en alt kaburga kemiği ile kristailiak arasındaki orta noktadan geçen çevre yere paralel olarak esnemeyen mezür ile ölçülmüştür (160). Bel çevresi değerleri DSÖ sınıflamasına göre erkeklerde ≥94 cm, kadınlarda ≥80 cm “yüksek risk”; erkeklerde ≥102 cm, kadınlarda ≥88 cm “yüksek risk” olarak değerlendirilmiştir (162). Kalça Çevresi (cm): Hasta ayakta iken yan tarafında durularak kalçanın en geniş kısmı esnemeyen mezür ile yere paralel olarak ölçülmüştür (160). Bel-Kalça Oranı: Bel çevresinin kalça çevresine bölünmesi ile elde edilmiştir. DSÖ’ye göre bel-kalça oranının erkeklerde ≥0,90, kadınlarda ≥0,85 olması metabolik komplikasyonlar açısından “yüksek risk” olarak değerlendirilmiştir (162). Baldır Çevresi (cm): Hastanın ayak tabanı sert düz bir zemine basılı iken, baldırın en geniş çevresi esnemeyen mezür ile ölçülmüştür (160). Üst Orta Kol Çevresi (cm): Hasta ayakta, dik pozisyonda ve kolu dirsekten 90° bükülü iken omzun akromial çıkıntısı ile dirseğin olekranon çıkıntısı arasındaki orta noktanın çevresi esnemeyen mezür ile ölçülmüştür (160). 28   El Kavrama Gücü (kg): Kas gücünü değerlendirmek için el kavrama gücü ölçümü kullanılmıştır. Hastaların el kavrama gücü Takei 5401 dijital el dinamometresi (Takei Scientific Instruments, Tokyo, Japonya) kullanılarak belirlenmiştir. Ölçümler bireyler ayakta, dirsek ve el bileği tam ekstansiyonda iken her iki elden üçer kez olacak şekilde alınmıştır (160). Kavrama gücünü belirlemek için ölçümlerin ortalaması kullanılmıştır. Düşük kas gücü erkeklerde <27 kg, kadınlarda <16 kg olarak kabul edilmiştir (24). 3.1.2. Vücut Kompozisyonunun Belirlenmesi Hastaların ameliyat öncesi son 1 ay içerisinde çekilmiş CT görüntüleri Görüntü Arşivleme ve İletişim Sisteminden (PACS) elde edilmiştir. Vücut kompozisyonu analizi L3 kesit alanı üzerinde ImageJ 1.53j (National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, ABD) yazılım programı kullanılarak daha önce ayrıntılı olarak açıklanan protokoldeki adımlar izlenerek gerçekleştirilmiştir (163). Vücut kompozisyonu kapsamında L3 kesit alanı üzerinde SMA (cm2), VATA (cm2) ve SATA (cm2) analiz edilmiştir (Şekil 3.2.). Vücut kompozisyonu hesabının geçerliliğini değerlendirmek için, Gomez-Perez ve arkadaşlarının referans olarak sunduğu örnek görüntü üzerinde analiz gerçekleştirilmiş ve elde edilen sonuçlar, onların analiz sonuçları ile karşılaştırılarak doğrulanmıştır (163). Şekil 3. 2. Üçüncü lomber vertebra kesit alanı üzerinde iskelet kası, viseral ve subkutan adipoz dokunun gösterimi. SATA: Subkutan adipoz doku alanı, SMA: İskelet kas alanı, VATA: Viseral adipoz doku alanı. (Bu şekil, çalışmaya dahil edilen bir hastanın bilgisayarlı tomografi L3 kesit alanı görüntüsünün renklendirilmesiyle elde edilmiştir) Analizlerde dokuya özgü Hounsfield birimi (HU) eşikleri kullanılmıştır (163). İskelet kası için -29 ile +150, viseral adipoz doku için -150 ile -50, subkutan adipoz doku için -190 ile -30 arasındaki HU eşikleri uygulanmıştır. Analiz aşamaları Şekil 29   3.3.’te gösterilmiştir. İskelet kas alanı, viseral ve subkutan adipoz doku alanları hastaların boy uzunluklarının metre cinsinden karesine bölünerek iskelet kas indeksi (SMI) (cm2/m2), viseral adipoz doku indeksi (VATI) (cm2/m2) ve subkutan adipoz doku indeksi (SATI) (cm2/m2) hesaplanmıştır. Elde edilen bulgulara göre hastalar sarkopeni, viseral ve subkutan obezite açısından değerlendirilmiştir. Şekil 3. 3. Üçüncü lomber vertebra kesit alanı üzerinde vücut kompozisyonu analizi. Sarı çizgiler ImageJ yazılım programı ile manuel olarak oluşturulmuştur. Kırmızı alanlar programın hesapladığı alanı göstermektedir. İskelet kas alanı A’da gösterilen sarı çizgi içerisinde kalan kırmızı alandan B ve C’deki sarı çizgi içerisinde kalan kırmızı alanlar çıkarılarak bulunmuştur. Subkutan adipoz doku alanı D’de gösterilen sarı çizgi içerisinde kalan kırmızı alandan E’deki sarı çizgi içerisinde kalan kırmızı alan çıkarılarak bulunmuştur. Viseral adipoz doku alanı F’de gösterilen sarı çizgili içerisinde kalan alan hesaplanarak bulunmuştur. (Bu şekil, çalışmaya dahil edilen bir hastanın L3 kesit alanı görüntüsünün vücut kompozisyonu analizi sırasında oluşturulmuştur.) 30   Sarkopeni: Sarkopeni tanısı Avrupa Yaşlılarda Sarkopeni Çalışma Grubu EWGSOP 2 kriterlerine göre belirlenmiştir (24) (Şekil 3.4.). Buna göre ilk aşamada el kavrama gücü ölçümü ile düşük iskelet kas kuvvetine sahip bireyler saptanmış ve bu bireyler “muhtemel sarkopeni” olarak tanımlanmıştır. “Muhtemel sarkopeni” kriterini karşılayan bireyler arasından CT sonuçlarına göre düşük iskelet kas kütlesine sahip bireyler “doğrulanmış sarkopeni” olarak tanımlanmıştır. Düşük iskelet kas kütlesinin belirlenmesinde CT görüntülerinden elde edilen SMI (cm2/m2) kullanılmıştır. İskelet kas indeksi (cm2/m2), Martin ve ark. (164) tarafından belirlenen cinsiyete özgü kesim noktalarına göre değerlendirilmiştir. Buna göre;  SMI<41 cm2/m2 olan kadınlar,  BKİ<25 olup SMI<43 cm2/m2 olan erkekler,  BKİ≥25 olup SMI <53 cm2/m2 olan erkekler düşük iskelet kas kütlesine sahip olarak belirlenmiştir. Fiziksel performans ölçülmediği için sarkopeni şiddeti değerlendirilmemiştir. Viseral ve Subkutan Obezite: Viseral ve subkutan obezite, CT görüntülerinden elde edilen VATI ve SATI değerleri baz alınarak tanımlanmıştır. Literatürde kabul görmüş kesim noktaları bulunmadığından alıcı işletim karakteristiği (Receiver Operating Characteristic- ROC) analizi ile kesim noktaları belirlenmiştir (Tablo 4.11.). Buna göre;  VATI>128,4 cm2/m2 olan kadınlar ve VATI>172,0 cm2/m2 olan erkekler viseral obez,  SATI>218,8 cm2/m2 olan kadınlar ve VATI>145,7 cm2/m2 olan erkekler subkutan obez olarak tanımlanmıştır. 31   Şekil 3. 4. Sarkopeni tanı kriterleri (24). 3.1.3. Besin Tüketim Kaydı Hastalardan ameliyattan önceki son üç gün içerisinde hastanede yüz yüze görüşme ile, ameliyat sonrası 30. günde telefon görüşmesi ile 24 saatlik geriye dönük besin tüketim kaydı alınmıştır. Preoperatif besin tüketim kayıtları, fotoğraflı yemek ve besin kataloğu kullanılarak kaydedilmiştir (165). Besin tüketim kayıtlarından hastaların günlük aldıkları enerji, makro ve mikro besin ögesi miktarları Beslenme Bilgi Sistemi (BeBİS) 8.1 programı ile hesaplanmıştır (166). 3.1.4. Nütrisyonel Durumunun Saptanması Hastaların nütrisyonel risk durumu ameliyattan önceki son üç gün içerisinde Malnütrisyon Üzerine Küresel Liderlik Girişimi (GLIM) ve Hasta Odaklı Subjektif Global Değerlendirme (PG-SGA) kullanılarak belirlenmiştir. 32   Malnütrisyon Üzerine Küresel Liderlik Girişimi (GLIM) Malnütrisyon Üzerine Küresel Liderlik Girişimi 2019 yılında küresel fikir birliğine dayalı malnütrisyon tanı kriterlerini yayınlamıştır (13). Kolorektal kanser hastalarında malnütrisyon tanısı için geçerlilik ve güvenilirliği doğrulanmıştır (110). Malnütrisyon tanısı GLIM kriterlerine göre iki aşamalı yaklaşım ile konulmuştur. İlk aşamada NRS-2002 ile nütrisyonel risk altındaki bireyler belirlenmiştir. NRS-2002 skoru 3 ve üzerinde olan bireyler beslenme riski altında olup, malnütrisyon tanısını doğrulamak için ikinci aşamada değerlendirilmiştir. İkinci aşamada GLIM’ın en az bir fenotipik ve en az bir etiyolojik kriterinin sağlanması ile malnütrisyon tanısı konulmaktadır (13). Bu çalışma kanser hastaları üzerinde gerçekleştirildiği için tüm hastalar GLIM’ın etiyolojik kriterini (hastalık yükü) karşılamaktadır (167). Bu nedenle ikinci aşamada yalnızca bir fenotipik kriterin karşılanması ile malnütrisyon tanısı konulmuştur. Fenotipik kriterlerden “azalmış iskelet kası” CT ile vücut kompozisyonu analizine dayalı olarak belirlenmiştir. Malnütrisyon Üzerine Küresel Liderlik Girişimi kriterleri Tablo 3.1.’de verilmiştir. Tablo 3. 1. Malnütrisyon üzerine küresel liderlik girişimi kriterleri (13). Fenotipik Kriterler Ağırlık kaybı (%) Düşük BKİ (kg/m2) Azalmış kas kütlesi Son 6 ay içinde >%5 veya 6 aydan sonra >%10 <70 yaş ise <20 veya >70 yaş ise <22 Onaylanmış vücut kompozisyonu ölçüm yöntemlerine göre kas kütlesinde azalma Etiyolojik Kriterler Azalmış besin tüketimi veya asimilasyonu İnflamasyon 1 haftadan uzun süre enerji ihtiyacının %50’sinden azını karşılama veya 2 haftadan uzun süre besin alımında herhangi bir azalma ya da sindirim/emilimi olumsuz etkileyen gastrointestinal sorun Akut hastalık/yaralanma veya kronik hastalıkla ilgili BKİ: Beden kütle indeksi Hasta Odaklı Sübjektif Global Değerlendirme (PG-SGA) Nütrisyonel durum kanser hastalarında kullanılan PG-SGA ile değerlendirilmiştir. Hasta Odaklı Subjektif Global Değerlendirme ağırlık, besin 33   tüketimi, semptomlar, fonksiyon ve aktivite, hastalık ve nütrisyonel durumla ilişkisi, metabolik ihtiyaç, fiziksel muayene olmak üzere yedi bölümden oluşmaktadır (168). Her bölüm için belirlenen puanlar toplanarak toplam skor elde edilmiştir. Fiziksel muayene skoru hekim ile birlikte belirlenmiştir. Hasta odaklı subjektif global değerlendirme sonucuna göre hastalar iyi beslenmiş ise “A”, şüpheli veya orta derecede malnütrisyon varsa “B”, şiddetli malnütrisyon varsa “C” olarak sınıflandırılmıştır (168). 3.1.5. Biyokimyasal Bulgular ve Sistemik İnflamatuvar Yanıt Nütrisyonel durum ve inflamatuar yanıt göstergesi olarak hastaların ameliyat öncesi rutin bakılan biyokimyasal parametreleri kullanılmıştır. Ameliyat öncesi son 24 saate ait albümin, total protein, lenfosit sayısı, nötrofil sayısı, DNI değerleri hastane bilgi sisteminden kaydedilmiştir. Sistemik inflamatuar yanıt NLR, PNI ve DNI ile belirlenmiştir. Delta nötrofil indeks hastanenin rutin hemogram parametreleri arasında olup doğrudan kullanılmıştır. Nötrofil sayısının lenfosit sayısına bölünmesi ile NLR elde edilmiştir (169). Prognostik nütrisyonel indeks aynı zamanda nütrisyonel durumun da bir göstergesi olup aşağıdaki formül ile hesaplanmıştır (170): PNI= (serum albümin düzeyi (g/dL) × 10) + (total lenfosit sayısı (mm3) × 0,005)] Ameliyat öncesi NLR değerinin 3 ve üzerinde olması, PNI değerinin 45’in altında olması sistemik inflamatuar yanıt göstergesi olarak değerlendirilmiştir (169, 171). Delta nötrofil indeks için literatürde kabul görmüş bir referans değer bulunmadığı için hastane referans değeri olan 0,1 ve üzerinde olması sistemik inflamatuar yanıt göstergesi olarak kabul edilmiştir. 3.1.6. Diyet İnflamatuvar İndeksin Hesaplanması Diyetin inflamatuar yükü Shivappa ve ark. (172) tarafından geliştirilen DII kullanılarak belirlenmiştir. Besin tüketim kayıtlarından elde edilen besin tüketim miktarları ve besin tüketim kayıtlarının BeBİS’e girilmesiyle elde edilen besin ögeleri alım miktarları DII’nin hesaplanmasında kullanılmıştır. Diyet inflamatuar indeksin hesaplanması aşağıda özetlenmiştir: 34    Hastaların alımları küresel veri tabanıyla karşılaştırılarak her bir besin parametresi için z skor değerleri [(bireysel alım- küresel günlük ortalama alım) / küresel standart sapma] hesaplanır.  Sağa çarpıklığı en aza indirmek için z skor değeri merkezi persentil skoruna [(2× z skorunun persentil değeri −1)] dönüştürülür.  Merkezi persentil skoru, besin parametresine özgü inflamatuar etki skoru ile çarpılarak, her bir besin maddesi için spesifik DII puanı hesaplanır.  Toplam DII puanı, her bir besin parametresi için bireyin spesifik DII puanlarının toplanmasıyla elde edilir (172). Çalışmada hastaların toplam enerji alımının DII üzerindeki potansiyel etkisini kontrol etmek için DII’nin enerjiye göre uyarlanmış versiyonu (E-DII) kullanılmıştır (173). Enerjiye göre uyarlanmış diyet inflamatuar ineks hesaplanırken DII’den farklı olarak bireysel ve küresel besin/besin ögesi alım verileri 1000 kkal başına alım miktarlarına dönüştürülmüştür. Enerji payda olduğu için toplam E-DII hesaplamasına dahil edilmemiştir. Dahil edilen besin parametreleri: protein, toplam yağ, doymuş yağ asitleri, tekli doymamış yağ asitleri, çoklu doymamış yağ asitleri, n-3 yağ asitleri, n-6 yağ asitleri, kolesterol, karbonhidrat, posa, alkol, A vitamini, β-karoten, D vitamini, E vitamini, tiamin, riboflavin, niasin, B6 vitamini, folik asit, B12 vitamini, C vitamini, demir, magnezyum, çinko, selenyum, kafein, soğan, sarımsak, biber, yeşil/siyah çay, zencefil, zerdeçal, safran, kekik, biberiye. Toplam E-DII puanının artması diyetin inflamatuar yükünün arttığını göstermektedir. E-DII skorları üçte birlik dilimlere ayrılarak değerlendirilmiştir. Skoru -3,87 ile -0,57 arasında olanlar birinci üçte birlik (T1), -0,56 ile 0,75 arasında olanlar ikinci üçte birlik (T2), ve 0,76 ile 3,17 arasında olanlar ise üçüncü üçte birlik (T3) kısımda sınıflandırılmıştır. Diyetin inflamatuar yükü T1’de en düşük, T3’te en yüksektir (172). 3.1.7. Komorbiditelerin Değerlendirilmesi Hastaların kolorektal kanser tanısına eşlik eden diğer hastalıkları Charlson Komorbidite İndeksi kullanılarak değerlendirilmiştir (174). Charlson Komorbidite İndeksi hesaplanırken her hastalık için, hastalığın şiddetine göre 1 ile 6 arasında puan verilmiştir. Birden fazla hastalık olması durumunda tüm hastalıkların puanları toplanarak genel skor elde edilmiştir. Ayrıca 40 yaş üzeri bireyler için her 10 yıla +1 35   puan eklenmiştir. Genel skorun artması, hastalıklarla ilişkili risk düzeyinin arttığını göstermektedir (174). 3.1.8. Postoperatif Sonuçların Değerlendirilmesi Araştırmanın postoperatif temel sonuçlarını komplikasyonlar, hastanede yatış süresi ve yaşam kalitesi oluşturmaktadır. Komplikasyonlar: Hastaların ameliyat sonrası 30 gün süresince komplikasyon geçirme durumları ve komplikasyona özgü uygulanan tedaviler kaydedilmiştir. Postoperatif komplikasyonlar Clavien Dindo Sınıflaması’na göre, hekim ile birlikte derecelendirilmiştir (175) (Tablo 3.2). Birden fazla komplikasyon gelişen hastalarda, en yüksek Clavien-Dindo derecesine sahip komplikasyon geçerli kabul edilmiştir. Clavien Dindo Sınıflaması’na göre II derece ve üzerindeki komplikasyonlar “postoperatif komplikasyon” grubuna dahil edilmiştir. Tablo 3. 2. Cerrahi komplikasyonların sınıflandırılması (175). Derece Tanım I Farmakolojik tedaviye veya cerrahi, endoskopik ve radyolojik müdahalelere gerek kalmadan normal postoperatif seyirden herhangi bir sapma. İzin verilen tedavi rejimleri şunlardır: antiemetikler, antipiretikler, analjezikler, diüretikler, elektrolitler ve fizyoterapi. Bu sınıf aynı zamanda yatak başında açılan yara enfeksiyonlarını da içerir II I. derece komplikasyonlar için izin verilenler dışında ilaçlarla farmakolojik tedavi gerektiren komplikasyonlar. Kan transfüzyonları ve total parenteral beslenme de dahildir. III Cerrahi, endoskopik veya radyolojik müdahale gerektiren komplikasyonlar IIIa Genel anestezi altında olmayan müdahale IIIb Genel anestezi altında müdahale IV Yoğun bakım gerektiren yaşamı tehdit eden komplikasyonlar. (Geçici iskemik ataklar haricindeki beyin kanaması, iskemik inme, subaraknoidal kanama gibi merkezi sinir sistemi komplikasyonları dahil) IVa Tek organ fonksiyon bozukluğu (diyaliz dahil) IVb Çoklu organ fonksiyon bozukluğu V Hastanın ölümü   36   Hastanede yatış süresi: Hastaların ameliyat gününden taburculuk zamanına kadar geçen gün sayısı postoperatif hastanede yatış süresi olarak kaydedilmiştir. Postoperatif hastanede yatış süresi tüm hastaların ortanca değeri esas alınarak sınıflandırılmıştır. Buna göre çalışmada hastanede yatış süresi 7 günün üzerinde olması “uzun süreli hastane yatışı” olarak değerlendirilmiştir. Yaşam kalitesi: Yaşam kalitesi postoperatif 30. günde, EORTC QLQ-C30 ve EORTC QLQ-CR29 ile değerlendirilmiştir (176, 177). Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Organizasyonu yaşam kalitesi ölçeği- ana modül 30 tüm kanser hastalarında uygulanan bir ölçektir. Türkiye’de geçerlilik güvenilirliği çalışması Güzelant ve ark. (178) tarafından yapılmıştır. Bu araştırmada en son geliştirilen 3. versiyonu kullanılmıştır. Ölçek genel sağlık durumu ve yaşam kalitesi, fonksiyonel durum ve semptomları içeren 3 bölümden oluşmakta ve toplamda 30 soru içermektedir. Her parametre 0 ile 100 puan arasında puanlanmaktadır. Genel sağlık durumu ve yaşam kalitesi ile fonksiyonel durum bölümlerinde yüksek puan daha iyi bir yaşam kalitesi ve fonksiyonel sağlık seviyesini gösterirken, semptomlar bölümünde yüksek puan daha kötü bir yaşam kalitesinin işaretidir. Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Organizasyonu yaşam kalitesi ölçeği -kolorektal 29, kolorektal kansere özel olarak hazırlanmış bir yaşam kalitesi ölçeğidir. Türkiye’de geçerlilik güvenilirlik çalışması Akduran ve ark. (179) tarafından yapılmıştır. Ölçek hastalık semptomlarını ve fonksiyonel durumu değerlendiren toplam 29 sorudan oluşmaktadır. Her parametre EORTC QLQ- C30’da olduğu gibi 0 ile 100 arasında puanlanmaktadır. Fonksiyonel ölçekte alınan yüksek puan sağlık durumunun ve yaşam kalitesinin iyi olduğunu gösterirken, semptom ölçeğinde alınan yüksek puan semptomların fazlalığını yani yaşam kalitesinin kötüleştiğini göstermektedir. 3.2. Verilerin İstatistiksel Olarak Değerlendirilmesi Araştırmadan elde edilen veriler SPSS 21 istatistik paket programı kullanılarak analiz edilmiştir (180). Sayısal değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu Shapiro- Wilk testi ile değerlendirilmiştir. Nicel veriler normal dağılıyorsa ortalama ve standart sapma, normal dağılmıyorsa ortanca ve çeyrekler arası aralık (ÇAA) olarak sunulmuştur. Kategorik veriler için çapraz tablo oluşturulmuştur. Çapraz tablolarda, preoperatif faktörlerin postoperatif sonuçlar üzerindeki etkisini daha net gösterebilmek 37   amacıyla satır yüzdeleri kullanılmıştır. Nicel değişkenler arasındaki ilişki korelasyon analizleri ile değerlendirilmiştir. Normal dağılan veriler için Pearson korelasyon testi, normal dağılmayan veriler için Spearman korelasyon testi kullanılmıştır. Korelasyon kat