T.C. HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI YAŞLI KANSER HASTALARINDA KEMOTERAPİ ÖNCESİ KIRILGANLIK VE DİĞER KLİNİK ETKENLERİN ERKEN DÖNEM KEMOTERAPİ TOKSİSİTESİ İLE İLİŞKİSİ Dr. Ilgın AKBIYIK İÇ HASTALIKLARI UZMANLIK TEZİ ANKARA 2018 T.C. HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI YAŞLI KANSER HASTALARINDA KEMOTERAPİ ÖNCESİ KIRILGANLIK VE DİĞER KLİNİK ETKENLERİN ERKEN DÖNEM KEMOTERAPİ TOKSİSİTESİ İLE İLİŞKİSİ Dr. Ilgın AKBIYIK İÇ HASTALIKLARI UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Saime Ayşe KARS ANKARA 2018 iv TEŞEKKÜR Bu tezin hazırlanması sürecinde değerli bilgileri ve tecrübesi ile bana her aşamada yardımcı olan ve kıymetli vaktini ayıran saygıdeğer hocam, tez danışmanım Prof. Dr. Saime Ayşe Kars’a teşekkürlerimi sunarım. Tüm süreçlerde kapısını rahatlıkla çalabildiğim, yoğun programına rağmen bana fikir ve deneyimleriyle yol gösteren saygıdeğer hocam Prof. Dr. Meltem Halil’e teşekkürü borç bilirim. Bu çalışmanın hazırlığı boyunca tecrübesiyle bana rehberlik eden saygıdeğer hocam Prof. Dr. Alev Türker’e teşekkür ederim. İstatistiksel analiz aşamasındaki yardımı, çabası ve gösterdiği nezaket için Dr. Deniz Yüce’ye teşekkür ederim. Veri toplama sürecinde çalıştığım Tıbbi Onkoloji Polikliniği’nde bana huzurlu, keyifli ve eğitici bir çalışma ortamı sağlayan Tıbbi Onkoloji ve Prevantif Onkoloji bölümlerindeki sayın hocalarımıza, uzmanlarımıza, başta sekreter arkadaşlar olmak üzere tüm Tıbbi Onkoloji Polikliniği personeline teşekkür ederim. İç hastalıkları uzmanlık eğitimim boyunca üzerimde emeği olan tüm hocalarıma ve birlikte çalıştığım araştırma görevlisi arkadaşlarıma, Eğitim hayatım boyunca benden sevgi, destek ve emeklerini bir an olsun esirgemeyen sevgili annem, babam ve kardeşime çok teşekkür ederim. Dr. Ilgın Akbıyık ANKARA-2018 v ÖZET Dr. Ilgın AKBIYIK. Yaşlı Kanser Hastalarında Kemoterapi Öncesi Kırılganlık ve Diğer Klinik Etkenlerin Erken Dönem Kemoterapi Toksisitesi ile İlişkisi. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Uzmanlık Tezi olarak hazırlanmıştır. Ankara, 2018. Tüm dünyada giderek artan yaşlı popülasyona bağlı olarak, onkoloji kliniklerinde her geçen gün daha çok yaşlı hasta ile karşılaşılmaktadır. Yaşlı kanser hastaları tedavilerden diğer hastalar kadar fayda görmekle birlikte, özellikle hematolojik toksisite başta olmak üzere ciddi yan etkiler yaşlı hastalarda daha sık görülmektedir. Kırılganlık, geriatrik yaş grubunda; azalmış kuvvet, fizyolojik işlev ve homeostatik rezervle birlikte, stresörlere karşı artmış hassasiyet ile karakterize, bağımlılık ve mortalite ile sonuçlanabilen medikal bir sendromdur. Literatürde kırılganlığın, kemoterapi toksisitesinde artış ile ilişkili olduğuna dair bulgular mevcuttur. Bu çalışmada, sitotoksik kemoterapi planlanan ≥65 yaş hastalar Edmonton Kırılganlık Ölçeği (Edmonton Frail Scale-EFS) kullanılarak kırılganlık açısından değerlendirilmiş, aynı zamanda sosyodemografik özellikleri ve tedavileriyle ilgili ayrıntılar kayıt altına alınmıştır. Takipte, hastalar ilk iki kemoterapi siklusunda görülen yan etkiler açısından değerlendirilmiştir. Kırılganlıkla ciddi toksisite olasılığı arasında tek değişkenli analizlerde istatistikel olarak anlamlı bir ilişki saptanmazken; lojistik regresyon analizinde kırılganlığın, kadın cinsiyetin ve kreatinin düzeyinde artışın derece 3 ve üzeri toksisite riski yönünden bağımsız prediktörler olduğu saptanmıştır. Düşük düzeyli toksisitelerin yaşlı hastalarda tedavi modifikasyonuna neden olabileceği hipotezini destekleyen ve sigara kullanımının yan etki profilini etkileyebileceğini gösteren bulgular gözlemlenmiştir. EFS tek başına yaşlı hastalarda kemoterapi toksisitesi riskini öngörmek için yeterli değildir, ancak kırılgan hastaların saptanması, bu hastalarda toksisite riski açısından daha dikkatli olunması ve bu hastalara literatürde önerildiği şekilde kapsamlı geriatrik değerlendirme yapılması açısından yönlendirici olabilir. Günlük onkoloji pratiğinde toksisite riski altındaki hastaların belirlenmesine yönelik pratik değerlendirme yöntemlerinin geliştirilmesi için, daha fazla sayıda çalışmaya ihtiyaç vardır. Anahtar sözcükler: Kemoterapi, Toksisite, Yaşlı, Kırılganlık, Edmonton Frail Scale vi ABSTRACT Ilgın AKBIYIK, MD. Pre-Chemotherapy Frailty and Other Clinical Factors and Their Relationship with Early Chemotherapy Toxicity in Elderly Patients. Hacettepe University Medical Faculty Department of Internal Medicine, Residency Thesis, Ankara, 2018. In parallel with the increasing elderly population, each day more elderly patients are encountered in oncology clinics. Elderly cancer patients equally benefit from the treatment as other patients, while serious side effects, especially hematologic toxicity is more commonly seen in elderly patients. Frailty is a medical syndrome in geriatric age group, characterized by reduced strength, decreased physiologic function and homeostatic reserve, increased vulnerability to the stressors and it might result in dependance and mortality. There is evidence in literature that frailty is associated with increased chemotherapy toxicity. In this study, patients aged ≥65 are enrolled and evaluated in terms of frailty using Edmonton Frail Scale, concurrently their sociodemographic features and treatment details are recorded. The adverse events occurred during the first and second cycle of the chemotherapy are assessed during follow-up. Univariate analysis does not infer any statistically significant association between frailty and serious toxicity, while frailty, female sex and increase in creatinine level identified as independent predictors of grade 3 and more severe toxicity using logistic regression analysis. In addition, evidence exists supporting the hypothesis that low-grade toxicity results in treatment modifications in elderly patients and suggesting that smoking affects the toxicity profile of chemotherapeutics. Although EFS alone is not sufficient to predict chemotherapy toxicity, it might lead to the detection of frail patients, alertness to adverse events during treatment of these patients and performing comprehensive geriatric assessment in these patients. More studies are needed to develop practical tools for detection of the patients with high toxicity risk in daily clinical oncology practice. Key words: Chemotherapy, Toxicity, Elderly, Frailty, Edmonton Frail Scale vii İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR iv ÖZET v ABSTRACT vi İÇİNDEKİLER vii SİMGELER VE KISALTMALAR ix ŞEKİLLER DİZİNİ xi TABLOLAR DİZİNİ xii 1. GİRİŞ ve AMAÇ 1 2. GENEL BİLGİLER 3 2.1 Kanser Epidemiyolojisi, Tedavi Prensipleri ve Toksisite 3 2.1.1 Kanser Epidemiyolojisi 3 2.1.2 Kanser Tedavisi 7 2.1.3 Tedavi Toksisitesi ve Değerlendirilmesi 7 2.1.4 Kanser Tedavisinde Yaşlılara Özgü Durumlar 9 2.2 Kırılganlık 14 2.2.1 Kırılganlık Epidemiyolojisi 14 2.2.2 Kırılganlık Patofizyolojisi 16 2.2.3 Kırılganlığın Değerlendirilmesi 17 2.2.4 Kırılganlık Tedavisi 18 2.3 Kanser ve Kırılganlık İlişkisi 19 2.3.1 Kemoterapi Toksisitesi ve Kırılganlık İlişkisi 21 3. BİREYLER ve YÖNTEM 23 3.1 Araştırmanın Yapıldığı Yer 23 3.2 Araştırmanın Evreni, Örneklemi, Araştırma Grubu 23 3.2.1 Çalışmaya Dahil Edilme Kriterleri 23 3.2.2 Çalışmadan Dışlanma Kriterleri 23 3.3 Yapılan Değerlendirme ve Testler 23 3.4 Kırılganlık Değerlendirilmesi 24 3.5 Laboratuvar İncelemeleri 24 3.6 Yan Etkilerin Takibi 24 viii 3.7 İstatistiksel Yöntemler 25 3.8 Etik Kurul Onayı 25 4. BULGULAR 26 4.1 Tanımlayıcı İstatistikler 26 4.2 Tek Değişkenli Analizler 35 4.3 Lojistik Regresyon Analizi 44 5. TARTIŞMA 45 6. SONUÇ ve ÖNERİLER 56 KAYNAKLAR 58 EKLER Ek-1: Edmonton Kırılganlık Ölçeği Ek-2: Yaşa Göre Düzeltilmiş Charlson Komorbidite İndeksi Ek-3: ECOG Performans Skoru Ek-4: Etik Kurul Onayı ix SİMGELER VE KISALTMALAR ABD Amerika Birleşik Devletleri ADNKS Adrese Dayalı Nüfus Kayıt Sistemi aMDRD abbreviated modification of diet in renal disease ASCO American Society of Oncology ALP Alkalen fosfataz ALT Alanin aminotransferaz CACI Charlson Age-Comorbidity Index CARG Cancer and Aging Research Group CCI Charlson Comorbidity Index CKD-EPI Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration CRASH The Chemotherapy Risk Assessment Scale for High-Age Patients CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events DHEA-S Dihidroepiandosteron sülfat DNA Deoksiribonükleik asit DSÖ Dünya Sağlık Örgütü ECOG Eastern Cooperative Oncology Group EFS Edmonton Frail Scale (Edmonton Kırılganlık Ölçeği) EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer GA Güven aralığı G-CSF Granulocyte colony stimulating factor (granülosit koloni stimüle edici faktör) GFI Groningen Frailty Indicator GFR Glomerular filtration rate (glomerüler filtrasyon hızı) HIV Human immunodeficiency virus IGF-1 Insulin-like growth factor-1 IQR İnterquartile range (çeyrekler arası aralık) LDH Laktat dehidrrogenaz MMS Mini–Mental State (Mini-Mental Durum) MNA Mini nutritional assessment x NCI National Cancer Institute RDI Rölatif doz intensitesi RR Rölatif risk SASP Senescence-associated secretory phenotype SD Standart deviasyon SIOG Société Internationale d’Oncologie Gériatrique (Uluslarası Geriatrik Onkoloji Derneği) UDP Üridin difosfat TÜİK Türkiye İstatistik Kurumu VES-13 The Vulnerable Elders Survey-13 xi ŞEKİLLER DİZİNİ Şekil Sayfa Şekil 2.1 2012 yılında gelişmiş bölgelerdeki erkeklerde tahmin edilen yeni kanser olguları (insidans) ve kansere bağlı ölümler (mortalite) 4 Şekil 2.2 2012 yılında az gelişmiş bölgelerdeki erkeklerde tahmin edilen yeni kanser olguları (insidans) ve kansere bağlı ölümler (mortalite) 5 Şekil 2.3 2012 yılında gelişmiş bölgelerdeki kadınlarda tahmin edilen yeni kanser olguları (insidans) ve kansere bağlı ölümler (mortalite) 5 Şekil 2.4 2012 yılında az gelişmiş bölgelerdeki kadınlarda tahmin edilen yeni kanser olguları (insidans) ve kansere bağlı ölümler (mortalite) 6 xii TABLOLAR DİZİNİ Tablo Sayfa Tablo 2.1 CTCAE v4.0’a göre yan etki derecelendirmesi 8 Tablo 4.1 Çalışma hastalarının sosyodemografik ve antropometrik özellikleri-1 26 Tablo 4.2 Çalışma hastalarının sosyodemografik ve antropometrik özellikleri-2 27 Tablo 4.3 Çalışma hastalarının komorbiditeleri ve düzenli kullandıkları ilaçların tanımlayıcı istatistikleri 28 Tablo 4.4 Çalışma hastalarının tedavi öncesi laboratuvar değerleri 29 Tablo 4.5 Çalışma hastalarının kanser evrelerine göre dağılımı 29 Tablo 4.6 Çalışma hastalarının kanser türlerine göre dağılımı 30 Tablo 4.7 Çalışma hastalarının onkolojik tedavilerinin özellikleri 31 Tablo 4.8 Çalışma hastalarının ECOG ve EFS dağılımları 32 Tablo 4.9 Çalışma hastalarının CACI ve EFS skorları 32 Tablo 4.10 Çalışma hastalarında ortaya çıkan toksisitenin tanımlayıcı istatistikleri 33 Tablo 4.11 Çalışma hastalarında görülen en ciddi toksisite düzeyleri 33 Tablo 4.12 Çalışmaya dahil edilen ve hematolojik toksisite görülen hastalarda görülen en ciddi hematolojik toksisite düzeyleri 34 Tablo 4.13 Çalışma boyunca gözlenen yan etkiler ve sıklıkları 34 Tablo 4.14 Cinsiyete göre fark saptanan bulgular-1 35 Tablo 4.15 Cinsiyete göre fark saptanan bulgular-2 36 Tablo 4.16 Hastaların eğitim durumuna göre fark saptanan bulgular 37 Tablo 4.17 Hematolojik toksisite gözlenen ve gözlenmeyen hastaların sigara ve radyoterapi öyküsü durumları 37 Tablo 4.18 Tedavinin küratif ya da palyatif amaçlı olmasına göre hasta, tedavi ve toksisite özelliklerinin karşılaştırılması 38 Tablo 4.19 Tedavinin standart doz veya azaltılmış doz olmasına göre hasta, tedavi ve toksisite özelliklerinin karşılaştırılması 41 xiii Tablo Sayfa Tablo 4.20 Edmonton Kırılganlık Ölçeği’ne göre kırılgan olup olmama durumuna göre hasta, tedavi ve toksisite özelliklerinin karşılaştırılması 42 Tablo 4.21 Karşılaştıkları en ciddi toksisitenin Derece 1-2 ya da Derece 3 ve üzeri olması durumuna göre hastaların özelliklerinin karşılaştırılması 43 Tablo 4.22 Derece 3 ve üzeri toksisite gelişme riskini belirleyen bağımsız risk faktörlerinin lojistik regresyon analizi ile değerlendirilmesi 44 1 1. GİRİŞ VE AMAÇ Kanser, insidansı yaşla artan bir hastalık olup, yeni tanı kanser hastalarının %50’si 65 yaş üzerindedir (1). 2016 Amerika Birleşik Devletleri (ABD) verilerine göre 60-80 yaş arasında birinci, 80 yaş üstünde ise ikinci en sık görülen ölüm nedenidir (2). Yaşlanan popülasyonla birlikte, onkoloji kliniklerinde her geçen gün daha çok geriatrik (>65 yaş) hasta ile karşılaşılmaktadır. Yaşlı hastalarda üçüncü ve dördüncü derece hematolojik yan etkilerin arttığı gösterilmiş olmakla birlikte, daha düşük dereceli toksisite durumlarında da tedavi modifikasyonu ve tedavinin bırakılması durumu gözlenmiştir (3, 4). İki geniş kohortlu prospektif çalışma ile, geriatrik değerlendirme ile kemoterapiye bağlı toksisitenin öngörülebileceği gösterilmiştir (5, 6). Uluslararası Geriatrik Onkoloji Derneği (SIOG) tarafından, yaşlı kanser hastalarına tedavi öncesi geriatrik değerlendirme yapılması önerilmektedir (7). Ancak hasta yoğunluğu ve zaman kısıtlılığı nedeniyle geniş kapsamlı geriatrik değerlendirmenin onkoloji pratiğindeki yeri halen kısıtlıdır. Günlük onkoloji pratiğinde, risk altındaki hastaların belirlenmesine yönelik pratik değerlendirme yöntemlerine ihtiyaç duyulmaktadır. Kırılganlık (Frailty), geriatrik yaş grubunda, azalmış kuvvet ve dayanıklılık ile azalmış fizyolojik işlevle karakterize, bağımlılık ve mortalite ile sonuçlanabilen medikal bir sendromdur. Kırılganlık; geçerliliği gösterilmiş tarama testleriyle saptanabilir ve egzersiz, polifarmasinin azaltılması, vitamin D, protein, kalori desteği ile önlenebilir ve tedavi edilebilir (8). Geriatrik değerlendirme açısından çeşitli kırılganlık indekslerinin kullanılarak toksisitenin öngörülmesi açısından yapılmış az sayıda çalışma literatürde mevcut olup, kırılganlık ile kemoterapi toleransının ilişkisi açısından çelişkili sonuçlar saptanmıştır (9, 10). Bu çalışmalarda 3. derece ve üzeri yan etkiler incelenmiştir. Kırılganlık ve kemoterapi toksisitesi ilişkisinin ele alınması, hastaların onkoloji pratiğinde rutin şekilde değerlendirilerek toksisite riski yüksek olan hastaların değerlendirilmesine ve toksisitenin önlenmesine katkıda bulunacaktır. Bu noktadan yola çıkarak planlanan bu çalışma ile merkezimize başvuran 65 yaş ve üzeri hastalarda kemoterapi öncesi kırılganlık durumunun ve diğer bazı klinik etkenlerin değerlendirilerek, bunun birinci ve ikinci siklus kemoterapi sonrası gelişebilecek olan yan etki sıklığı ve derecesi ile ilişkisinin belirlenmesi 2 amaçlanmıştır. Türkçe güvenilirlik ve geçerliliği de gösterilmiş olan Edmonton Kırılganlık Ölçeği (Edmonton Frail Scale) kırılganlık değerlendirilmesi amacıyla kullanılmış, aynı zamanda katılımcıların demografik özellikleri ve tedavi başlangıcı öncesi biyokimyasal değerleri kayıt altına alınmıştır (11, 12). Takiben, kemoterapi sırasında gelişen yan etkiler gözlemlenmiş ve Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) kriterlerine göre derecelendirilmiştir (13). Bu çalışma ile kırılganlık ve kemoterapi toksisitesi arasındaki ilişkinin aydınlatılması ve klinik pratikte geriatrik hastalarda kemoterapi toksisitesinin öngörülebilmesi açısından klinisyenlere yol gösterebilecek araçlar saptanması hedeflenmiştir. 3 2. GENEL BİLGİLER 2.1 Kanser Epidemiyolojisi, Tedavi Prensipleri ve Toksisite Tıp bilimindeki ilerlemeler ve sosyoekonomik gelişmeler, enfeksiyon hastalıkları ve bir kısım bulaşıcı olmayan hastalıkların morbidite ve mortalitesinin azalmasını ve beklenen yaşam süresinin artmasını beraberinde getirmektedir. Avrupa’da, popülasyonun %25’i altmış yaşın üzerinde olup, bu oranın 2050’de %35’e ulaşması beklenmektedir. Diğer bölgelerde de önümüzdeki on yıllarda popülasyonların benzeri şekilde yaşlanması beklenmektedir (14). Adrese Dayalı Nüfus Kayıt Sistemi (ADNKS) verilerine göre 2017 yılı itibariyle Türkiye nüfusunun %8,5’u altmış beş yaş ve üzerinde olup, bu oran erkeklerde %7,5, kadınlarda %9,6 olarak görülmüştür (15). Bu oranın 2025 yılında %11, 2040 yılında %16,3’e ulaşması beklenmektedir (16)(17). Bu gelişmeler sonucunda, toplumun yaşlanmasının önümüzdeki önemli halk sağlığı sorunlarından biri olacağı öngörülmektedir. Artan yaşam süresi; demans, inme, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, diyabet, kardiyovasküler hastalıklar gibi kronik durumların artmasına ve daha fazla disabiliteye neden olacaktır (18). Kanserler söz konusu olduğunda ise; istatistiklere göre ABD’de altmış beş yaş üzeri kişilerin, altmış beş altındakilere göre kanser geliştirme riskinin on kat, kanser nedeniyle ölüm riskinin ise on altı kat arttığı görülmektedir (19). Yaşlı popülasyonda görülen azalmış fizyolojik rezerv, diğer komorbidite ve disabiliteler göz önüne alındığında; yaşlılarda kanser tedavisinin daha karmaşık bir hale gelmesi söz konusudur. Literatürde, yaşlılarda kemoterapi etkinliğinin genç hastalarla benzer olduğu ancak yan etkilerin daha sık görüldüğünü gösteren çalışmalar mevcuttur (3, 20). Bu nedenle, yaşlılarda kanserin önlenmesi, erken tanısı ve tedavisinin öneminin sağlık hizmeti verenler arasında kavranmasının gerekliliği ve bu gerekliliğin giderek artacağı anlaşılmaktadır (21). 2.1.1 Kanser Epidemiyolojisi 2012 GLOBOCAN tahminlerine göre, tüm dünyada yaklaşık 14,1 milyon yeni kanser olgusu tespit edilmiş ve kansere bağlı 8,2 milyon ölüm gözlenmiştir. Az gelişmiş bölgelerdeki kanser olguları tüm olguların %57’sini ve kansere bağlı ölümler tüm dünyadaki kansere bağlı ölümlerin %65’ini oluşturmaktadır. Bu 4 sıklıklar nüfusa oranla göreceli olarak gelişmiş bölgelere göre düşük olmakla birlikte, kanser insidansı az gelişmiş bölgelerde de, yaşlanan topluma ve risk faktörlerinin yaygınlığının artmasına bağlı olarak giderek artmaktadır (22). Yeni olgular ve kansere bağlı ölümler kanser türlerine göre ayrıldığında, gelişmiş bölgeler ve az gelişmiş bölgeler arasında çeşitli farklar ortaya çıkmaktadır. Gelişmiş bölgelerde erkeklerde en sık görülen üç kanser türü sırasıyla prostat, akciğer ve kolorektal kanserler olmakla birlikte; kansere bağlı ölümlerin en sık üç nedeni akciğer, kolorektal ve prostat kanserleridir (Şekil 2.1). Az gelişmiş bölgelerde ise erkeklerde sıralama hem insidans hem de mortalite açısından akciğer kanseri, hepatosellüler kanser ve mide kanseri şeklinde ortaya çıkmaktadır (Şekil 2.2). Tüm bölgelerde kadınlarda en sık görülen kanser meme kanseridir. Gelişmiş bölgelerde kadınlarda ikinci sıklıkta kolorektal kanserler, üçüncü sıklıkta ise akciğer kanseri görülmekte, mortalite nedenleri ise akciğer, meme ve kolorektal kanserler şeklinde sıralanmaktadır (Şekil 2.3). Az gelişmiş bölgelerde ise kadınlarda insidans bakımından serviks kanseri ikinci, akciğer kanseri ise üçüncü sırayı almaktadır. Az gelişmiş bölgelerdeki kadınların kansere bağlı ölümleri ise meme, akciğer ve serviks kanseri şeklinde sıralanmaktadır (Şekil 2.4). Az gelişmiş bölgelerde, enfeksiyöz nedenli kanserlerin öne çıkması nedeniyle, bu etkenlere karşı aşılama ve tedavi stratejileri önem kazanmaktadır (23). Şekil 2.1- 2012 yılında gelişmiş bölgelerdeki erkeklerde tahmin edilen yeni kanser olguları (insidans) ve kansere bağlı ölümler (mortalite) (23) 7 5 9 4 9 0 3 9 9 1 4 2 4 1 7 1 7 5 P R O S T A T A K C İĞ E R K O LO R E K T A L (B İN ) GELİŞMİŞ BÖLGELER, ERKEK İnsidans Mortalite 5 Şekil 2.2- 2012 yılında az gelişmiş bölgelerdeki erkeklerde tahmin edilen yeni kanser olguları (insidans) ve kansere bağlı ölümler (mortalite) (23) Şekil 2.3- 2012 yılında gelişmiş bölgelerdeki kadınlarda tahmin edilen yeni kanser olguları (insidans) ve kansere bağlı ölümler (mortalite) (23) 7 5 1 4 6 2 4 5 6 6 8 2 4 4 1 3 6 2 A K C İĞ E R H E P A T O S E LLÜ L E R M İD E (B İN ) AZ GELİŞMİŞ BÖLGELER, ERKEK İnsidans Mortalite 7 9 4 3 3 8 2 6 8 1 9 8 1 5 8 2 1 0 M E M E K O LO R E K T A L A K C İĞ E R (B İN ) GELİŞMİŞ BÖLGELER, KADIN İnsidans Mortalite 6 Şekil 2.4- 2012 yılında az gelişmiş bölgelerdeki kadınlarda tahmin edilen yeni kanser olguları (insidans) ve kansere bağlı ölümler (mortalite) (23) 2015 yılı Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tahminlerine göre, 60 yaş üzeri popülasyonda ölümlerin %17,6’sı malign hastalıklar nedeniyle gerçekleşmiştir (24). Kanser olguları içinde yaşlıların oranına bakıldığında ise, ABD verilerine göre yeni tanı kanserlerin %55,9’u, kansere bağlı ölümlerin ise %70,4’ü 65 yaş üzerinde görülmektedir (25). Türkiye’de 2014 yılı verilerine göre yaşa standardize kanser hızı erkeklerde yüz binde 246,8 kadınlarda ise yüz binde 173,6’dır. Toplam kanser insidansı ise yüz binde 210,2’dir. Bu insidans erkeklerde dünya insidansının üzerinde olmakla birlikte, kadınlarda daha düşüktür. Gelişmişlik düzeyi yüksek ülkelerle karşılaştırıldığında ise, ülkemizde kanser insidansının daha düşük olduğu görülmektedir. Türkiye’de erkeklerde trakea, akciğer ve bronş kanseri, kadınlarda ise meme kanseri en sık görülen kanser türü olup; bu bulgu dünyadaki istatistiklerle benzerlik göstermektedir (26). Türkiye İstatistik Kurumu (TÜİK) verilerine göre, 2009-2016 yılları arasında Türkiye’deki ölüm nedenleri arasında benign ve malign neoplazmlar tüm ölüm nedenlerinin %21,1’ini oluşturmuştur. Bu oran altmış beş yaş üzerinde %17,5 olarak hesaplanmıştır. Benign ve malign neoplazm kaynaklı ölümlerin %53,5’ini ise 65 yaş ve üzeri kişiler oluşturmuştur (27). 8 8 3 4 4 5 3 1 5 3 2 4 2 3 0 2 8 1 M E M E S E R V İK S A K C İĞ E R (B İN ) AZ GELİŞMİŞ BÖLGELER, KADIN İnsidans Mortalite 7 Tüm dünyada kanser mortalitesi azalmakla birlikte, yeni olgu başına ölüm oranı, düşük ve orta gelirli ülkelerde, yüksek gelirli ülkelere göre daha fazladır (28, 29). 2.1.2 Kanser Tedavisi Kanser tedavisi, temel olarak lokalize ve sistemik tedaviler olarak ikiye ayrılır. Lokal tedaviler cerrahi ve radyasyon tedavisi; sistemik tedaviler ise konvansiyonel sitotoksik kemoterapi, hormonal tedavileri de içeren hedefe yönelik tedaviler ve antikor, sitokin ve gen tedavilerini içeren biyolojik tedaviler, sistemik radyoterapi ve radyoizotoplarla uygulanan tedavilerdir. Aynı zamanda tümörün etkileri ve tedavi yan etkilerine karşı yapılan destek tedavileri de kanser tedavisinin parçası olarak değerlendirilebilir. Küratif, adjuvan, neoadjuvan ve palyatif amaçlarla kullanılan kemoterapi rejimleri, halen onkolojik tedavilerin en önemli ayaklarından birini oluşturmaktadır. Sistemik kemoterapilerin en sık görülen ve destek tedavisine en sık ihtiyaç duyulan yan etkileri myelosupresyon, bulantı, kusma, ishal, mukozit ve alopesi olarak sayılabilir. Aynı zamanda gonadal disfonksiyon göz önünde bulundurulması gereken bir yan etkidir. Hedefe yönelik ve biyolojik tedavilerin yan etki profilleri ise klasik yan etkilerden genellikle farklı olarak akneiform döküntü, hipertansiyon, proteinüri, pankreatit, otoimmün pnömonit, kolit ve hipofizitin örnek olarak verilebileceği geniş bir klinik çeşitlilik göstermektedir (30). 2.1.3 Tedavi Toksisitesi ve Değerlendirilmesi Konvansiyonel sitotoksik kemoterapi ilaçları, hücredeki DNA (deoksiribonükleik asit) sentezi, DNA onarımı ve mitoz gibi süreçlere etki ederek işlev görürler, bu nedenle de hemen hepsi hücrelere toksiktir. Normal hücrelere karşı da toksik olan bu ilaçların kullanımı, malign hücrelerin bu toksisiteye karşı daha hassas olmasıyla mümkün olmaktadır. Ancak yine de terapötik indeksleri dar olan bu ilaçların kullanımı sırasında sıklıkla yan etkiler ortaya çıkmaktadır. Myelosupresyon, enfeksiyonlar, bulantı, kusma, halsizlik, ishal, alopesi, nöropati gibi sık görülen yan etkilerin yanı sıra; antrasiklinlerle görülen kardiyotoksisite, platinlerle görülen nefrotoksisite gibi ilaç gruplarına özgü yan etkiler de mevcuttur (31). Kanser tedavisine bağlı yan etkilerin izlenmesi, ciddiyetinin belirlenmesi ve kayıt altına alınması için 1982 yılından beri ABD Ulusal Kanser Enstitüsü (National 8 Cancer Institute-NCI) tarafından yayınlanan Common Toxicity Criteria (CTC) tüm dünyada klinikte ve yapılan çalışmalarda yaygın şekilde kullanılmaktadır. NCI Haziran 2014’ten beri Common Toxicity Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTCAE v4.0) kullanılmasını önermektedir. CTCAE v5.0 da tamamlanmıştır ve 1 Nisan 2018’de kullanıma girmesi planlanmıştır (32). CTCAE v4.0’e göre yan etki “zamansal olarak bir tıbbi tedavi ya da işlemle ilişki gösteren, bu işlemle ilişkili olarak nitelendirilen ya da nitelendirilmeyen herhangi bir belirti, bulgu (anormal bir laboratuvar bulgusunu da içeren) ya da hastalıktır.” Derece (Grade), yan etkinin ciddiyetini belirtir. CTCAE v4.0’te her yan etki için ayrı ayrı tanımlanan Derece 1’den 5’e kadar derecelendirme, aşağıdaki tabloda görülen ana hatlara dayanmaktadır (Tablo 2.1): Tablo 2.1- CTCAE v4.0’a göre yan etki derecelendirmesi Derece Yan etki 1 Hafif; asemptomatik ya da hafif semptomlar, girişim gerektirmeyen klinik ya da tanısal gözlemler. 2 Orta; minimal, lokal ya da invaziv olmayan girişim gerektiren; yaşla uyumlu enstrümantal günlük yaşam aktivitelerini (yemek hazırlama, alışveriş, telefon kullanma, para idaresi vs.) sınırlayan 3 Ağır ya da ciddi ancak acil olarak hayatı tehdit etmeyen; hospitalizasyon ya da hospitalizasyonun uzamasını gerektiren, engelleyici, günlük yaşam aktivitelerini (banyo, giyinme, yemek yeme, tuvaleti kullanma, ilaçlarını alma, yatak dışında zaman geçirme) sınırlayan 4 Hayatı tehdit eden sonuçlar; acil girişim gerektiren durumlar 5 Ölüm 9 NCI’ya göre, yan etkinin kayıt altına alınması mutlaka nedensel ilişkiyi ya da uygulamadaki hatayı göstermez. Hekimlerin her yan etkiyi bildirirken, bu etkinin tedaviye ya da girişime atfedilme derecesini; ilişkisiz, muhtemel olmayan, olası, muhtemel, kesin şeklinde belirtmesi gerekmektedir (33). 2.1.4 Kanser Tedavisinde Yaşlılara Özgü Durumlar Yaşlanma, beraberinde birçok organ ve sistemde fonksiyonel rezervde azalmayı ve komorbiditelerin sayısında artışı getirmektedir. Bu değişiklikler, strese karşı olan direnci azaltabileceği ve antineoplastik ilaçların farmakokinetiğini değiştirebileceği için, yaşlılarda kanser tedavisi k omplikasyonlarının artmasından endişe duyulmaktadır. Ancak kronolojik yaş doğrudan fonksiyonel kapasite ile ters orantılı olmadığından, yaşlılarda kanser tedavisi planlanırken hastanın fizyolojik durumunu ve komorbiditelerini iyi değerlendirmek hayati önem taşımaktadır. İlerleyen yaşla birlikte, böbrek boyutunun küçülmesi ve renal kan akımının azalmasıyla renal fonksiyon azalmaktadır. Böbrek fonksiyonun pratikte en sık kullanılan göstergesi olan serum kreatinin düzeyi azalan fonksiyonla beraber yükselmekte ve bundan yola çıkılarak hesaplanmakta olan glomerüler filtrasyon hızı (GFR) düşmektedir. Ancak yaşlılarda azalan kas kütlesi nedeniyle, bu etki maskelenebilmektedir (34). Bununla birlikte, 2003 yılında Swedko ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada, yaşlı hastalarda GFR değeri her hasta için yaş, cinsiyet ve vücut ağırlığına göre Cockcroft-Gault formülü kullanılarak hesaplanmış ve yapılan değerlendirmede serum kreatinin ≥1,7 mg/dL sınırının sensitivitesinin böbrek yetmezliğini (GFR≤ 50 mL/dk) göstermede %12,7 olduğunu gösterilmiştir. Aynı çalışmada kadınların muhtemelen kas kütlesinin azlığına bağlı olarak ortalama serum kreatinin değerinin benzer böbrek fonksiyonuna rağmen erkeklerden daha düşük olduğu ve serum kreatinin değerinin kadınlarda sensitivitesinin daha düşük olduğu gösterilmiştir (35). Bununla birlikte, Lichtmann ve arkadaşlarının 2016’da yayınlanan çalışmasına göre; Kapesitabin, Adriamisin-Siklofosfamid ve Siklofosfamid-Metotreksat-Florourasil rejimleri alan hastaların tedavi öncesi Cockcroft-Gault formülüne göre hesaplanan kreatinin klirensi, hastaların tedavi tamamlanması, tedavi sırasında doz değişikliği yapılması ve hematolojik toksisiteleri üzerinde etkili olmamıştır. Non-hematolojik toksisite ise Adriamisin-Siklofosfamid 10 alan hastalarda kreatinin azalmasıyla artmış, kapesitabin alan hastalarda ise kreatinin klerensinin azalmasıyla azalmıştır. Kapesitabin alanlarda görülen bu olağandışı bulgu ise böbrek fonksiyonu daha iyi olan hastalarda daha ciddi ‘el-ayak sendromu’ görülmesi ile ortaya çıkmıştır (36). Bu bilgiler ışığında International Society of Geriatric Oncology (SIOG), yaşlılarda tedavi öncesi renal fonksiyonun serum kreatinin dışında aMDRD (abbreviated modification of diet in renal disease) formülü veya benzeri bir formülle hesaplanmasını, obez ve kaşektik hastalarda ise direkt yöntemlerle değerlendirilmesini, gereken ilaçlarda uygun doz ayarlaması yapılmasını, mümkünse renal klirensten daha az etkilenen ve nefrotoksisitesi daha az olan ilaçların tercih edilmesini, nefroktoksik kemoterapötiklerin ve non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar gibi ajanların birlikte kullanılmasından kaçınılmasını, genitoüriner sistem kanserleri ve sisplatin kullanımında renal fonksiyonların bozulma riskinin arttığına dikkat edilmesini, tedavi öncesi hidrasyon durumunun optimize edilmesini önermektedir (34, 37). Gastrointestinal sistemdeki değişimler incelendiğinde; yaşla birlikte mukozal defans sistemlerindeki değişiklikler nedeniyle yaşlı hastaların mukozit açısından yüksek risk altında olduğu ve gelişen mukozitin, morbidite ve mortaliteyi artıracağı akılda tutulmalıdır (38, 39). İntestinal mukoza atrofisi, gastrointestinal sistem motilitesinin ve sindirim enzimlerinin salgılanmasının azalması ve azalmış splanknik kan akımı ile oral yoldan kullanımı olan ilaçlarının biyoyararlanımının azalabileceği düşünülmekle birlikte, bunun ilaç etkinliği üzerindeki etkisi üzerinde kesin bir bulgu yoktur (38, 40). Yaşla birlikte hepatik kan akımı ve karaciğer volümü azalır (41). Hepatik fonksiyonda, sitokrom P450 enzimlerinde (Faz-1; oksidasyon) ve dolayısıyla ilk- geçiş etkisindeki değişiklikler birçok ilacın eliminasyonunu etkileyebileceği gibi, polifarmasinin sık görüldüğü yaşlı hasta grubunda ilaç etkileşimlerine de neden olabilir. Faz-2 (konjugasyon) reaksiyonların ise yaşla değişmediği gösterilmiştir (39- 41). İleri yaş, antrasiklinlere, sisplatine, siklofosfamide, trastuzumaba bağlı kalp yetmezliği, bevasizumaba bağlı arteriyal tromboz ve çeşitli kematerapötik ajanlara bağlı QT uzaması ve bradikardi için risk faktörüdür (39, 42). Bununla birlikte yaşlı 11 hastalarda kardiyovasküler hastalıkların sıklığının fazla olması nedeniyle, bu hastalar akut koroner sendrom ve diğer kardiyak yan etkiler açısından da daha fazla risk altındadır. Yaşla birlikte kemik iliği sellülaritesinde %30’a varan düşme, kemik iliği mikroçevresinde değişiklik, sitokinlerin salınımında disregülasyon ve öncül hücrelerin koloni stimüle edici faktörlere yanıtında azalmayla birlikte anemi ve myelosupresif ajanların neden olduğu toksisitede artış görülür (43, 44). Çeşitli kemoterapi rejimleri ile yapılan farklı çalışmalarda, yaşlılarda derece 3 ve derece 4 hematolojik toksisitenin daha sık olduğu gösterilmiştir (45-47). European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) tarafından 65 yaş üstü hastalara %10’dan fazla nötropeni riski içeren tüm rejimlerle primer granülosit stimüle edici faktör (G-CSF) profilaksisi verilmesi önerilirken; American Society of Clinical Oncology (ASCO) tarafından ise 65 yaş üzeri hastalarda daha genç hastalardan farklı olarak sadece küratif kemoterapi alan diffüz agresif lenfoma hastaları ve doktor tarafından başka komorbiditeleri dolayısıyla yüksek riskli kabul edilen hastalara primer G-CSF profilaksisi verilmesi önerilmiştir (48, 49). Anemi insidansı yaşla birlikte artış göstermektedir (50, 51). Balducci tarafından yayınlanan epidemiyolojik bir çalışmaya göre, yaşlıların %17-36’sında aneminin etiyolojisi saptanamamıştır (51). Yaşla birlikte artan eritropoietin düzeyleri, kemik iliğindeki öncül hücrelerde eritropoietine karşı direnç gelişimi ya da yanıtsızlığı düşündürmektedir (52). Anemi kanser hastalarında %60’a kadar görülmekte olup, kronik kan kaybı, kronik hastalık anemisi, kemoterapi ya da radyoterapiye bağlı myelotoksisite, kemik iliği infiltrasyonu, hemoliz gibi nedenlere bağlı olabilir (53). Yaşlı kanser hastalarında anemi, fonksiyonel disabilite ile ilişkilidir (54). Son olarak 2010’da yenilenen American Society of Hematology/ American Society of Clinical Oncology ortak rehberine göre eritropez stimüle edici ajanlar, non-hematolojik kanserlerle takipli hastalarda kemoterapiye bağlı anemide, non-myeloid hematolojik malignitelerde ise tedaviye dirençli anemide, transfüzyon sıklığını azaltmak için kullanılabilir. Ancak tromboembolik riski artırması ve tümör progresyonuyla ilgili çelişkili bulgular göz önüne alındığında, özellikle küratif amaçla tedavi edilen hastalarda bu ajanların kullanımı açısında dikkatli olunması önerilmektedir (55). Abraham ve arkadaşları tarafından yapılan çalışma, eritropoez 12 stimüle edici ajanların kullanımı sonucunda, 70 yaş üzerindeki kanser hastalarının hemoglobin artışı ve performans durumundaki düzelmenin 70 yaş altındaki kanser hastaları ile benzer olduğunu göstermiştir (56). Osteoporoz, kanser hastalarında daha sıktır (57). 2017 yılında Edwards ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada, altmış beş yaş üzeri kanser hastalarında osteoporoz insidansının ve kırık riskinin toplum çalışmalarından daha fazla olduğu ve en önemli risk faktörlerinin yaş ve kırılganlık olduğu belirtilmiştir (58). Özellikle androjen deprivasyon tedavisi uygulanan prostat kanseri hastaları ile selektif östrojen modülatörleri ve aromataz inhibitörleri tedavisi altında izlenen meme kanseri hastaları osteoporoz açısından daha yüksek risk altındadır. Bu nedenle bu hastaların bifosfonatlar ya da denosumabla tedavisi önerilmektedir (59, 60). Sarkopeni, kas kitlesinin, kas gücü ya da fiziksel performans azalmasıyla birlikte olmak kaydıyla, progresif ve yaygın bir şekilde azalmasıdır. Kas kitlesinde azalma ve bununla eş zamanlı olarak yağ kitlesinde görülen artış, vücut kompozisyonunda değişikliğe neden olur (43). Beaudart ve arkadaşları tarafından yapılan prevalans çalışmasında, sarkopeni prevalansı çeşitli tanı yöntemleriyle değerlendirilmiş ve tanısal yönteme göre %8,4 ile %27,6 arasında değiştiği görülmüştür (61). Kanser hastalarındaki sarkopeni sıklığı incelendiğinde, saptanan değerlerin çeşitli derlemelerde %15-80 arasında geniş bir aralıkta yer aldığı görülmüştür (62-64). Sarkopeninin sağkalım ve prognoz üzerine etkisi gastrointestinal sistem maligniteleri başta olmak üzere birçok kanserde değerlendirilmiş ancak prognoz açısından çelişkili sonuçlar saptanmıştır(62, 65-68). Ancak literatürde sarkopenik kanser hastalarında kemoterapi toksisitesinin daha sık olduğu gösterilmiştir (69, 70). Ayrıca Rier ve arkadaşları tarafından 2017 yılında yayımlanan bir çalışmaya göre, ağır sarkopeni yaşlı hastalarda kemoterapi sürecinde fiziksel bağımsızlıkta azalmayla ilişkilendirilmiştir (71). Yaşlı popülasyonun önemli sorunlardan biri de polifarmasidir. Polifarmasi, hastaya klinik durumuna göre uygun olandan daha fazla ilaç reçete edilmesidir (72). 2002 yılında ABD’de yapılan bir çalışamaya göre 65 yaş üzeri kadınların %23’ü, erkeklerin ise %19’u beş ve üzerinde reçeteli ilaç kullanmaktadır (73). Kanser hastalarında yapılan çalışmalarda ise aldıkları ortanca ilaç sayısının 5 ile 9,1 arasında değiştiği gözlenmiştir (74). Kullanılan ilaç sayısının artması ise, beraberinde advers 13 ilaç reaksiyonlarının ve ilaç-ilaç etkileşimlerinin artmasını getirmektedir. Bu konuda az sayıda çalışma bulunmakla birlikte, oral yoldan kullanılan kemoterapötiklerde, ilaç uyumu da dikkat edilmesi gereken bir faktördür (75). Yaşla birlikte gastrointestinal sistemde gerçekleşen değişikler nedeniyle ilaç emiliminin değişebileceği düşünülmekle birlikte, bu değişimin klinik olarak önemli sonuçlara neden olabileceği az sayıda örnek mevcuttur. Yaşlılarda değişen vücut kompozisyonu nedeniyle, hidrofilik ve lipofilik ilaçların dağılımında ve yarı ömründe farklılıklar görülebilir. Aynı zamanda yaşlı kanser hastalarında sıklıkla görülen hipoalbüminemi nedeniyle serbest ilaç konsantrasyonu artabilir ve bu durum albümine bağlanan ilaçlarda artmış toksisiteye neden olabilir (76). Azalmış emilimle birlikte, yukarıda bahsedildiği gibi azalmış hepatik ve renal eliminasyon da yaşlı hastalarda ilaçların farmokinetiğini etkilemektedir. Yaşlı popülasyonda ilaçların farmakokinetiğindeki olası varyasyonlarla birlikte; end-organ yanıtlarındaki değişim ve bozulmuş homeostatik kontrol nedeniyle farmakodinamik değişimler de ortaya çıkmaktadır. Bu değişimler, antineoplastik ajanların etkinliğini ve toksisite profilini etkileyebilir (41, 76). Onkoloji kliniklerinde giderek artmakta olan yaşlı popülasyona rağmen, kanserle ilgili yapılan çalışmalarda yaşlı hastalar oldukça kısıtlı olarak temsil edilmekte, temsil edilen kısım ise daha çok iyi performans durumunda olan yaşlılardan oluşmaktadır (77). Ancak 345 çalışmanın değerlendirildiği bir derlemeye göre, bu çalışmalarda deneysel tedavi grubunda olan altmış beş yaş üzeri hastalarda tedaviye bağlı mortalitede ve olaysız sağkalımda fark saptanmamıştır (78). Yaşlılarda kemoterapi etkilerinin değerlendirilmesiyle ilgili yapılan çalışmalarda, özellikle hematolojik toksisite başta olmak üzere, yan etkilerin daha sık izlendiğini gösteren çalışmalar mevcuttur (3, 20, 79, 80) Yaşlı kanser hastalarının kanser tedavisi ve tedavi kararı, bu popülasyonun yukarıda bahsedilen kısıtlılıklarından dolayı oldukça karmaşıktır ve multidisipliner yaklaşım gerektirmektedir. Ayrıca yaşlılarda genellikle hastalık semptomlarının daha sessiz olması nedeniyle; tanı ve komplikasyonların değerlendirilmesi sürecinde klinisyenlerin uyanık olması gerekmektedir. Yaşlı hastalarda onkolojik cerrahi ve medikal tedavilerin etkinlikleri, uzun ve kısa dönem sonuçları ile yan etkileri ve 14 kanserden primer ve sekonder korunmaları üzerinde daha çok çalışmaya ve daha derin bir anlayışa ihtiyaç vardır(21). 2.2 Kırılganlık Kırılganlık, kişinin bir stresörle karşı karşıya kalması durumunda olumsuz sağlık sonuçları ya da ölüm açısından artmış risk altında olduğu bir savunmasızlık durumu olarak tanımlanabilir (81). Başka bir deyişle, kırılganlık, azalmış kuvvet ve dayanıklılık, fizyolojik işlev ve homeostatik rezervle karakterize, geriatrik bir sendromdur (82). Kırılgan kişilerin sağlık hizmetlerini ve toplum kaynaklarını en yüksek oranda kullandıkları göz önüne alındığında, bu kişileri hedef alan erken tanı ve önleme yaklaşımları yaşam kalitesini artıracak ve sağlık masraflarını düşürecektir. Fried ve arkadaşlarına göre sağlık hizmetleri, yaşlı popülasyonda kırılganlığın değerlendirilmesi ve tedavi edilmesi ile, bireyin en azından mevcut günlük yaşam aktivitelerindeki bağımsızlık düzeyini korumayı amaçlamalıdır (83). Kırılganlık, fiziksel veya psikolojik olabilir, ya da bu iki etmenin bir arada bulunmasıyla ortaya çıkabilir; zaman içinde düzelme veya kötüleşme gösterebilen dinamik bir süreçtir. Fiziksel kırılganlığı açıklayan ve diğer tanımlara esas oluşturan iki temel yaklaşım mevcuttur: Birincisi, Rockwood ve arkadaşları tarafından önerilen, her bireyin kendisine özgü yaş ile ilişkili durum ve komorbiditelerini üst üste koyarak bir ‘kırılganlık indeksi’ hesaplanmasına dayalı olan ‘defisit birikim’ (deficit accumulation) modelidir (84). İkincisi ise Fried ve arkadaşları tarafından geliştirilen ‘kırılganlık fenotipi’ (frailty fenotype) modelidir. Bu modelde bireyler istemsiz kilo kaybı, yürüme hızında yavaşlama, düşük enerji kullanımı, kas güçsüzlüğü ve tükenmişlikten oluşan beş kriter ile değerlendirilir (85). 24 çalışmanın dahil edildiği bir derlemede, tanımlama yönteminden bağımsız olarak kırılganlığın artmış mortalite riski ile ilişkili olduğu görülmüştür(86). 2.2.1 Kırılganlık Epidemiyolojisi Kırılganlık için belirli bir tanım ve ortak tanı kriterlerinin henüz mevcut olmaması nedeniyle, prevalans çalışmalarda kullanılan tanıma ve tanı yöntemlerine bağlı olarak ortaya çıkan sonuçlar farklılık göstermektedir. Collard ve arkadaşları tarafından yayımlanan ve 21 çalışmayı içeren bir derlemede, bu çalışmalarda 15 kırılganlık prevalansının %4 ile %59,1 arasında olduğu, yalnızca ‘kırılganlık fenotipi (frailty phenotype)’nin kullanıldığı çalışmalarda aralığın %4-17, daha geniş kırılganlık indekslerinin kullanıldığı çalışmalarda ise %4,2-59,1 arasında değiştiği ifade edilmiştir. Aynı derlemede hesaplanan ağırlıklı kırılganlık prevalansı %10,7, kırılganlık öncesi durum (pre-frailty) prevalansı ise %47,1 olarak görülmüştür (87). Bir başka derlemede ise kırılganlık prevalansının 65-70, 70-80, 80-85 ve >85 yaş gruplarında giderek arttığı gösterilmiş, toplu prevalans ise ‘kırılganlık fenotipi’ modeline göre %14, ‘defisit birikim’ modeline göre %24 olarak hesaplanmıştır (86). Yapılan çalışmalarda kadınlarda, Hispanik kökenli ve Afrikalı-Amerikalılarda kırılganlık prevalansı daha yüksek saptanmış olup (86, 88), etnik kökenden kaynaklanan prevalans farkının bu ölçeklerde kriterler etnik spesifik olarak düzenlendiğinde azaldığı öne sürülmüştür (89). Üç farklı kırılganlık modelini karşılaştıran bir çalışmada, katılımcıların %30,2’si bir modele göre kırılgan olarak sınıflandırılırken, her üç modele göre kırılgan olarak sınıflandırılanların oranı %3,1 olmuştur. Bu bulgu, değişik kırılganlık modellerinin, farklı sosyodemografik ve kronik hastalık profillerinden farklı grup yaşlıları kırılgan olarak nitelediğini düşündürmüştür (88). Eyigör ve arkadaşları tarafından yapılan ve 1126 katılımcının dahil edildiği, Fried kriterleri kullanılarak yapılan çok merkezli çalışmada, Türkiye’de kırılganlık prevalansı %39,2, ‘kırılganlık öncesi durum (pre-frailite)’ prevalansı %43,3 bulunmuştur. Yaş gruplarına göre oluşturulan alt gruplarda; 65-74 yaş grubunda kırılganlık prevalansı %31,2, 75-84 yaş grubunda %53,4 ve 85 yaş üzerinde ise %61,5’tir. Yapılan regresyon analizinde yaş, kadın cinsiyet, düşük eğitim düzeyi, ev hanımı olmak, aile ile yaşamak, sedanter yaşam tarzı, ek hastalık varlığı, 4 veya daha fazla sayıda ilaç kullanımı, dışarı çıkmama, non-fonksiyonel ambulasyon ve malnütrisyon kırılganlık ile ilişkili bulunmuştur (90). Varan ve arkadaşları tarafından yapılan ve 1001 geriatrik poliklinik hastasının değerlendirildiği çalışmada ise frailite sıklığı Fried kriterlerine göre %15,4, Edmonton Kırılganlık Ölçeği’ne göre ise %11,8 olarak bulunmuştur. Bu çalışmada ileri yaş, eğitim düzeyinin üniversiteden daha düşük olması, malnütrisyon risk skorunun yüksek olması, günlük yaşam aktiviteleri skorunun düşük olması, düşük el kavrama kuvveti ile demans, depresyon, diyabetes 16 mellitus, koroner arter hastalığı varlığı ve hiperlipidemi yokluğunun bağımsız olarak frailite ile ilişkili faktörler olduğu saptanmıştır (91). 2.2.2 Kırılganlık Patofizyolojisi Yaşlanma, hayat boyu süregelen moleküler ve hücresel hasarların neden olduğu bozulma, hiperproliferasyon ve kronik, düşük dereceli steril inflamasyonun (‘inflammaging’) sonucudur. DNA replikasyonu nedeniyle ortaya çıkan yaşlanma ile birlikte, telomer erozyonu, DNA hasarları, reaktif oksijen türevleri ve diğer metabolik ve mitojenik stresörlerin de sürece katkı sağladığı çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir (92). Bu sendroma yol açan değişikliklerin proinflamatuar çevre, hipotalamik-hipofizer akstaki değişimler, artmış sempatik sistem aktivitesi ve artmış renin-anjiyotensin sistem aktivasyonu olabileceğine dair hipotezler mevcuttur. Bu sistemik değişiklikler sonucunda otofaji, apoptozis, mitokondriyal disfonksiyon ve epigenetik modifikasyonlarla ilişkili hücre-içi düzenleme mekanizmalarının etkilendiği düşünülmektedir (93). Hücresel yaşlanmadan, yaşla ilişkili doku ve fonksiyonlarda bozukluğuna varan mekanizmada birden fazla yolak yer almaktadır. Kromatin organizasyonunda, protein içeriğinde, organel ve hücre biçimlerinde değişiklikler görülen yaşlı hücrelerin sayıca artması ve birikmesi, dokunun fonksiyonunu bozan bir noktaya varabilir. İkinci olarak, hücre yaşlanması kök ve öncül hücrelerin rejeneratif kapasitesinde ve dolayısıyla doku yenilenmesinde azalmaya yol açar. Son olarak, yaşlanan hücrelerden salgılanan proinflamatuar sitokinler, kemokinler, matriks remodelingi yapan proteazlar ve büyüme faktörleri (Senescence-associated secretory phenotype-SASP), hücresel yaşlanmanın kronik hastalıklar ve kırılganlıkla ilişkisindeki en önemli ve dikkate değer basamaklardandır (92, 93). SASP faktörleri, farklı stresörlerin etkisi altında ve farklı hücrelerde değişiklik gösterir. Bu esneklik, çeşitli biyolojik süreçlerin ortaya çıkmasına yol açar. Ayrıca bu faktörlerin komşu hücrelere etkisi ile, yaş nedeniyle ortaya çıkan bu doku bozulması şiddetlenir (92). İnflamasyon, yaşla ilişkili kronik hastalıkların ve kırılganlığın ayırt edici özelliğidir. İnterlökin-6, tümör nekrozis faktör α, C-reaktif protein gibi faktörler; tıpkı kırılganlık gibi, kardiyovasküler hastalıklar, diyabet, kanser, depresyon ve demans gibi hastalıkların gelişiminde patogenetik faktör olarak gösterilmeye 17 başlanmıştır. Bu inflamasyonun nedeni kesin olarak bilinmemekle birlikte, hücresel yaşlanma ve SASP faktörlerinin bu inflamasyonun temel kaynaklarından biri olabileceği düşünülmektedir (92). Kas kitlesinin devamlılığında etkisi olan adrenal androjen dihidroepiandresteron-sülfatın (DHEA-S) ve insulin-like growth factor-1 (IGF-1) düzeylerinin yaşla birlikte düşmesi; kuvvet, dayanıklılık, yürüme hızı, fiziksel aktivide azalma ve kilo kaybı ile karakterize bir sendrom olan kırılganlıkla yakından ilişkilidir. Artmış interlökin-6 düzeylerinin kemik ve kas kitlesinde kayıp, anemi, insülin direnci, IGF-1 düzeylerinde ya da aktivitesinde düşüş, hipotalamik-hipofizer- adrenal aks stimülasyonu ve immün sistem modülasyonu üzerinde etkileri olduğuna dair kanıtlar mevcuttur (82). 2.2.3 Kırılganlığın Değerlendirilmesi Kırılganlığın patofizyolojisi, kliniği ve olası kötü sonlanımlar açısından etkileri yapılan çalışmalarla her geçen gün daha iyi anlaşılmakla birlikte, henüz kırılganlık ile ilgili evrensel olarak kabul gören bir tanım ve tanı aracı ortaya konamamıştır. Kırılganlığın belirlenmesi için birçok araç bulunmakla birlikte, bunların her biriyle kırılganlık prevalansı ve kırılgan olarak sınıflandırılan hasta popülasyonu değişmektedir (88). Buta ve arkadaşları tarafından yayımlanan bir derlemeye göre, 2016 yılı itibarıyla, kırılganlık tanısından kullanılan 67 araç saptanmış ve bunların dokuz tanesinin 200 ve üzerine atıf aldığı görülmüştür. En sık kullanılan araç ise Fried ve arkadaşları tarafından önerilen ‘kırılganlık fenotipi’dir (frailty phenotype) (94). Fried ve arkadaşları tarafından ‘Kardiyovasküler Sağlık Çalışması’ndan elde edilen veriler kullanılarak geliştirilen ‘kırılganlık fenotipi’; bireylerin istemsiz kilo kaybı, tükenmişlik, yürüme hızında yavaşlama, kas güçsüzlüğü ve düşük enerji kullanımından oluşan beş kriter açısından değerlendirilmesini içerir. Bu kriterlerden üç ya da daha fazlasının olması durumunda birey ‘kırılgan’ olarak değerlendirilir (85). Kırılganlığın değerlendirilmesinde sıklıkla kullanılan diğer bir yöntem ise Rockwood ve arkadaşları tarafından geliştirilen kırılganlık indeksi (frailty index) olup, bireyin yaş ile ilişkili durum ve komorbiditelerini değerlendirerek bir ‘kırılganlık indeksi’ hesaplanmasına dayalı olan ‘defisit birikim’ (deficit 18 accumulation) modelidir. Değerlendirilen popülasyon için belirlenen minimum 20 olası defisitten (semptom, bulgu, hastalık, maluliyet), her bir birey için kaç tanesinin mevcut olduğu belirlenerek hesaplanır ve 0 ile 1 arasında bir değer elde edilir (95). 2006 yılında Kanada’da Rolfson ve arkadaşları tarafından geliştirilerek geçerlik ve güvenirliği gösterilen Edmonton Kırılganlık Ölçeği (Edmonton Frail Scale-EFS), dokuz alanda testler ve sorular içerir. Kognitif bozulmayı ölçmek için ‘Saat Çizme’ testi, denge ve mobiliteyi ölçmek için ‘Kalk ve Yürü’ testi ile fonksiyonel bağımsızlık, ruhsal durum, ilaç kullanımı, sosyal destek, beslenme, kontinans, komorbidite yükü, yaşam kalitesi ve sağlık algısı ile ilgili sorular içerir. 2017 yılında Perna ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada, EFS’nin tüm alanlarda, geriatrik değerlendirmede kullanılan spesifik tarama yöntemleri ile kuvvetli ilişki gösterdiği saptanmıştır (96). 0 ve 17 arasında bir puanlama yapılan ölçekte, 17 puan en ileri derecede kırılganlığı göstermektedir. EFS 5 dakikadan daha kısa bir sürede uygulanabilmesiyle diğer yöntemler arasında öne çıkmaktadır (11). Literatürde EFS’nin yüksek skorlarının; tüm nedenlere bağlı mortalite, hastanede yatış süresinde artış, olumsuz post-operatif sonuçlar, taburculuk sonrası deliryum sıklığında artış, akut koroner sendrom sonrası hospitalizasyon ve morbiditede artış, kalça kırığı cerrahisi sonrası post-operatif komplikasyonlar ve 6 ay takipte temel yaşam aktivitelerindeki olumsuz sonuçları predikte etmede başarılı olduğunu gösteren yayınlar mevcuttur (97-102). Edmonton Kırılganlık Ölçeği’nin Türkçe versiyonunun ülkemizdeki geçerlik ve güvenirlik çalışması Aygör ve arkadaşları tarafından 2013 yılında yapılmıştır (12) (Ek-1). 2.2.4 Kırılganlık Tedavisi Kırılganlık dinamik bir süreç olup, kırılganlık düzeyleri arasında geçiş sıklıkla gözlenmektedir. 2006 yılında Gill ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada 754 katılımcı 54 ay boyunca izlenerek Fried kriterlerine göre değerlendirilmiş, 434 (%57,6) katılımcının kırılganlık durumları arasında en az bir geçiş yaptığı saptanmıştır. Daha ciddi bir kırılganlık seviyesine geçiş daha sık olmakla birlikte, %23’ü daha düşük bir kırılganlık seviyesine doğru olmuştur (103). Bu geçişler, kırılganlığın geri döndürülemez bir süreç olmadığını ve önlenebileceğini ya da progresyonunun yavaşlatılabileceğini düşündürmektedir. 19 2013 yılında 6 uluslararası derneğin (International Association of Gerontology and Geriatrics; Society on Sarcopenia, Cachexia, and Wasting Diseases; and the International Academy of Nutrition and Aging, European Union Geriatric Medicine Society American Medical Directors Association, American Federation for Aging Research) bir araya gelerek yayınladığı konsensüs raporunda, tüm kırılgan yaşlılar için direnç egzersizleri ve aerobik egzersizler, kalori ve protein desteği, Vitamin D replasmanı ve kullanılan ilaçların gözden geçirilerek polifarmasinin azaltılması önerilmiştir. Ayrıca her hastaya spesifik olarak komorbiditelerin uygun tedavisi, görme ve duyma sorunlarının tedavisi, depresyon tedavisi gibi girişimler önerilmektedir (81). 2.3 Kanser ve Kırılganlık İlişkisi Kronolojik yaş, yalnız başına yaşlı hastalarda tedavi toleransını öngörmek için yeterli olmamaktadır. Yaşlı hastaların klinik çalışmalarda yeterince temsil edilmemesiyle birlikte, bu alandaki tedavi zorluklarını aşmak için, onkologların yaşla ilgili değişiklikleri ve risk altındaki hasta grubunu göz önünde bulundurması gerekmektedir. Hastanın komorbiditelerini, fonksiyonel durumunu, beslenme durumunu, kognitif bozulması olup olmadığını ve sosyal desteğini bir bütün halinde değerlendirmek amacıyla yapılan kapsamlı geriatrik değerlendirmeler, yaşlılar arasındaki farklılıkların anlaşılması ve tedavi yaklaşımının kişiselleştirilmesi açısından faydalı olacaktır (8). Uluslarası Geriatrik Onkoloji Derneği (International Society of Geriatric Oncology-SIOG) 2014 yılında yayımladığı konsensüs raporunda, yaşlı hastalarda geriatrik değerlendirme içinde fonksiyonel durum, komorbidite, kognisyon, ruhsal sağlık durumu, yorgunluk, sosyal durum ve destek, beslenme ve geriatrik sendrom varlığının değerlendirilmesini önermektedir (7). Yaşlı bir kanser hastasında öncelik yaşam beklentisini ortaya koymak olmalıdır. Hastanın yaşı ve komorbiditeleri hesaba katılarak tahmin edilen yaşam süresi içerisinde kanser nedeniyle ölüm veya yaşam kalitesini düşürecek semptomlarla karşılaşması bekleniyorsa, tedavi planlanmalıdır (8, 104). Charlson Komorbidite İndeksi (Charlson Comorbidity Index-CCI) 1 yıllık sağkalımı, Yaşa Göre Düzeltilmiş Charlson Komorbidite İndeksi (Charlson Age-Comorbidity Index- CACI) ise 10 yıllık sağkalımı predikte etmek amacıyla kullanılan ölçeklerdir. 1987 20 yılında Charlson ve arkadaşları tarafından önerilen, daha sonra birden çok çalışma ile validasyonu yapılan ölçek, hastanın komorbiditelerinin ciddiyetine ve yaş olarak içinde bulunduğu dekada göre ağırlıklı olarak verilen puanlara dayanmaktadır (105- 107) (Ek-2). Klinikte sıklıkla kullanılan bu ölçek, yol gösterici olmak bakımından faydalı olabilir. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performans skoru hastaları performans durumuna göre 0-4 arasında puanlayarak gruplandıran bir ölçektir (108) (Ek-3). Onkoloji pratiğinde ve klinik çalışmalarda sıklıkla kullanılmaktadır. Medikal onkologlar arasında genel eğilim özellikle küçük hücreli akciğer kanseri, yüksek dereceli lenfoma gibi kemosensitif tümörler dışında ECOG performans skoru 3 ve üzerindeki hastalara yoğun kemoterapi rejimleri vermemek şeklindedir. Yaşlı hastalar da tedavi planlanması öncesi performans açısından değerlendirilmelidir. Yaşlı kanser hastalarında yapılacak kapsamlı geriatrik değerlendirme ile, standart öykü ve fizik muayene ile fark edilemeyecek defisitler saptanabilir. 1967 hastalık bir kohortu içeren bir çalışmada, %51,2 hastada kapsamlı geriatrik değerlendirme ile önceden bilinmeyen geriatrik problemler saptanmıştır. Bu çalışmada doktorların karar aşamasında değerlendirme sonuçlarını bildiği 1115 hastanın %25,7’sinde geriatrik sorunlara yönelik girişimler planlanmış, %25,3 hastada ise tedavi kararı geriatrik değerlendirmeden etkilenmiştir (109). 2012 yılında yayımlanan bir derlemede, gözden geçirilen çalışmaların kalitesinin çok yüksek olmadığı belirtilmekle birlikte; kırılganlık, beslenme durumu ve komorbiditelerin tüm nedenlere bağlı ölüm açısından, kırılganlığın kemoterapi toksisitesi açısından, kognitif bozulma ve günlük yaşam aktivitelerinde bozulmanın tedavi tamamlanması açısından ve enstrümantal günlük yaşam aktivitelerinde bozulmanın ise perioperatif komplikasyonlar açısından prediktif olduğu gözlenmiştir (110). Yaşlı popülasyonda bu değerlendirmelerin yanı sıra, hastaların tedaviden beklentileri, tercihleri ve yaşam kalitesinin göz önünde bulundurulması da önem taşımaktadır. 70 yaş üzeri yeni tanı akciğer kanseri hastalarda yapılan bir çalışmaya göre, hastaların %38,6’sı ciddi toksisiteye neden olabilecek yoğun kemoterapi rejimlerini, %18’i ise daha az yoğun olmak üzere yine aktif tedaviyi tercih etmiştir (111). Başka bir çalışmada ise yeni tanı 112 kanser hastasının %15,2’si tedaviyi 21 reddetmiştir. Tedaviyi reddetme yalnız yaşama, günlük yaşam aktivitelerinde bozulma ve erken hastalıkla ilişkilendirilmiştir (112). 2.3.1 Kemoterapi Toksisitesi ve Kırılganlık İlişkisi Yaşlı kanser hastalarının kemoterapiden gençlerle benzer fayda gördüğü bilinmekle birlikte, özellikle hematolojik toksisite olmak üzere toksisitenin yaşlı popülasyonda daha sık olduğu görülmüştür (3, 20, 79, 80). Tedavi planlanması öncesi kapsamlı geriatrik değerlendirme önerilmekle birlikte, her onkoloji kliniğinde bu değerlendirmenin yapılması; gerek bu konuda özelleşmiş personel yetersizliği, gerek zaman kısıtlılığı nedeniyle mümkün olmamaktadır. Geriatrist sayısının yetersizliği de tabloya eklendiğinde, tedavi komplikasyonlarını ve toksisiteyi öngörmek için daha kolay uygulanan araçların gerekliliği ortaya çıkmaktadır. Yaşlılarda kapsamlı geriatrik değerlendirme alanları ve kırılganlıkla toksisite ilişkisini araştıran çalışmalar gözden geçirildiğinde; depresyon ve bağımlılığı (113), düşük kavrama gücünü (grip strength) (10), ruh sağlığı, sosyal destek ve komorbidite varlığını (114), hayat kalitesi ve depresyonu (115), komorbidite varlığı ve 3’ten fazla ilaç kullanımını (116) toksisite ile ilişkilendiren çalışmalar mevcuttur. Bazı çalışmalarda ise kırılganlık ve geriatrik değerlendirme alanları toksisite ile ilişkilendirilememiştir (9, 117). Literatürde yaşlılarda kemoterapi toksisitesini öngörmek amacıyla ortaya konan modeller mevcuttur. Bunlardan ilki, 2011 yılında Hurria ve arkadaşları tarafından yayımlanan, 500 hastalık CARG (Cancer and Aging Research Group) kohortu ile yapılan çalışmaya dayanan çalışmadır. Burada yaş≥72 olması, gastrointestinal ya da genitoüriner kanser, standart doz kemoterapi, birden fazla kemoterapi ilacı kullanılması, hemoglobin değerinin erkeklerde 11 g/dL, kadınlarda 10 g/dL’nin altında olması, kreatinin klirensinin 34 mL/dk’nın altında olması, işitme bozukluğu, son 6 ay içinde bir ya da daha fazla düşme öyküsü, ilaçlarını yardımla alabilme/alamama, bir blok yürümede sınırlılık, fiziksel/emosyonel sağlık nedeniyle azalmış sosyal aktivite parametrelerinden alınan puanlara göre derece 3-5 toksisitenin tahmin edilebileceği gösterilmiş ve modelin validasyonu yapılmıştır (6, 118). 22 Bu konuda öne sürülen ikinci model, 2012 yılında Extermann ve arkadaşları tarafından yayımlanan çalışmada öne sürülen CRASH (The Chemotherapy Risk Assessment Scale for High-Age Patients) skorudur. Bu modelde hematolojik ve non- hematolojik toksisite açısından risk göstergesi olan etmenler ayrı ayrı ifade edilmiştir. Diyastolik kan basıncının 72 mm-Hg üzerinde olması, enstrümantal günlük yaşam aktivitelerinde bağımlılık, LDH (laktat dehidrogenaz) düzeyinin 459 U/L üzerinde olması ve kemoterapötiklere göre hesaplanan Chemotox değerinin yüksek olması hematolojik toksisite açısından prediktif olarak bulunmuştur. Non- hematolojik toksisite açısından ise ECOG performans skorunun yüksek olması, Mini-Mental Test skorunun (MMS) 30’un altında olması, Mini Nutritional Assesmesment (MNA) skorunun 28’in altında olması ve yine Chemotox değerinin yüksek olması prediktif olan faktörler olarak saptanmıştır (5). 2015 yılında Palumbo ve arkadaşları tarafından International Myeloma Working Group adına yayımlanan çalışmada ise multipl myelom hastalarının yaşı 75 ve altı, 76-80 ve 80 üzeri olarak gruplanmış, Charlson Komorbidite İndeksi, Günlük Yaşam Aktiviteleri ve Enstrümantal Günlük Yaşam Aktivitelerine göre oluşturulan skorlama sistemine göre hastalar ‘fit’, ‘intermediate fitness’ ve ‘frail’ gruplarına ayrılmıştır. Kırılgan hastalarda derece 3 ve üzeri non-hematolojik toksisite ve tedavi kesilmesinin kümülatif insidansları daha yüksek olarak saptanmıştır (119). 23 3. BİREYLER VE YÖNTEM 3.1 Araştırmanın Yapıldığı Yer Araştırma Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı Polikliniğinde yapılmıştır. 3.2 Araştırmanın Evreni, Örneklemi, Araştırma Grubu Çalışmaya, 1 Eylül 2017 ile 15 Ocak 2018 tarihleri arasında Tıbbi Onkoloji polikliniğinde değerlendirilerek kanser tanısı konulmuş ve sitotoksik kemoterapi planlanarak Gündüz Tedavi Ünitesi’nde kemoterapi eğitimi almış olan, 65 yaş ve üzeri hastalardan çalışmaya dahil edilme kriterlerini karşılayan ve katılımcı olmayı aydınlatılmış onam ile kabul eden toplam 44 hasta dahil edilmiştir. Hastalarla ikinci ve üçüncü kemoterapi sikluslarını almaya geldiklerinde, ilk iki kemoterapi siklusunda görülen yan etkiler açısından tekrar görüşme yapılmış, görüşmeler 23 Şubat 2018’de tamamlanmıştır. 3.2.1 Çalışmaya Dahil Edilme Kriterleri • 65 yaş ve üzeri • Çalışmaya katılmayı kabul eden • Sitotoksik kemoterapi protokolü başlanacak olan 3.2.2 Çalışmadan Dışlanma Kriterleri • Eş zamanlı kemoterapi ve radyoterapi alacak olan hastalar • Anket sorularına yanıt veremeyecek kognitif bozukluğu olan hastalar • Edmonton Kırılganlık Ölçeği içeriğindeki fonksiyonel performansı değerlendirmek üzere yapılan yürüme testini gerçekleştiremeyecek fiziksel engeli olan hastalar 3.3 Yapılan Değerlendirme ve Testler Hastalar bölümümüz Gündüz Tedavi Ünitesi’nde kemoterapi eğitimi aldıktan sonra kendilerine çalışma hakkında bilgi verilmiş, aydınlatılmış onam alınmış ve çalışmaya katılmayı kabul eden hastalar ile polikliniğimizde görüşme yapılmıştır. Hastaların demografik bilgileri, medikal geçmişleri, ECOG performans skorları (Ek- 24 3), onkolojik tanı ve tedavi planları ile ilgili bilgiler kaydedilmiştir. Hastaların öykü ve komorbiditeleri dikkate alınarak Yaşa Göre Düzeltilmiş Charlson Komorbidite İndeksi (Charlson Age-Comorbidity Index-CACI) (Ek-2) skorları hesaplanmıştır. 3.4 Kırılganlık Değerlendirilmesi Tüm hastalara Edmonton Kırılganlık Ölçeği (Edmonton Frail Scale-EFS) uygulanmıştır. Bu test geriatik değerlendirmenin alt başlıklarından yola çıkılarak oluşturulmuş, kırılganlık değerlendirilmesi için kullanılan, poliklinik koşullarında yaklaşık 5 dakika içinde uygulanabilen bir ölçektir. 17 puan üzerinden değerlendirilen katılımcılar aldıkları puana göre “Kırılgan Değil” (0-4), “Görünüşte İncinebilir” (5-6), “Hafif Kırılgan” (7-8), “Orta Kırılgan” (9-10) ve “Şiddetli Kırılgan” (11 puan ve üstü) olarak gruplanmıştır (Ek-1). 3.5 Laboratuvar İncelemeleri Hastalardan kemoterapi öncesi rutin değerlendirme açısından daha önceden istenmiş olan hemoglobin, lökosit, trombosit, kreatinin, kan üre azotu, albümin, alanin aminotransferaz (ALT), LDH, total bilirubin ve direkt bilirubin değerleri kayıt edilmiştir. 3.6 Yan Etkilerin Takibi Hastalar ikinci ve üçüncü kemoterapi kürlerini almak amacıyla Gündüz Tedavi Ünitesi’ne başvurduklarında kendileri ile tekrar görüşülerek, birinci ve ikinci siklustaki yan etkileri değerlendirilmiş ve CTCAE kriterlerine göre derecelendirilmiştir. Tedavileri bölümümüzde planlanan ancak kemoterapi uygulamaları başka bir hastanede yapılacak olan hastalara planlanan ikinci ve üçüncü kür öncesi, veri toplama sırasında kendilerinden alınmış olan telefon numaraları aracılığıyla ulaşılmış ve yan etkiler sorgulanmıştır. Hastaların ikinci ve üçüncü kür öncesi rutin olarak değerlendirilen hemoglobin, lökosit, nötrofil, trombosit ve kreatinin değerleri; yan etkilerin derecelendirilmesi amacıyla incelenmiştir. 25 3.7 İstatistiksel Yöntemler İstatistiksel analiz IBM SPSS Statistics 24.0 programı kullanılarak yapılmıştır. Öncelikle tanımlayıcı istatistikleri verilecek olan sayısal değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu görsel (histogram ve olasılık grafikleri) ve analitik yöntemler (Kolmogorov-Smirnov/Shapiro-Wilk testleri) kullanılarak incelenmiştir. Tanımlayıcı istatistikler normal dağılan değişkenler için ortalama ve standart sapma (ortalama±SD) kullanılarak, normal dağılmayan değişkenler için ortanca, çeyrekler arası aralık (interquartile range: IQR) veya minimum ve maksimum değerleri kullanılarak verilmiştir. Kategorik değişkenler sayı ve yüzde (%) olarak ifade edilmiştir. Sayısal verilerin karşılaştırmaları normal dağılmayan bağımsız örneklerde Mann – Whitney U-testi ile, nominal ve ordinal verilerin karşılaştırılması Ki-kare testi ile yapılmıştır. Normal dağılmayan EFS puanı, ordinal olan ECOG performans skoru ve CACI skorları arasındaki ilişkiler için korelasyon katsayıları ve istatistiksel anlamlılıklar Spearman testi ile hesaplanmıştır. Analizlerde p değerinin <0.05 olması anlamlı olarak kabul edilmiştir. Tek değişkenli analizlerde belirlenen olası faktörler, yaş, cinsiyet, ECOG performans skoru gibi temel değişkenler ve literatürde toksisite açısından etkili olduğu gösterilmiş olan etkenler göz önüne alınarak derece 3 ve üzeri toksisitenin ortaya çıkmasındaki bağımsız prediktörleri incelemek için lojistik regresyon analizi kullanılmıştır. Model uyumu için Hosmer-Lemeshov Testi kullanılmıştır. Tip-1 hata düzeyi %5’in altında olan durumlar istatistiksel anlamlı olarak yorumlanmıştır. 3.8 Etik Kurul Onayı Çalışma, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından 12 Eylül 2017 tarihinde (16969557 – 1283 Sayı ve GO 17/750 – 35 Karar No) etik açıdan uygun bulunmuştur (Ek-4). 26 4. BULGULAR 4.1 Tanımlayıcı İstatistikler Çalışmaya, ilk defa sitotoksik kemoterapi alacak olan 44 hasta dahil edilmiştir. Hastaların 24’ü erkek (%54,5), 20’si kadın (%45,5) ve ortanca yaş 70 olarak bulunmuştur (Tablo 4.1). Hastaların diğer sosyodemografik ve antropometrik özellikleri Tablo 4.1 ve Tablo 4.2’de gösterilmiştir. Sigara içmeyi bir aydan uzun süredir bırakan hastalar ‘bırakmış’ olarak nitelendirilmiştir. Tablo 4.1- Çalışma hastalarının sosyodemografik ve antropometrik özellikleri-1 (n=44) Yaş 70 (65-83) Boy (cm) 163±12 Vücut ağırlığı (kg) 70±13 Vücut yüzey alanı (m2) 1,76±0,19 Beden kitle indeksi (kg/m2) 26,5±4,2 Cinsiyet Erkek 24 (%54,5) Kadın 20 (%45,5) Eğitim Durumu Okuryazar Değil 8 (%18,2) İlkokul mezunu 12 (%27,3) Ortaokul mezunu 7 (%15,9) Lise mezunu 7 (%15,9) Üniversite ve üstü 10 (%22,7) Medeni Hali Evli 34 (%77,3) Bekar 2 (%4,5) Boşanmış/Dul 8 (%18,2) Kategorik değişkenler sayı (%) olarak, normal dağılan sayısal değişkenler ortalama±SD olarak verilmiştir, normal dağılmayan sayısal değerler ortanca (minimum-maksimum) olarak verilmiştir. 27 Tablo 4.2- Çalışma hastalarının sosyodemografik ve antropometrik özellikleri-2 Hastaların komorbidite sayıları ortanca 2 (çeyrekler arası aralık-IQR:2), düzenli kullandıkları ilaç sayıları ise ortanca 3 (IQR:2) olarak saptanmıştır. Hastaların 27’sinde (%61,4) hipertansiyon, 11’inde (%25) diyabet, 7’sinde (%15,9) koroner arter hastalığı, 6’sında (%13,6) inkontinans olduğu görülmüştür. Diğer komorbiditelerin sıklığı Tablo 4.3’te gösterilmiştir. (n=44) Çalışma durumu Aktif çalışıyor 2 (%4,5) Emekli 33 (%75) Hiç çalışmamış 9 (%20,5) Yaşadığı ortam Yalnız 2 (%4,5) Eşiyle 33 (%75) Akrabalarıyla 9 (%20,5) Sigara öyküsü Var 27 (%61,4) Aktif içiyor 10 (%22,7) Bırakmış 17 (%38,6) Yok 17 (%38,6) Sigara paket-yıl 40 (28) Alkol kullanım öyküsü Var 4 (%9,1) Yok 40 (%90,9) Kategorik değişkenler sayı (%) olarak, normal dağılan sayısal değişkenler ortalama±SD olarak verilmiştir, normal dağılmayan sayısal değerler ortanca (çeyrekler arası aralık-IQR) olarak verilmiştir. 28 Tablo 4.3- Çalışma hastalarının komorbiditeleri ve düzenli kullandıkları ilaçların tanımlayıcı istatistikleri Çalışmaya dahil edilen hastaların tedavi öncesi laboratuvar değerleri kan üre azotu haricinde normal dağılım göstermediğinden tablo 4.4’te ortanca (çeyrekler arası aralık) şeklinde gösterilmiştir. Kan üre azotu değeri ise normal dağılım gösterdiğinden ortalama±standart deviasyon şeklinde gösterilmiştir. Çalışmadaki hastalardan beşinin (%11,4) CKD-EPI formülüne göre hesaplanan GFR değerleri 60 mL/dk/1.73m² altında olarak saptanmıştır. Komorbidite sayısı 2 (2) Düzenli kullanılan ilaç sayısı 2 (3) Komorbiditeler Diabetes Mellitus 11 (%25) Hipertansiyon 27 (%61,4) Koroner arter hastalığı 7 (%15,9) İnkontinans 6 (%13,6) Depresyon 4 (%9,1) Hipotiroidi 4 (%9,1) Benign prostat hiperplazisi 4 (%9,1) Hiperlipidemi 3 (%6,8) Osteoporoz 2 (%4,5) Kronik böbrek hastalığı 2 (%4,5) Kronik obstrüktif akciğer hastalığı 2 (%4,5) Kategorik değişkenler sayı (%) olarak, normal dağılan sayısal değişkenler ortalama±SD olarak verilmiştir, normal dağılmayan sayısal değerler ortanca (çeyrekler arası aralık-IQR) olarak verilmiştir. 29 Tablo 4.4- Çalışma hastalarının tedavi öncesi laboratuvar değerleri Hemoglobin (g/dL) 12,45 (2) Lökosit (x10^3µL) 8,4 (2,9) Trombosit (x10^3µL) 282 (127) Kreatinin (mg/dL) 0,81 (0,39) Kan üre azotu (mg/dL) 16,8±6,1 Albümin (g/dL) 3,88 (0,47) Alanin aminotransferaz (U/L) 16,5 (13) Laktat dehidrogenaz (U/L)* 213 (55) Total bilirubin (mg/dL)** 0,53 (0,28) Direkt bilirubin (mg/dL)** 0,10 (0,06) Normal dağılan sayısal değişkenler ortalama±SD olarak verilmiştir, normal dağılmayan sayısal değerler ortanca (çeyrekler arası aralık- IQR) olarak verilmiştir. *Laktat dehidrogenaz testi 30 hastadan gönderilmiştir. **Total ve direkt bilirubin testleri 42 hastadan gönderilmiştir. Hastaların kanser evrelerine göre dağılımı, 1 (%2,3) hasta evre I, 7 hasta (%15,9) evre II, 14 hasta (%31,8) evre III, 22 hasta (%50) evre IV şeklinde olmuştur (Tablo 4.5). Tablo 4.5- Çalışma hastalarının kanser evrelerine göre dağılımı Kanser Evre (n=44) I 1 (%2,3) II 7 (%15,9) III 14 (%31,8) IV 2 (%50) Çalışmaya dahil edilen hastaların 14’ünde (%31,8) akciğer kanseri, 6’sında (%13,6) kolorektal kanser, 4’ünde (%9,1) meme kanseri, 4’ünde (%9,1) mide kanseri görülmüştür. Daha nadir görülen diğer kanserler Tablo 4.6’da gösterilmiştir. 30 Tablo 4.6- Çalışma hastalarının kanser türlerine göre dağılımı Kanser Türü (n=44) Akciğer 14 (%31,8) Kolorektal 7 (%15,9) Meme 4 (%9,1) Mide 4 (%9,1) Endometrium 2 (%4,5) Leiyomyosarkom 2 (%4,5) Lenfoma 2 (%4,5) Mesane 2 (%4,5) Mezotelyoma 1 (%2,3) Özofagus 1 (%2,3) Pankreas 1 (%2,3) Prostat 1 (%2,3) Safra kesesi 1 (%2,3) Hepatosellüler 1 (%2,3) Kolanjiyosellüler 1 (%2,3) Hastaların 21’ine (%47,7) kemoterapi öncesi primer hastalığı nedeniyle cerrahi rezeksiyon yapıldığı öğrenilmiştir. Kemoterapi öncesi biri hastalık bölgesine, üçü ise metastazlarına yönelik palyatif radyoterapi olmak üzere 4 hastaya radyoterapi uygulanmıştır. Hastaların 22’sine (%50) küratif, adjuvan ya da neoadjuvan; 22’sine ise palyatif amaçlı tedavi planlanmıştır. 21 hastaya (%47,4) kemoterapi rejimleri standart dozda uygulanırken, 23 hastada (%52,3) çeşitli düzeylerde doz azaltıldığı saptanmıştır. Altı hastaya (%13,6) kemoterapi rejimi ile birlikte primer granülosit stimüle edici faktör (G-CSF) profilaksisi planlanmıştır (Tablo 4.7). 31 Tablo 4.7- Çalışma hastalarının onkolojik tedavilerinin özellikleri (n=44) Cerrahi rezeksiyon 21 (%47,7) Radyoterapi öyküsü 4 (%9,1) Tedavi amacı Küratif/Adjuvan/Neoadjuvan 22 (%50) Palyatif 22 (%50) Standart rejim/Azaltılmış doz Standart doz 21 (%47,7) Azaltılmış doz 23 (%52,3) Primer G-CSF profilaksisi planlanması 6 (%13,6) Hastaların ECOG performans skoruna göre dağılımlarında; 21 (%47,7) hastanın performans skoru 0, 16 (%36,4) hastanın performans skoru 1, 4 (%9,1) hastanın performans skoru 2 ve 3 (%6,8) hastanın performans skoru 3 olarak gözlenmiştir. Çalışmaya dahil edilen hastalar arasında ECOG performans skoru 4 olan hasta yoktur (Tablo 4.8). Kırılganlık açısından yapılan değerlendirmelere göre, Edmonton Kırılganlık Ölçeği (Edmonton Frail Scale-EFS) alınan puanın ortancası 5 olmuştur. Hastaların EFS düzeylerine göre dağılımı Tablo 4.8’de gösterilmiştir. Hastaların daha önceden bilinen komorbiditeleri kullanılarak hesaplanan Yaşa Göre Düzeltilmiş Charlson Komorbidite İndeksi’ne göre (CACI) değerlendirmelerinde ise ortanca skor 3 olarak saptanmıştır (Tablo 4.9). İlk iki kemoterapi siklusunda tüm hastalarda (%100) herhangi bir düzeyde olmak üzere yan etki ortaya çıkmıştır. Hastaların 22’sinde (%50) derece 3 ve üzerinde toksisite gözlenmiştir. Hastaların 8’inde (%18,2) yalnızca ilk siklusta, 1’inde (%2,3) yalnızca ikinci siklusta, 35’inde (%79,5) ise her iki siklusta toksisite izlenmiştir. Bir hastada (%2,3) yalnızca hematolojik toksisite, 13 hastada (%29,5) hem hematolojik hem non-hematolojik toksisite, 30 hastada (%68,2) ise yalnızca non-hematolojik toksisite ortaya çıkmıştır (Tablo 4.10). 32 Tablo 4.8- Çalışma hastalarının ECOG ve EFS dağılımları (n=44) ECOG Performans Skoru 0 21 (%47,7) 1 16 (%36,4) 2 4 (%9,1) 3 3 (%6,8) 4 - EFS Düzeyi Kırılgan değil 17 (%38,6) Görünüşte İncinebilir 15 (%34,1) Hafif kırılgan 6 (%13,6) Orta Kırılgan 6 (%13,6) Şiddetli Kırılgan - Kategorik değişkenler sayı (%) olarak verilmiştir. Tablo 4.9- Çalışma hastalarının CACI ve EFS skorları Charlson Komorbidite İndeksi (CACI) Skoru 3 (2-5) EFS Puanı 5 (2-10) Normal dağılmayan sayısal değerler ortanca (minimum-maksimum) olarak verilmiştir. On dört hastada (%31,8) tedavi ertelenmesine, 7 hastada (%15,9) doz azaltılmasına, 5 hastada ise (%11,4) kemoterapi rejiminde değişiklik yapılmasına gerek duyulmuştur. İki hasta ilk siklus, bir hasta ise ikinci siklus sonrası kaybedilmiştir (Derece 5 toksisite). Bir hastanın ise ikinci siklus sonrası tedavisi kesilmiştir (Tablo 4.9). Tedavisi kesilen ve kaybedilen hastalar; ertelenme, doz değişikliği ve ilaç değişikliği analizlerinden çıkarılmıştır. Hastalarda meydana gelen en ciddi hematolojik ve non-hematolojik toksisitelerinin derecelerine göre dağılımı Tablo 4.11 ve Tablo 4.12’de gösterilmiştir. 33 44 hastada iki siklusta toplam 170 yan etki kayıt altına alınmıştır. En sık görülen yan etki alopesi olmuştur. Bunu nötrofil sayısının düşmesi, enfeksiyon, nöropati, diyare, halsizlik ve bulantı izlemiştir. Bir hastada akut koroner sendrom, bir hastada ise serebrovasküler olay gelişmiştir (Tablo 4.13) Tablo 4.10- Çalışma hastalarında ortaya çıkan toksisite verileri (n=44) Toksisite gelişen hastalar 44 (%100) ≥ Derece 3 toksisite gelişen hastalar 22 (%50) Toksisitenin geliştiği siklus Siklus 1 ve 2 35 (%79,5) Siklus 1 8 (%18,2) Siklus 2 1 (%2,3) Hematoloijk/Non-hematolojik toksisite Yalnızca non-hematolojik 30 (%68,2) Non-hematolojik+Hematolojik 13 (%29,5) Yalnızca hematolojik 1 (%2,3) Tedavi ertelenmesi 14 (%31,8) İlaç Değişikliği 5 (%11,4) Doz Değişikliği 7 (%15,9) Tedavi Kesilmesi/Ölüm 4 (%9,1) Tablo 4.11- Çalışma hastalarında görülen en ciddi toksisite düzeyleri Her hastada görülen en ciddi toksisite düzeyleri (n=44) Derece 1 5 (%11,4) Derece 2 17 (%38,6) Derece 3 13 (%29,5) Derece 4 6 (%13,6) Derece 5 3 (%6,8) 34 Tablo 4.12- Çalışmaya dahil edilen ve hematolojik toksisite görülen hastalarda görülen en ciddi hematolojik toksisite düzeyleri Tablo 4.13- Çalışma boyunca gözlenen yan etkiler ve sıklıkları (n=170) (n=170) Alopesi 21 (%12,4) Trombositopeni 3 (%1,8) Nötrofil sayısının düşmesi 15 (%8,8) Baş dönmesi 3 (%1,8) Enfeksiyon 15 (%8,8) Larinks ödemi 2 (%1,2) Nöropati 14 (%8,2) Ekstravazasyon 2 (%1,2) Diyare 12 (%7,1) Düşme 1 (%0,6) Halsizlik 12 (%7,1) Hematüri 1 (%0,6) Bulantı 9 (%5,3) Ölüm (Nedeni bilinmeyen) 1 (%0,6) Kusma 8 (%4,7) İdrar retansiyonu 1 (%0,6) Akut böbrek hasarı 7 (%4,1) Patolojik fraktür 1 (%0,6) Mukozit 7 (%4,1) Üriner obstrüksiyon 1 (%0,6) İştahsızlık 7 (%4,1) Hipokalemi 1 (%0,6) Ağrı/Artralji 6 (%3,5) Serebrovasküler olay 1 (%0,6) Konstipasyon 4 (%2,4) Arteriyal emboli 1 (%0,6) Döküntü 4 (%2,4) Akut koroner sendrom 1 (%0,6) Anemi 4 (%2,4) İdrar retansiyonu 1 (%0,6) Hiponatremi 3 (%1,8) Görülen en ciddi hematolojik toksisite düzeyleri (n=14) Derece 2 4 (%28,6) Derece 3 4 (%28,6) Derece 4 4 (%28,6) Derece 5 2 (%14,3) 35 4.2 Tek Değişkenli Analizler Erkek ve kadın hastalar arasında; bazı sosyodemografik-antropometrik özellikler ve laboratuvar değerlerinde iki cinsiyet arasında istatiksel olarak anlamlı fark gözlenmiştir. Her iki cinsiyet arasında görülen kanser türleri arasında anlamlı fark saptanmış, bu fark on dört akciğer kanseri tanılı hastanın on ikisinin erkek olmasına bağlanmıştır (p=0,026). Kırılganlık, ECOG skoru ve toksisite gelişimi açısından iki cinsiyet arasında istatiksel açıdan anlamlı bir fark saptanmamıştır. İstatiksel olarak fark görülen özellikler Tablo 4.14 ve Tablo 4.15’te gösterilmiştir. Tablo 4.14- Cinsiyete göre fark saptanan bulgular-1 Erkek (n=24) Kadın (n=20) p Medeni Hali 0,005* Evli 23 (%95,8) 11 (%55) Bekar - 2 (%10) Boşanmış/Dul 1 (%4,2) 7 (%35) Çalışma Durumu 0,001* Aktif çalışıyor 2 (%8,3) - Emekli 22 (%91,7) 11 (%55) Hiç çalışmamış - 9 (%45) Yaşadığı ortam 0,017* Yalnız - 2 (%10) Eşiyle 22 (%91,7) 11 (%55) Akrabalarıyla 2 (%8,3) 7 (%35) Sigara kullanım öyküsü 21 (%87,5) 6 (%30) <0,001* Hipertansiyon 11 (%45,8) 16 (%80) 0,030*1 Koroner arter hastalığı 7 (%29,2) - 0,011*1 *İstatistiksel olarak anlamlı 1Fisher testi kullanılmıştır 36 Tablo 4.15- Cinsiyete göre fark saptanan bulgular-2 Erkek (n=24) Kadın (n=20) Boy (cm) 171±7 153±10 <0,001* Vücut ağırlığı (kg) 74±13 65±11 0,016* Vücut yüzey alanı (m2) 1,86±0,15 1,63±0,16 <0,001* Lökosit (x10^3µL) 9,2 (3) 7,5 (3) 0,048* Kreatinin (mg/dL) 0,94 (0,28) 0,66 (0,18) 0,001* Kan üre azotu (mg/dL) 19,2 (8,3) 13,5 (7,7) 0,016* Kanser Evresi 0,017* 1 - 1 (%5,6) 2 2 (%8,3) 4 (%22,2) 3 5 (%20,8) 9 (%50) 4 17 (%70,8) 4 (%22,2) Tedavi amacı 0,002* Küratif 7 (%29,2) 15 (%75) Palyatif 17 (%70,8) 5 (%25) *İstatistiksel olarak anlamlı Hastaları eğitim durumuna göre; okuryazar olmayanlar, ilkokul ve ortaokul mezunları bir grupta (6) 15,4 1,2 - 189,6 0,033 Kreatinindeki her 1 mg/dl artış 47,0 1,1 - 1980,9 0,044 RR: Rölatif risk GA: Güven aralığı 45 5. TARTIŞMA Kırılganlığın ve kemoterapi öncesi klinik faktörlerin toksisitesiyle ilişkisini değerlendirmek amacıyla yapılan bu çalışmada, tüm hastalarla tedavi öncesi görüşme yapılarak medikal geçmiş ve tedavi planıyla ilgili özellikler kayıt altına alınmış, kırılganlık değerlendirmesi Edmonton Kırılganlık Ölçeği ile yapılmıştır. Hastalar iki kemoterapi siklusu boyunca takip edilerek gelişen toksisite gözlenmiş ve derecelendirilmiştir. Edmonton Kırılganlık Ölçeği’nin toksisite öngörülmesi amacıyla kullanımı açısından yeterli kanıt elde edilememiştir. Bununla birlikte sigara öyküsü ve hematolojik yan etki sıklığı arasında ilişki görülmüştür. Yaşlı hastalarda düşük dereceli kemoterapi toksisitesi ile doz azaltımı arasında ilişki olabileceğine dair bulgular gözlenmiştir. Giderek artan yaşlı popülasyonla birlikte, tıbbi onkoloji kliniğinde yaşlı hastaların kemoterapi toleranslarını ve toksisite gelişim risklerini öngörmenin önemi giderek artmaktadır. Aynı zamanda ülkemizde bu kliniklerin yoğunluğu ve hasta sayısının fazlalığı, kliniklerle entegre çalışan geriatri merkezlerinin bulunmaması nedeniyle, hastalara rutin olarak kapsamlı geriatrik değerlendirme yapılması mümkün olmamaktadır. Bu nedenle olası toksisiteyi öngörmek için kolay uygulanan ve geçerli bir araç bulma ihtiyacı mevcuttur. Geriatrik değerlendirmenin çeşitli alt alanlarının kemoterapi toksisitesi ile ilişkisini gösteren çalışmalar bulunmakla birlikte, klinikte kullanılmakta olan kırılganlık ölçeklerini kemoterapi toksisitesi ile ilişkilendiren az sayıda çalışma mevcuttur. Bu çalışmada Türkçe geçerlik ve güvenirliği gösterilmiş olan, klinikte de pratik ve hızlı uygulanması nedeniyle sıklıkla kullanılan Edmonton Kırılganlık Ölçeği’nin (EFS) kemoterapi toksisitesini öngörmek açısından kullanımı değerlendirilmiştir. Aynı zamanda hastaların sosyodemografik özellikleri ve kemoterapi doz ve amaçlarının toksisiteyle ilişkisi de gözden geçirilmiştir. Literatürde EFS ile kırılganlık açısından değerlendirilen hastaların yan etki profillerini gözlemleyen başka çalışma bulunmamaktadır. Literatürdeki çalışmalarda genellikle tedavi modifikasyonuna yol açması nedeniyle derece 3 ve üzerindeki toksisite kayıt altına alınmakta ve değerlendirilmektedir. 2014 yılında Kalsi ve arkadaşları tarafından yayımlanan bir 46 çalışmada ise, derece 1 ve 2 toksisitenin çalışmaya katılan 108 hastanın 21’inde (%19,4) tedavi modifikasyonuna, 8’inde ise tedavi kesilmesine (% 8,3) yol açtığı gözlenmiştir (4). Bizim çalışmamızda ise derece 1 ve 2 toksisite de kayıt altına alınmıştır. Kırk dört hastanın üçünde tedavi ertelenmesi, iki hastada da doz azaltılması derece 2 toksisite nedeniyle gerçekleşmiştir. Bu nedenle doz azaltılmasıyla toksisite ciddiyeti arasında beklendiği şekilde istatistiksel olarak anlamlı ilişki gösterilememiştir. Bu da düşük düzeyli toksisitenin de yaşlı hastalarda tedavi modifikasyonuna neden olduğu hipotezini desteklemektedir. Bu çalışmada, katılan hastaların tamamında çeşitli düzeylerde toksisite saptanmış, hastaların %50’sinde ise derece 3 ve üzeri toksisite izlenmiştir. Düşük dereceli toksisitelerin de kaydedildiği Kalsi ve arkadaşlarının çalışmasında tüm derecelerde toksisite %93,5 , derece 3 ve üzeri toksisite ise %50,9 olarak gözlenmiştir (4). Geniş kohortlu diğer çalışmalarda ise derece 3 ve üzeri toksisite %58 (118), %53,2 (6, 120), %64 (5) olarak saptanmıştır. Çalışmada hastaların gözlendiği iki siklus boyunca, bir hastada sadece ikinci siklusta toksisite görülmüştür. Diğer tüm hastalarda toksisite ilk siklusta veya her iki siklusta da ortaya çıkmıştır. Literatürde bu dağılımla ilişkili özellikle hematolojik toksisiteleri değerlendiren çalışmalar mevcuttur. Crawford ve arkadaşları tarafından 2008 yılında yayımlanan bir çalışmada; çeşitli kanser türleri nedeniyle kemoterapi alan, %37,1’i 65 yaş ve üzeri olan 2962 hastada, febril nötropenilerin %58,9’u, febril nötropeni (Mutlak nötrofil sayısı<1000/mm3 + ateş/enfeksiyon) ya da ciddi nötropenilerin (Mutlak nötrofil sayısı<500/mm3) %68,8’i ilk siklusta gerçekleşmiştir (121). 2003 yılında Lyman ve arkadaşları tarafından yayımlanan ve non-Hodgkin lenfoma hastaları ile yapılan çalışmaya göre, ortaya çıkan nötropenik ateş epizodlarının 65 yaş altındaki hastalarda %52’si, 65 yaş üzerindeki hastalarda ise %62’si ilk siklusta ortaya çıkmış; bu oran ilerleyen sikluslarda giderek azalmıştır (122). 2011 yılında yayımlanan ve CRASH skorunun ortaya konduğu çalışmanın kohortunda bulunan 223 hastanın dahil edildiği bir çalışmada da; ilk siklusta derece 4 nötropeni görülen hastaların %59’unda, görülmeyen hastaların ise yalnızca %10’unda ikinci ve daha sonraki sikluslarda derece 4 nötropeni ortaya çıktığı gözlenmiştir (123). 2007 yılında yayımlanan ve 70 yaş ve üzerindeki hastaların dahil edildiği bir çalışmada da benzer şekilde ciddi nötropeni ve febril nötropeni ataklarının çoğu ilk siklusta 47 görülmüştür (124). Bu çalışmadaki bulgular, toksisitenin ortaya çıktığı siklus açısından literatürdeki çalışmalarla benzerlik göstermektedir. Cinsiyete göre yapılan analizlerde, palyatif amaçlı tedavi ve evre IV hastalık erkeklerde daha sık görülmüştür. Bunun nedeni erkeklerde sigara öyküsü ve akciğer kanserinin sık olması ile akciğer kanserinin daha ileri evrelerde tanı almasına bağlanmıştır. Çalışmadaki on dört akciğer kanseri hastasının on ikisi erkektir ve üçü evre III, dokuzu ise evre IV akciğer kanseridir. Sigara öyküsü ise erkeklerin %87,5’unda, kadınların ise %30’unda mevcuttur. Yapılan epidemiyolojik çalışmalara göre, Avrupa’da erkeklerde akciğer kanseri tüm kanserlerin %15,9’unu oluşturmaktadır ve prostat kanserinden sonra en sık görülen ikinci kanserdir. Kadınlarda ise %12,7’lik yüzdeyle, meme kanseri ve kolorektal kanserden sonra en sık görülen üçüncü kanserdir (125). Khakwani ve arkadaşları tarafından National Lung Cancer Audit verilerine dayanarak yapılan çalışmaya göre, 2004-2010 yılları arasında İngiltere’de akciğer kanseri tanısı alan 120.745 hastanın %58’i erkektir ve %32’si evre IV akciğer kanseridir (126). 2011 yılında yayınlanan ve ABD verilerine dayanan bir çalışmada ise akciğer kanseri hastalarının %52’sinin tanıda uzak metastazı olduğu belirtilmiştir (127). 2008 verilerine göre Türkiye’de kadınlarda aktif sigara içme oranı %15,2, geçmişte sigara içen kadınların oranı ise %10’dur. Erkeklerde ise aktif sigara içenlerin oranı %47,9, daha önceden içmiş olanların oranı ise %22,1’dir. Kadınların %74,8’i, erkeklerin ise %30’u hiç sigara içmemiştir (128). Bu çalışmada gözlenen veriler sigara öyküsü ve akciğer kanserinin erkeklerde daha sık olması ile geç evrelerde tanı alması açısından literatürle uyum göstermektedir. Palyatif amaçlı tedavinin daha çok erkek hastalara uygulanması bu bulgularla açıklanmaktadır. Çalışmaya katılan hastalar eğitim durumlarına göre okuryazar olmayanlar, ilkokul ve ortaokul mezunları bir grupta; lise ve üzeri eğitim alanlar diğer grupta olacak şekilde iki gruba ayrıldığında, eğitimli grupta EFS puanının daha düşük olduğu gözlemlenmiştir. Bu bulgu, eğitim düzeyinin kognitif fonksiyonlarla ve kırılganlıkla olan ilişkisine bağlanmıştır. Çeşitli çalışmalarda birbirinden farklı kesim noktaları belirlenmekle birlikte, eğitim düzeyi ile kırılganlığın kuvvetle ilişkilendirildiği birçok çalışma mevcuttur. 48 2015 yılında Brezilya’da yayımlanan bir çalışmada kırılganlığın; 4 yıldan daha kısa süre eğitim alanlarda, daha fazla eğitim alanlardan sık olduğu gösterilmiştir (129). 2011 yılında Tayvan’da yayımlanan bir çalışmada Chang ve arkadaşları ise bu kesim noktalarını 0 yıl, 0-7 yıl, 7 yıl ve üzeri olarak ayırmış ve dinç, ‘pre-frail’, kırılgan grupları arasında istatiksel olarak anlamlı fark olduğunu saptamıştır (130). Hoogendijk ve arkadaşları tarafından Hollanda’da yapılan ve on yıllık takip sonuçlarının değerlendirildiği bir çalışmada ise, yaşlı erkeklerde düşük