T.C HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DERİ VE ZÜHREVİ HASTALIKLAR ANABİLİM DALI NEODYMİUM:YTTRİUM-ALUMİNUM-GARNET LAZER VE FRAKSİYONEL KARBONDİOKSİT LAZERİN SAÇLI DERİDE YERLEŞEN ALOPESİ AREATA’DAKİ ETKİLERİNİ ARAŞTIRAN KARŞILAŞTIRMALI VE KONTROLLÜ, PROSPEKTİF KLİNİK ÇALIŞMA Dr. Başak YALICI ARMAĞAN TIPTA UZMANLIK TEZİ ANKARA 2013 T.C HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DERİ VE ZÜHREVİ HASTALIKLAR ANABİLİM DALI NEODYMİUM:YTTRİUM-ALUMİNUM-GARNET LAZER VE FRAKSİYONEL KARBONDİOKSİT LAZERİN SAÇLI DERİDE YERLEŞEN ALOPESİ AREATA’DAKİ ETKİLERİNİ ARAŞTIRAN KARŞILAŞTIRMALI VE KONTROLLÜ, PROSPEKTİF KLİNİK ÇALIŞMA Dr. Başak YALICI ARMAĞAN TIPTA UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Gonca ELÇİN ANKARA 2013 iii TEŞEKKÜR Tez konusunun bulunmasından son noktanın konulmasına kadar emek harcayan, bana her yönden destek olan sevgili hocam Prof. Dr. Gonca Elçin’e; Uzmanlık eğitimim boyunca daima bilimsel ve sıcak bir çalışma ortamı sağlayan değerli hocalarıma; Bana her zaman destek olan aileme ve eşime sonsuz teşekkür ederim. Ağustos 2013 Başak Yalıcı Armağan iv ÖZET Yalıcı Armağan B. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Deri ve Zührevi Hastalıklar, Uzmanlık Tezi, Ankara, 2013. Alopesi areata (AA), saç ve vücut kıllarının kaybına neden olan otoimmün bir hastalıktır. Etkili ve güvenli tedavi arayışları sürmektedir. Alopesi tedavisinde lazerlerin etkili olup olamayacağı yanıt arayan bir sorudur. Bu çalışma, Nd:YAG ve fraksiyonel karbondioksit lazerlerin saçlı deriye yerleşen AA’da yeni saç çıkışını uyarabileceği hipotezlerini test etmek amacıyla prospektif, karşılaştırmalı ve kontrollü, klinik bir çalışma olarak tasarlandı. Ortalama yaşları 24,22±10,26 yaş, aralığı (10-49 yaş) olan, ortanca SALT skoru %28, aralığı (%3-100) arasında değişen, 2 yıldan uzun süredir hastalığı olan ve/veya standart tedavilerden en az 2’sine yanıt vermeyen 32 AA hastasının 3’er yaması çalışmaya dahil edildi. Yamalardan birincisine Nd:YAG lazer (Laserscope, LyraiTM, 30 msn vuru süresi ve 10 joule/cm2 doz ile), ikincisine ise fraksiyonel lazer (Lutrionic, eCO2TM, 10-45 milijoule/cm2 enerji aralığında, 30 watt güç ile, 120 mikrometre “prob” çapı ile), 2-8 hafta arasında değişen uygulama aralıklarıyla, 2-6 seans uygulandı. Seçilen 3. alopesik yama ise kontrol yaması olarak belirlendi ve bu yamaya lazer uygulaması yapılmadı. Değerlendirme ölçütü olarak dijital fototrikogram ile hesaplanan saç sayısı kullanıldı. Başlangıçta her 3 yamadaki ortalama saç sayısı, benzerdi. Ortalama 3,25±1,48 ay, ortanca 3 ay, aralık 2-6 ay takip süresi sonunda Nd:YAG lazer ve fraksiyonel lazer uygulanan yamalar ile kontrol yamaları arasında ortalama saç sayısı açısından istatistiksel olarak anlamlı artış tespit edilmedi (Nd:YAG lazer ve fraksiyonel lazer için sırasıyla p=0,4 ve p=0,17). Bu çalışmanın öne sürülen hipotezleri dışlamadaki gücü %99 olarak tespit edildi. Çalışmamız, Nd:YAG lazer ve fraksiyonel karbondioksit lazerin, bu çalışmada kullanılan doz, uygulama aralığı ve seans sayıları ile AA’da bir tedavi seçeneği olamayacağını ortaya koymaktadır. Anahtar kelimeler: Alopesi areata, dermatoskopi, lazer tedavisi, saç v ABSTRACT Yalıcı Armağan B. Hacettepe University of Medicine, Thesis in Dermatology, Ankara, 2013. Alopesi areata (AA) is an autoimmune disease that causes hair loss. There is a need for effective and safe treatment options. Whether lasers might be a treatment option for alopecia is a topic of debate. This comparative, controlled, prospective clinical trial was designed to test the hypotheses that Nd:YAG and fractional carbon dioxide lasers might stimulate development of new hair on the scalp of AA patients. Three patches for each 32 patients whose mean age was 24,22±10,26 years, range (10-49 years) with a median SALT score of 28%, range (3- 100%), who had at least 2 years of disease duration and/or who has not responded at least 2 of the standard treatments, were recruited for the study. Of the 3 different patches selected on the patients’ scalp, Nd:YAG laser (Laserscope LyraiTM, with a pulse duration of 30 ms and a dose of 10 joule/cm2) was applied to the first patch, whereas fractional laser (Lutrionic, eCO2TM, with a dose range of 10-45 milijoule/cm2, 30 watt, 120 µm probe diameter) was applied to the second patch, with an application interval of 2-8 weeks and for a total of 2-6 sessions. The third patch was determined as the control patch and no laser application was made. The mean outcome measure was the hair count which was calculated with a digital phototrichogram. Initial hair counts for all three patches were similar. After a mean follow-up of 3,25±1,48 months, median 3 months, range (2-6 months) period, there was no statistically significant increase in the mean hair count for the 3 patches (p values for Nd:YAG and Fractional lasers are p=0,4 and p=0,17, respectively). Power of this study in excluding both hypotheses was found as 99%. Results of this study revealed that Nd:YAG and fractional carbon dioxide lasers could not be treatment alternatives for AA, with the laser parameters used in this study. Key words: Alopecia areata, dermoscopy, hair, laser therapy vi İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR iii ÖZET iv ABSTRACT v İÇİNDEKİLER vi SİMGELER ve KISALTMALAR viii ŞEKİLLER DİZİNİ x TABLOLAR DİZİNİ xi RESİMLER DİZİNİ xii 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER 4 2.1. Alopesi Areata 4 2.1.1. Tanım 4 2.1.2. Epidemiyoloji 4 2.1.3. Klinik 4 2.1.4. Etyopatogenez 6 2.1.5. Eşlik eden hastalıklar 13 2.1.6. Tanı 13 2.1.7. Histopatoloji 14 2.1.8. Tedavi 16 2.1.9. Ayırıcı Tanı 29 2.1.10. Prognoz 30 2.2. Lazerler 31 2.2.1. Epilasyon Lazerleri 34 2.2.2. Yoğun Atımlı Işık Kaynakları (IPL) 36 2.2.3. Ablatif Lazerler 36 2.3. Düşük Güçte Lazer Tedavisi (LLLT) 38 2.4. Lazer ve Fototrikogenez 38 2.5. Saç Büyümesini Değerlendirme Yöntemleri 43 2.5.1. İnvaziv Yöntemler 43 vii 2.5.2. Yarı İnvaziv Yöntemler 44 2.5.3. Noninvaziv Yöntemler 44 3. BİREYLER VE YÖNTEM 47 3.1. Hasta Seçimi 47 3.1.1. Çalışmaya Kabul Edilme Kriterleri 47 3.1.2. Çalışma Dışı Bırakılma Kriterleri 47 3.2. Hasta Değerlendirme 48 3.3. SALT Skoru Hesaplanması 49 3.4. Tedavi Öncesi Hazırlık ve Tedavi Rejimi 51 3.5. Değerlendirme Ölçütleri 54 3.6. İstatistiksel Yöntem: 55 3.7. Etik Kurul Onayı 55 4. BULGULAR 56 4.1. Demografik ve Klinik Özellikler 56 4.2. Fototrikogram Sonuçları 59 4.2.1. Nd:YAG lazer uygulanan yamalar 60 4.2.2. Fraksiyonel karbondioksit lazer uygulanan yamalar 62 4.2.3. Kontrol yamaları 64 4.2.4. Karşılaştırmalar 65 4.3. Salt Skorundaki Değişim 68 4.4. Yan Etkiler 68 5. TARTIŞMA 72 6. SONUÇ ve ÖNERİLER 82 KAYNAKLAR 83 EKLER Ek 1. Etik Kurul Ek 2. Sigorta Poliçesi Ek-3 Araştırma Amaçlı Çalışma İçin Aydınlatılmış Onam Formu Ek 4 Hasta Takip Formu viii SİMGELER ve KISALTMALAR AA : Alopesi areata ACTH : Adrenokortikotropik hormon AGA : Androgenetik alopesi ALA : 5 aminolevulunik asit AT : Alopesi totalis ATP : Adenozin trifosfat AU : Alopesi universalis Ca+2 : Kalsiyum iyonu CGRP : Kalsitonin gen ilişkili peptit Cm : Santimetre CMV : Sitomegalovirüs CRH : Kortikotropin serbestleştirici faktör CTLA4 : Sitotoksik T lenfosit antijeni 4 CVID : Yaygın değişken immün yetmezlik dbUVB : Dar bant ultraviyole B DEBR : Dundee deneysel alopesik sıçan modeli DNCB : 1-kloro,2,4,dinitrobenzen DPCP : Disiklofenilprofenon EBV : Epstein Barr virüs Er:Glass : Erbium glass Er:YAG : Erbium doped Yttrium-Aluminium-Garnet FDA : Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi HLA : İnsan lökosit antijeni HPA : Hipotalamo-pituiter-adrenal aks HSP27 : Isı Şok Protein 27 IFN γ : İnterferon gamma Ig : İmmünglobulin IGF1 : İnsülin benzeri büyüme faktörü 1 IL : İnterlökin ix ILKS : İntralezyonel kortikosteroid IPL : Yoğun atımlı ışık kaynağı LFA3 : Lenfosit fonksiyonu ilişkili antijen 3 LLLT : Düşük güçte lazer tedavisi MEI : Monokromatik excimer ışık MHC : Doku uygunluk antijeni MICA : MHC sınıf 1 ilişkili gen MİF : Makrofaj migrasyon inhibe edici faktör mm : Milimetre ms : Milisaniye MSH : Melanosit stimule edici hormon MTB : Mikrotermal tedavi bölgeleri Nd:YAG : Neodymium:Yttrium-Aluminum-Garnet NK : Natural killer (doğal öldürücü) Ns : Nanosaniye PTPN22 : Lenfoid protein tirozin fosfataz PUVA : Psoralen ultraviyole A s : Saniye SADBE : Skuarik asit dibütilester SALT : Severity of Alopecia Tool siRNA : Small interfering RNA TGFβ : Transforme edici büyüme faktörü beta TGZ : Termal gevşeme zamanı TH : Yardımcı T hücresi TNFα : Tümör nekrotizan faktör alfa UV : Ultraviyole UVA : Ultraviyole A UVB : Ultraviyole B VIP : Vazoaktif intestinal peptit ϻm : Mikrometre x ŞEKİLLER DİZİNİ Şekil 3.1. Değerlendirilen hastalar ve çalışmaya dahil edilenler 48 Şekil 4.1. Hastaların başlangıçta hastalığın saçlı derideki yaygınlığına göre dağılımı 57 Şekil 4.2. Nd:YAG lazer uygulanan yamaların kontrollerdeki saç sayısı değişimi 60 Şekil 4.3. Nd:YAG lazer uygulanan yamaların kontrollerdeki saç yoğunluğu değişimi 61 Şekil 4.4. Nd:YAG lazer uygulanan yamaların kontrollerdeki terminal/vellüs saç oranı değişimi 61 Şekil 4.5. Fraksiyonel karbondioksit lazer uygulanan yamaların kontrollerdeki 62 saç sayısı değişimi 62 Şekil 4.6. Fraksiyonel karbondioksit lazer uygulanan yamaların kontrollerdeki 63 saç yoğunluğu değişimi 63 Şekil 4.7. Fraksiyonel karbondioksit lazer uygulanan yamaların kontrollerdeki terminal/vellüs saç oranı değişimi 63 Şekil 4.8. Kontrol yamalarının kontrollerdeki saç sayısı değişimi 64 Şekil 4.9. Kontrol yamalarının kontrollerdeki saç yoğunluğu değişimi 65 Şekil 4.10. Kontrol yamalarının kontrollerdeki terminal/vellüs saç oranı değişimi 65 Şekil 4.11. Her üç yamanın kontrollerdeki saç sayısı değişimi 66 xi TABLOLAR DİZİNİ Tablo 2.1. Lazer terimleri 33 Tablo 2.2. Bazı kromoforlar ve selektif fototermoliz teorisine uygun lazer vuru süreleri [255] 33 Tablo 2.3. Dermatolojide kullanılan bazı lazerler, dalga boyları ve kullanım endikasyonları 35 Tablo 4.1. Hastaların daha önce kullanmış olduğu tedaviler 56 Tablo 4.2. Hastaların bazı demografik özellikleri, başlangıç SALT skoru ve hastalığın genel yaygınlığını gösteren SNB değeri 58 Tablo 4.3. Nd:YAG lazer uygulanan yamalar, fraksiyonel lazer uygulanan yamalar ve kontrol yamalarındaki başlangıç saç sayısı, saç yoğunluğu, terminal/vellüs saç oranı 59 xii RESİMLER DİZİNİ Resim 3.1. SALT skoru hesaplanması 50 Resim 3.2. SALT skoru artış yüzdesi hesaplanması 52 Resim 3.3. Mikropigmentasyon cihazı Mei-Cha iStar™ 53 Resim 3.4. Dijital fototrikogram ile alınan görüntü ve analiz sonucu otomatik olarak elde edilen veriler ile şekil üzerinde ok ile işaretli Mei-Cha iStar™ kullanılarak yapılan siyah dövme 53 Resim 4.1. Sekiz no’lu hastanın başlangıç ve son fototrikogram görüntüleri 67 Resim 4.2. Dört no’lu hastanın başlangıç ve son fototrikogram görüntüleri 67 Resim 4.3. Otuz bir no’lu hastanın başlangıç ve son fototrikogram görüntüleri 68 Resim 4.4. A4 olarak tanımlanan 8 no’lu hastanın başlangıç ve sondaki görüntüleri 69 Resim 4.5. A0 olarak tanımlanan 4 no’lu hastanın başlangıç ve sondaki görüntüleri 70 Resim 4.6. A0 olarak tanımlanan 31 no’lu hastanın başlangıç ve sondaki görüntüleri 71 1 1. GİRİŞ Alopesi areata (AA), saç ve vücut kıllarının dökülmesine neden olan otoimmün bir hastalıktır. Patogenezi halen tam olarak bilinmemektedir. Patogenezde genetik yatkınlık, enfeksiyonlar, emosyonel stres, immünolojik ve nörolojik faktörler üzerinde durulmaktadır [1]. Hastaların yaklaşık yarısında hastalık başlangıcından itibaren 1 yıl içinde saçlar kendiliğinden yeniden çıkabilmektedir [2]. Ancak saç dökülmesinin yaygınlaştığı hastalarda kendiliğinden düzelme ve tedavilere yanıt oranı azalmakta, inatçı ve tekrarlayıcı seyir nedeniyle hastaların yaşam kalitesi olumsuz etkilenmektedir. AA tedavisinde sık kullanılan topikal ilaçlar arasında kortikosteroidler, antralin, minoksidil, topikal duyarlandırıcılar bulunmaktadır [3-7]. Sık kullanılan sistemik ilaçlar arasında kortikosteroidler, siklosporin ve metotreksat yer almaktadır [8-10]. Ayrıca psoralenle birlikte kullanılan ultraviyole A (PUVA) bir diğer tedavi yöntemidir [11]. Tedaviye yanıt oranlarının yetersizliği ve sistemik ilaçların uzun dönem kullanımda güvenli olmaması ve tedavi kesildiğinde hastalığın tekrarlaması yeni tedavi arayışlarının sürmesine neden olmaktadır. Avram ve Rogers’in belirttiğine göre, 1967’de Mester ve ark. lazer ışığının kansere neden olup olmadığını düşük güçte 694 nm Ruby lazer kullanarak fareler üzerinde test ederken, lazer uygulanan bölgedeki kıllarda hızla uzama tespit etmiş ve bu etkiyi “fotobiyostimülasyon” olarak tanımlamışlardır [12]. O zamandan bu yana alopesi tedavisinde lazerler ve ışık kaynaklarının kullanımı ile ilgili araştırmalar devam etmektedir [13], [14]. Literatürde düşük güçte lazer tedavisinin androgenetik alopeside (AGA) etkili olduğuna dair çalışmalar yer almaktadır [12], [15]. Wikramanayake ve ark.’nın yaptığı çalışmada 12 adet AA indüklenmiş fare (C3H/HeJ) 2 gruba ayrılarak birinci gruba düşük güçte 655 nm lazer haftada üç kez uygulanmış, ikinci gruba ise plasebo etkisi oluşturmak amacıyla aynı lazer kapalı olarak uygulanmış ve 6 hafta sonra birinci gruptaki tüm farelerde saç çıkışı gözlenirken ikinci gruptaki hiçbir farede saç çıkışı olmadığı bildirilmiştir [16]. Ayrıca 2 histopatolojik olarak birinci grupta anagen foliküller artarken, ikinci grupta foliküllerin halen telogen evrede olduğu belirtilmiştir. Waiz ve ark.’nın yaptığı çalışmada ise 16 AA hastasının 34 dirençli alopesik yamasına düşük güçte 904 nm diode lazer haftada bir kez 4 seans uygulanmış ve 32 yamada (%94) saç çıkışı olduğu, kontrol yamalarda ise saç çıkışı gözlenmediği bildirilmiştir [17]. Bir başka çalışmada Yamazaki ve ark. 600-1600 nm dalga boylu, lineer polarize ışık kaynağını, AA’lı 15 hastaya 1-2 hafta arayla uygulamış ve kontrol yamalarıyla karşılaştırarak uygulama yapılan yamaların %50’sinde daha hızlı kıl çıkışı olduğunu bildirmişlerdir [18]. Daha sonra Tzung ve ark. lineer polarize ışık kaynağını 4 dirençli AA hastasına hafta 2-3 kez olacak şekilde 4 ay süreyle uygulamış ancak etkili olmadığını bildirmişlerdir [19]. Ayrıca ultraviyole B (UVB) spektrumunda 308 nm dalga boyunda monokromatik ışık yayan “excimer lazer”in AA tedavisinde etkililiği hem erişkin hem de çocuk hastalarda bildirilmiştir [20-22]. Epilasyon amacıyla kullanılan lazerlerin istenmeyen yan etkilerinden biri yeni kıl çıkışını uyarmalarıdır. Paradoksal hipertrikoz olarak adlandırılan bu yan etkinin nasıl geliştiği henüz tam açıklanamamıştır [23-25]. Paradoksal hipertrikoz sıklıkla epilasyon için kullanılan standart dozlardan düşük dozda uygulama yapıldığında ortaya çıkmaktadır. Kılı kalıcı olarak ortadan kaldırmayan yetersiz termal hasarın tamiri sırasında açığa çıkan mediatörlerin etkisiyle vellüs kılların terminal kıllara dönüştüğü düşünülmektedir [24]. Ayrıca kalın, koyu renkli, yüzeyel kıllar varlığında; deri fototipi III-IV olan bireylerde; baş ve boyun bölgesine uygulama yapıldığında; uygulama aralığı 8 haftadan uzun olduğunda; bilinen endokrin hastalığı olan veya hormonal tedavi alan bireylerde ve lazer uygulaması sonrasında eritem, kurutlanma, ödem, hiperpigmentasyon yan etkileri gelişen bireylerde paradoksal hipertrikoz riskinin arttığı belirtilmektedir [24], [26] En sık yoğun atımlı ışık kaynakları olmakla birlikte Alexandrite ve Diode lazerler ile de paradoksal hipertrikoz gelişiminden söz edilmektedir [26-28]. Bouzari ve ark.’nın yaptığı bir çalışmada “terminalizasyon” olarak tanımlanan paradoksal hipertrikoz yan etkisinin %27 oranı ile en çok 1064 nm 3 uzun vuru süreli Neodymium:Yttrium-Aluminum-Garnet (Nd:YAG) lazerde görüldüğü bildirilmiştir [29]. Fraksiyonel lazerler deride dermise uzanan mikroskopik düzeyde termal hasar zonları oluşturmak yoluyla etki göstermektedir. Bu yolla inflamatuar hücreleri uyarmakta ve “fotobiyomodülasyon” olarak adlandırılan dokunun onarım sürecini başlatmasını tetiklemektedir. Bu süreçte ortama salınan çeşitli büyüme faktörleri ve sitokinler önemli rol oynamaktadır [30]. Yara iyileşmesi sırasında yeni kıl folikülleri oluştuğu ve kıl döngüsünün etkilendiği gösterilmiştir [31-33]. Fraksiyonel lazerlerin de dokuda oluşturduğu “fotobiyomodülasyon” sürecinde yeni kıl oluşumunu tetikleyebileceği ve alopesi tedavisinde kullanılabileceği düşünülmüştür. Nitekim literatürde fraksiyonel lazerlerin kadın ve erkek hastalarda AGA tedavisinde etkili olduğunu bildiren çalışmalar yer almaktadır [34], [35]. Ayrıca nonablatif fraksiyonel 1550 nm Erbium glass (Er:Glass) lazer ile başarıyla tedavi edilmiş dirençli bir AA olgusu bildirilmiştir [36]. AA’da tedavi edici etkisinin doku onarım sürecinde kıl foliküllerinin uyarılması ve T hücre apopitozunun indüklenmesi yoluyla olabileceği belirtilmiştir. Bu bilgiler ışığında çalışmamız; 1) Nd:YAG lazerin epilasyonda kullanılan dozdan daha düşük dozda, daha kısa vuru süresiyle ve daha uzun uygulama aralıklarıyla kullanılmasıyla saçlı deriye yerleşen AA’da yeni saç çıkışını uyarabileceği 2) Fraksiyonel karbondioksit lazerin saçlı deriye yerleşen AA’da yeni saç çıkışını uyarabileceği hipotezlerini test etmek amacıyla karşılaştırmalı ve kontrollü, prospektif klinik bir çalışma olarak tasarlanmıştır. 4 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Alopesi Areata 2.1.1. Tanım AA genetik olarak yatkın kişide, travma, enfeksiyon, stress gibi bilinmeyen bir uyarı ile tetiklenen organ spesifik otoimmün bir hastalıktır. Skarsız saç ve/veya vücut kılları kaybı ile kendini gösterir. Hastalık şiddeti küçük alopesik yamalardan saç, kaş, kirpikler ve tüm vücut kıllarının yaygın kaybına kadar değişebilmektedir. 2.1.2. Epidemiyoloji AA epidemiyolojisi ile ilgili bilgiler bu konuda yapılan çalışmaların azlığı nedeniyle sınırlıdır. Amerika Birleşik Devletleri Olmsted County, Minnesota’da 1975- 1989 yılları arasında yapılmış en büyük insidans çalışmasında yıllık insidans %0.02 ve kişinin yaşam boyu AA olma olasılığı %1.7 olarak belirtilmiştir [37]. Ayrıca çeşitli popülasyonlarda yapılan çalışmalarda yıllık insidans oranları %0.7 ile %3.8 arasında değişmektedir [38], [39]. Kadın ve erkekte eşit oranda görülmektedir [37]. Bir çalışmada vakaların %48’inde hastalığın 20 yaşından önce başladığı bildirilmiştir [40]. Bir başka çalışmada ise vakaların %85.5’inde hastalığın 40 yaşından önce başladığı belirtilmiştir [39]. AA çocuklardaki dermatozların yaklaşık %6.7’sini oluşturarak çocuklarda en sık görülen deri hastalıkları içinde 3. sırayı almaktadır [41]. Ülkemizde yapılan bir çalışmada ise İstanbul çevresinde yaşayan 850 çocukta deri hastalıklarının sıklığı araştırılmış ve 22 hasta ile AA’nın %2.5 sıklıkta görüldüğü bildirilmiştir [42]. 2.1.3. Klinik Her türlü kıllı bölge tutulabilir ancak en sık saçlı deri tutulur. Klinik olarak etkilenen deri normaldir ve terminal kılların yokluğu ana bulgudur. Kıl kaybı saçlı derinin bir kısmını tutarsa AA, tüm saçlı deriyi tutarsa alopesi totalis (AT), tüm vücut kıllarını tutarsa alopesi üniversalis (AU) olarak isimlendirilir. AA’da en sık görülen kıl kaybı paterni iyi sınırlı yuvarlak ya da oval alopesik yamalar halinde görülen yama paternidir. Bunun dışında parieto-temporo-oksipital saçlı deri sınırı boyunca saç 5 kaybıyla giden ofiyazis paterni, tam tersi olacak şekilde fronto-parieto-temporal bölgede saç kaybıyla karakterize ofiazis inversus (sisafo) paterni, retiküler alopesik yamaların izlendiği retiküler patern, üçgen seklinde dökülme ile karakterize triangüler patern tanımlanmıştır [43]. Ayrıca akut diffüz ve total alopesi olarak adlandırılan yaygın tutulum, hızlı ilerleme ve iyi prognoz ile karakterize yeni bir patern bildirilmiştir [44], [45]. Halk arasında kılların bir gecede beyazlaması olarak bilinen “overnight graying” ise bir başka klinik formudur, ve kısa süre içinde, sıklıkla stresli bir olay takiben, saçlı derideki pigmente saçlar hızla dökülürken pigmente olmayan saçların dökülmemesi ile karakterizedir [46]. Alopesik bölgelerdeki deri normal veya hafif eritemli olabilir ancak endürasyon, skuam ve foliküllerde kayıp beklenmez. Hastalar çoğunlukla asemptomatiktir ancak vakaların bir kısmı dökülme başlamadan kaşıntı, yanma ve hassasiyet gelişimi tariflemektedir [43]. Hastalık beyaz kılları sıklıkla tutmaz ancak kronik dönemde beyaz kıllar da dökülebilir. Tedaviyle veya kendiliğinden çıkan kıllar genellikle başlangıçta beyaz renklidir zamanla normal rengine döner [43]. Proksimali ince distali kalın kısa “ünlem işareti” olarak adlandırılan kıllar karakteristik bulgusudur. Yaklaşık 50 tel saçın kıl şaftı boyunca güç uygulamadan çekilmesi ile çekilen saçların %10’unun dökülmesi olarak tariflenen pozitif saç çekme testi, aktif hastalıkta görülmekle birlikte AA’ya özgün bir bulgu değildir. Ayrıca hastaların yaklaşık yarısında tırnak değişiklikleri görülebilmektedir [47]. En sık görülen tırnak bulgusu yüksük tırnaktır [48], [49]. Daha nadiren tırnak plağında dikey sırtlanma ve onikomadezis olarak adlandırılan tırnak plağının proksimal tırnak kıvrımından ayrılması da eşlik edebilmektedir [50]. AA kozmetik açıdan yarattığı olumsuzluk nedeniyle sosyal hayatı olumsuz etkilemektedir. Hastalığa depresyon, yaygın anksiyete bozukluğu gibi psikiyatrik komorbiditeler yüksek oranda eşlik edebilmektedir [51]. AA’da vakaların %34-50’sinde 1 yılda tedavisiz düzelme görülebilir. AT veya AU’ya ilerleme izlenen %15-25 vakada ise düzelme oranı %10’dan azdır [52]. 6 2.1.4. Etyopatogenez Hastalığın etyopatogenezinde genetik nedenler, emosyonel stres, hücresel ve hümoral immünite, endokrin nedenler, enfeksiyöz ve nörolojik faktörler suçlanmakla birlikte altta yatan neden tam olarak bilinmemektedir. Günümüzde en güçlü hipotez, AA’nın genetik predispozisyon zemininde, çevresel faktörlerle tetiklenen kıl folikülünün T lenfosit aracılı otoimmün bir hastalığı olduğudur [1]. Kıl Döngüsü Modifikasyonu Kıl folikül döngüsü anagen, telogen, katagen olmak üzere 3 evreden oluşur [53]. Kıl folikülü yaşam boyu siklik bir döngüye sahip olan tek yapıdır. Normal bir kıl döngüsü aktif büyüme dönemi olarak adlandırılan anagen evre ile başlar, bu evre 1- 8 yıl kadar sürer. Anagen evreyi hızlı bir apopitozisin izlendiği birkaç haftalık katagen evre ve devamında dinlenme evresi olarak adlandırılan telogen evre izler. Birkaç ay kadar süren telogen evrede kıllar dökülür ve kıl döngüsü anagen evreyle devam eder. Kıl folikülündeki siklik döngü çeşitli hormonlar, sitokinler, transkripsiyon faktörleri, endokrin, otokrin, parakrin etkilerle düzenlenir. Bu düzenin bozulması saç dökülmesiyle sonuçlanır. AA’da gelişen hafif inflamasyonun anagen evrenin duraklamasına neden olarak kıl uzamasını engellediğine dair kanıtlar mevcuttur [54- 56]. Şiddetli inflamasyon varlığında kıl folikülleri telogen evreye yönlendirilmekte ve sonrasında kılın uzamasına izin vermeyen çok sayıda kısa süreli anagen evreden telogen evreye geçiş indüklenmektedir. İnflamasyon kronikleştiğinde ise kıl folikülü uzamış telogen fazda kalmakta ve anagen faza geçiş zorlaşmaktadır. Ancak hastalık folikül kök hücrelerini harap etmediği için, folikül rejenerasyon kapasitesini korumakta ve hastalık skar bırakmaksızın iyileşebilmektedir [55], [57]. Otoimmünite İnsanlarda kıl folikülleri immünolojik olarak korunmuş bölge olma özelliğine sahiptir [58]. İmmünolojik olarak korunmuş diğer bölgeler olan gözün ön kamarası, testis, santral sinir sistemi ve fetal trofobastlara benzer şekilde kıl foliküllerinde de “Major histocompatibility antigen”1 (MHC 1) ekspresyonunun “down regülasyonu” 7 izlenmektedir. MHC 1’deki bu “down regülasyon” melanogenezde görevli otoantijenlerin, CD8 (+) T hücrelere sunumunu ve doğal öldürücü (NK) hücreler tarafından tanınmasını engellemektedir [59]. Ayrıca anagen fazdaki sağlıklı kıl folikülü melanosit stimüle edici hormon alfa (αMSH), transforme edici büyüme faktörü beta 1-2 (TGFβ), insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF1) ve makrofaj migrasyon inhibe edici faktör (MİF) ve benzeri immünsüpresif mediatörler salgılayarak NK ve T hücre fonksiyonlarını baskılamaktadır [59]. Ayrıca folikül mikroçevresindeki sitokin profilinin immün korunmuş bölge olma özelliğinin korunmasında önemli olduğu belirtilmektedir [60]. AA’da kıl folikülünün immün saklı bölge olma özelliğinin kaybolduğu, folikül epitelinde anormal MHC 1 ekspresyonu ile otoantijenlerin T hücrelere sunulduğu düşünülmektedir [61-63]. Sonuç olarak akut dönemde kıl folikülü çevresinde inflamasyon varlığı, hastalığa diğer otoimmün hastalıkların eşlik etmesi ve hastaların immünsüpresif tedavilerden fayda görmesi otoimmün patogenezi desteklemektedir. Hümoral İmmünite AA’da hümoral immünitenin rolü tartışmalıdır. Çeşitli foliküler yapılara karşı antikorlar bildirilmiştir ancak hangi foliküler yapıların hedeflendiğine dair kesin bir veri bulunmamaktadır [64-69]. En sık hedef yapıların dış kök kılıfı, matriks, iç kök kılıfı ve kıl şaftı olduğu düşünülmektedir. AA’da hedef otoantijen henüz tam olarak tanımlanmamış olsa da, pigmente kılların ve yalnızca anagen foliküllerin atake edilmesi “melanogenez ilişkili peptidlere” karşı immün cevap gelişimini düşündürmektedir [70]. İmmün depozitlerin tutulmayan saçlı deride de olması bu humoral değişikliklerin kıl folikül hasarına sekonder olmaktan çok, hasardan daha önce meydana geldiğini düşündürmektedir. Ayrıca otoimmün tiroid hastalıkları [71-73], vitiligo, pernisiyöz anemi, diyabetes mellitus, sistemik lupus eritematozus ve poliendokrinopati sendromu tip I gibi otoimmün hastalıklarla birlikteliğinin yüksek olması patogenezde hümoral immünitenin rolü olduğunu destekler niteliktedir [39], [74-78]. Bunun yanısıra AA’lı 8 hastalardan atimik kılsız farelere yapılan greftlere aynı hastaların serumu uygulandığında kıl kaybının olmaması, otoantikorların patogenezden tek başına sorumlu olmadıklarını ve CD4+ T hücre aktivasyonun olduğunu düşündürmektedir [79]. Ayrıca fonksiyonel antikor üretiminin olmadığı yaygın değişken immün yetmezlikli (CVID) bir AA olgusunun bildirilmesi de bu görüşü destekler niteliktedir [80]. Hücresel İmmünite AA’da kıl kaybının histopatolojik olarak perifoliküler lenfositik infiltrat ile beraberliği patogenezde hücre aracılı immünitenin rolü olduğunu düşündürmektedir. Gilhar ve arkadaşları 1998 yılında, atimik kılsız farelere, AA’lı hastalardan alopesik deri transplantı sonrasında transplante edilen dokudaki T hücrelerinin kaybolduğunu ve kıl çıkışının sağlandığını [81]; 1999 yılında foliküler homojenat ile kültüre edilen T hücrelerinin dokuya enjekte edilmesiyle tekrar kıl kaybının indüklendiğini, folikül içermeyen saçlı deri homojenatı ile kültüre edilmiş T hücrelerin verilmesiyle ise kıl kaybı gelişmediğini göstermişlerdir [82]. Bu sayede AA’nın hücre aracılı immünite sonucu geliştiğini kanıtlamak dışında otoantijenin foliküler kaynaklı olduğunu da ortaya koymuşlardır. Gilhar ve ark. 2001 yılında özellikle pigmentli kılların tutulması nedeniyle melanogenez ilişkili antijenlerin sorumlu olabileceği hipotezinden yola çıkarak; aynı fare modeline melanosit homojenatı ile kültüre edilen T hücrelerin enjekte edilmesiyle de kıl kaybının geliştiğini göstererek otoantijenin melanosit ilişkili olabileceğini belirtmişlerdir [70]. Gilhar ve ark. 2002 yılında yaptıkları çalışmalarında saç dökülmesini uyarmak için CD8+ T hücrelerin yanında CD4+ T hücrelerin de transfer edilmesi gerektiğini göstererek patogenezde CD4+ ve CD8+ T hücrelerin birlikte rol aldığını göstermişlerdir [83]. Ayrıca McElwee ve ark.’nın deneysel alopesik sıçan modeliyle (DEBR) yaptıkları in vivo CD4+ ve CD8+ T hücre azaltılması çalışması sonucu kıl çıkışının olması da bu hipotezi desteklemektedir [84], [85]. Daha sonra Gilhar ve ark. 9 lezyonlarda interferon gamma (IFN-γ) artışı olduğunu göstererek hücresel cevabın daha çok yardımcı T 1 (TH) yönünde olduğunu belirtmişlerdir [86]. Sitokinler Sitokinler, hücre proliferasyonunu ve inflamasyonu düzenleyen immünmodülatörlerdir [87]. AA’da peribulbar lenfosit infiltrasyonu varlığı patogenezde sitokinlerin de rolü olduğunu düşündürmektedir. Ayrıca otoimmünite gelişmesine neden olan MHC ekspresyonuna travma, stres ilişkili nörojenik inflamasyon, infeksiyöz ajanlar veya süperantijenler aracılığıyla ortama salınan IFNγ, tümör nekrotizan faktör alfa (TNFα) ve interlökin-1 (IL-1) gibi proinflamatuar sitokinlerin neden olabileceği belirtilmektedir [62]. Nitekim epidermal keratinositlerden üretilen IL-1α, IL-1β ve TNF-α’nın in vitro olarak kıl foliküllerinin büyümesini inhibe ettiği gösterilmiştir [88]. C3H/HeJ fare modelinde hipotalamopituiter aksla aktivasyonu ile korele olmak üzere lezyonlu deride TNFα’nın da arttığı belirtilmektedir [89]. İn vitro çalışmalarda IFN-γ’nın kıl folikülünde MHC 1 ekspresyonunu artırdığı, ortama TGF1β, IGF1, αMSH eklenmesiyle MHC 1 ekspresyonunun azaldığı gösterilmiştir [61]. Bu nedenle AA patogenezinde rol aldığı düşünülen artmış MHC 1 ekspresyonunun artmış IFN-γ ile ilişkili olabileceği belirtilmektedir. Ayrıca bir çalışmada AT ve AU’lu hastaların serum IFNγ seviyelerinin sağlıklı kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulunurken, AA grubuna kıyasla fark olmaması; IFNγ’nın AA’da AT ve/veya AU’ya ilerlemenin göstergesi olabileceği şeklinde yorumlanmıştır [90]. IL1, inflamatuar yanıt oluşumunu tetikleyen en önemli sitokindir ve saç dökülmesinde tetikleyici olarak suçlanmaktadır. Nitekim IL1 gen polimorfizmlerinin aşırı IL1 salınımına bağlı, hızlı ve progresif hastalıkla ilişkili olabileceği belirtilmektedir [91], [92]. TH hücreleri ürettikleri sitokinlere göre temel olarak iki alt gruba ayrılırlar. TH1 hücreler özellikle IFN-γ ve IL-2, TH2 hücreler ise IL-4 ve IL-5 üretirler. AA’lı farelerin lezyonlu derilerinde in situ IFN-γ artışı olduğunun gösterilmesi, TH1 sitokin profiline işaret etmektedir [86]. Proinflamatuar olan TH1 sitokin profilinin IL-10, IL-4 10 gibi antiinflamatuar sitokinlere hakimiyetinin hastalığın kronikleşmesinde rol oynadığı belirtilmektedir [93]. Nöropeptidler P maddesi, kalsitonin gen ilişkili peptit (CGRP) ve vazoaktif intestinal peptit (VIP) immünmodülatör nöropeptitlerdir. Kutanöz sinir uçlarından salınarak deri ve immün sistem arasındaki ilişkiyi düzenledikleri düşünülmektedir [87], [94]. AA’da erken dönemde lezyonlu bölgelerde P maddesi artmış, geç dönemde ise P maddesi azalmış ve P maddesini yıkan nötral endopeptidaz seviyeleri artmış bulunmuştur [95], [96]. Stresle salınımının arttığı düşünülen P maddesinin AA patogenezinde psikojenik ve nörojenik faktörleri göstermek açısından önemli olabileceği belirtilmektedir. CGRP salgılayan nöronların Langerhans hücreleri ile yakın ilişkide oldukları, kostimülatör CD86 ekspresyonunu engelleyerek ve IL-10 salınımını uyararak bu hücrelerin antijen sunumunu engelledikleri düşünülmektedir [97]. Ayrıca kutanöz damarların kuvvetli vazodilatörü olduğu bilinen CGRP’nin, kıl döngüsünde önemli olabileceği belirtilmektedir. CGRP eksikliğinde, artmış immün cevap ve vazokonstrüksiyon meydana gelir ki bu iki olay da AA patogenezinde rol oynamaktadır [98]. Genetik Faktörler AA çoğunlukla sporadik olarak görülmektedir. Ancak çalışmalarda %4 ile %42 arasında değişen oranlarda pozitif aile hikâyesi bildirilmesi patogenezde genetik faktörlerin de rol oynayabileceğini düşündürmüştür. Ayrıca erken başlangıçlı olgularda aile hikâyesinin daha belirgin olduğu belirtilmektedir [39], [40], [76], [99]. AA’nın ikizlerde görülmesiyle ilgili bir kaç vaka raporu da bildirilmiştir. Bir çalışmada monozigot ikizlerde AA görülme oranı %42, dizigotik ikizlerde %10 olarak bildirilmiştir [100]. AA’lı 20 ailenin 102 etkilenmiş, 118 etkilenmemiş bireyinde yapılan genetik inceleme ile kromozom 6, 10, 16 ve 18’de şüpheli lokuslar tespit edilmiştir [101]. 6. kromozoma yerleşen MHC ismi ile de bilinen insan lökosit antigen (HLA) lokusu 11 otoimmün hastalıklara yatkınlıkta major gen bölgesi olarak kabul edilmektedir [102]. AA’nın HLA ile ilişkisini araştıran çok sayıda çalışma vardır. Özellikle HLA DQB1*03 ve DRB1 AA ile en çok ilişkilendirilen allellerdir [103], [104]. Bunun dışında HLA Dw52a ve DRB1*03’ün AA gelişimine karşı koruyucu genler olabileceği belirtilmektedir [105], [106]. Ülkemizden Akar ve ark.’nın yaptığı bir çalışmada AA’lı hastalarda HLA DQB1*03 aleli kontrol grubuna göre daha sık bulunmuştur [107]. Aynı çalışmada HLA hastalık şiddetinin DQB1*03 aleli varlığı ile korele olduğu belirtilmiştir. Ülkemizden Koçak ve ark.’nın yaptığı bir çalışmada HLA DR16 aleli hasta grubunda, HLA DQ6 aleli ise kontrol grubunda anlamlı olarak yüksek bulunmuştur [108]. Ayrıca genom çalışmaları ile sitotoksik T lenfosit antijeni 4 (CTLA-4), IL-2, IL- 21, IL-2 reseptör A (IL-2RA; CD25), MHC sınıf 1 ilişkili gen (MICA) ve lenfoid protein tirozin fosfataz (PTPN22) gibi birçok gen bölgesinde tek nükleotid polimorfizmi AA ile ilişkili bulunmuştur [101], [109-111]. Trizomi 21 (“Down sendromu”) ile AA birlikteliği bildirilmiş ve bu hastaların tedaviye daha dirençli olduğu belirtilmiştir [112-114]. Çevresel Faktörler Çalışmalarda monozigotik ikizlerde hastalığın her iki kardeşte ancak %42-55 oranında görülmesi nedeniyle patogenezde yalnızca genetik faktörlerin değil, çevresel faktörlerin de etkili olabileceği düşünülmektedir [100], [115], [116]. Çevresel faktörlerden travma, enfeksiyöz ajanlar, aşılar, hormonal dalgalanmalar ve stres ile ilişkilendirilmiştir. Ancak henüz bu konuda kesin veriler bulunmamaktadır. Virüslerin moleküler taklit yoluyla otoimmüniteyi tetikleyebileceği düşünülmektedir. Jackow ve ark.’nın AA’lı 24 ikiz çift ile yaptığı bir çalışmada sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu varlığı ile AA gelişimi arasında ilişki saptanmadığı bildirilmiştir [115]. Rodriguez ve ark.’nın yaptığı bir çalışmada 6256 AA hastasının retrospektif olarak bilgileri incelendiğinde 1586 hastanın tetikleyici bir faktör belirttiği, 12 hastanın ise 6 ay içinde Epstein Barr virüs (EBV) enfeksiyonu geçirdiğinin tespit edildiği bildirilmiştir [116]. Rodiguez ve ark.’nın 58 AA’lı 12 monozigotik ve dizigotik ikiz ile yaptığı bir başka çalışmada hastalık gelişimi ile EBV varlığı arasında ilişki tespit edilmediği belirtilmiştir [100]. Stres Tıpta stresin otoimmün, enfeksiyöz, alerjik ve neoplastik birçok hastalık patogenezinde rolü olduğu düşünülmektedir [117], [118]. Deri ve deri ekleri, stres durumunda salınan kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH), adrenokortikotropik hormon (ACTH), kortizol, katekolamin, prolaktin, P maddesi, sinir büyüme faktörü gibi hormon ve mediatörlerin hedef organlarındandır. Stresin AA patogenezindeki rolü tartışmalıdır. Stresli yaşam olayları ile AA başlangıcı veya AA atağı arasında anlamlı ilişki tanımlayan çalışmalar yanında [119- 122], ilişki bildirmeyen çalışmalar da mevcuttur [123-125]. Nöroendokrinolojik çalışmalar psikolojik stresin hastalık sürecinde etkili olabileceğini desteklemektedir. Santral hipotalamo-pituiter-adrenal (HPA) aks aktivasyonu sonucunda salınan glukokortikoidler vücudun stresle başa çıkmasında ana mekanizmadır. Çalışmalar deri ile HPA aksın etkileşimini ortaya koymaktadır [126]. Kıl foliküllerinde CRH reseptörlerinin yanısıra santral HPA aksın periferal eşdeğerinin bulunduğu ve strese deri cevabını oluşturduğu belirtilmektedir [127], [128]. Nöroendokrin sistem ile deri ve immün sistem arasındaki etkileşim karşılıklıdır. Sistemde aksama inflamatuar cevapta artış ve otoimmün hastalıklarla sonlanabilir [118]. Nitekim C3H/HeJ fare modelinde artmış santral ve periferik HPA aks aktivasyonunun AA gelişimi ile ilişkisi olduğu gösterilmiştir [89]. Kim ve ark. da AA’da normal saçlı deriye kıyasla lezyonlu deride artmış CRH, ACTH ve αMSH varlığını göstererek AA ile stress arasındaki olası ilişkiyi desteklemişlerdir [129]. Stres sonrası kıl folikülünden lokal CRH salgılandığı ve salgılanan CRH’nin mast hücre sayısını ve kök hücre faktörü salınımını uyararak mast hücre matürasyonunu artırdığı gösterilmiştir [130]. Mast hücreleri proinflamatuar ve vazoaktif mediatörler salgılayan, doğal ve kazanılmış immün sistemin önemli bir parçasıdır [131], [132]. Vücutta özellikle kan damarları, sinir uçları ve kıl folikülleri çevresinde yerleşmiştir. AA’da stres yoluyla uyarılmış perifoliküler infiltratta yer alan 13 mast hücrelerinden salınan P maddesi gibi mediatörler yoluyla foliküllerin katagen evreye geçebileceği belirtilmektedir [130]. 2.1.5. Eşlik eden hastalıklar AA ile otoimmün tiroid hastalıkları, vitiligo, pernisiyöz anemi, diyabetes mellitus, sistemik lupus eritematozus ve poliendokrinopati sendromu tip I gibi otoimmün hastalıklarla birlikteliği bildirilmiştir [39], [71-78]. AA’lı hastalarda atopi sıklığının arttığı ve bu hastalarda hastalık yaygınlığının artmış olduğu belirtilmektedir [37], [74], [75]. Ayrıca genetik hastalıklardan “Down sendromu” ile AA’nın birlikteliği bildirilmiştir [112], [113]. Hastalığa eşlik edebilen psikiyatrik hastalıklar konusu tartışmalıdır. AA’da depresyon, anksiyete, aleksitimi olarak adlandırılan duygularını sözlü olarak ifade edememe, sosyal fobi, paranoid bozukluk, uyum bozuklukları gibi bazı psikiyatrik sorunlarda artış olduğunu bildiren çalışmaların mevcuttur [123], [133], [134]. Bunun yanında stresli yaşam olaylarının hastalığı başlatabileceği veya tetikleyebileceği ancak bu hastaların psikiyatrik hastalıklar açısından kontrol grubundan farklı olmadığını belirten çalışmalar da bulunmaktadır [121], [124]. Ayrıca hastalığın yaşam kalitesini olumsuz etkilediği bildirilmiştir [39], [124], [135], [136]. 1984-2006 yılları arasında yayınlanan dokuz ülkeden toplam 1271 hastalık ve 19 çalışmanın sonuçlarını değerlendiren sistematik bir çalışmada Tucker, çalışmaların 17’sinde ve hastaların %89’unda, AA’nın psikososyal bozukluklara yol açtığı gösterildiğinden AA’nın hastalar üzerindeki psikososyal etkisinin net olduğunu dile getirmiştir [137]. 2.1.6. Tanı AA’da tanı sıklıkla klinik olarak konulmakla beraber tanının şüpheli olduğu olgularda histopatolojik inceleme yapılabilir. Eşlik edebilen otoimmün hastalıklar açısından rutin laboratuar incelemesi önerilmemektedir [1]. Ayrıca dermatoskopik inceleme tanıya yardımcı olabilir. Dermatoskopik inceleme ile sarı noktaların ve proksimali ince distali kalın “ünlem işareti saç”ların görülmesi AA tanısını desteklemektedir [138], [139]. 14 2.1.7. Histopatoloji Alopesilerde tercihen biri horizontal diğeri vertikal kesi yapılmak üzere iki biyopsi alınmalıdır. Her iki yöntemin de avantajları ve dezavantajları bulunmaktadır. Vertikal kesitlerde epidermis ve dermoepidemal bileşke değerlendirilebilir. Özellikle skatrisyel alopesilerde tanı açısından yardımcıdır [140]. Ancak vertikal kesitlerde az sayıda folikül değerlendirilebildiğinden AGA ve telogen effluvium gibi skatrisyel olmayan alopesilerde transvers kesit alınması önerilmektedir. Transvers kesitlerde örnekteki anagen ve telogen folikül sayısı ile terminal ve vellus folikül sayısı hesaplanabilmektedir [140]. Üst dermis seviyesinden yapılan transvers kesitte hem terminal hem de vellus kıllar görülebildiğinden kantitatif sayımlar bu seviyeden yapılmalıdır. Ayrıca varsa inflamatuar infiltrat ve foliküler yapılarla olan ilişkisi değerlendirilebilmektedir. Normal saçlı deride 4 mm “punch” biyopsi alanında ki 12,6 mm2’lik bir alana denk gelir, transvers kesitte milimetrekarede 1 olmak üzere toplamda yaklaşık 12 foliküler ünite yer almalıdır. Her foliküler ünite 2 ile 5 arasında terminal, 0 ile 2 arasında vellus kıl içerir. Total kıl sayısı ırk ve yaşa göre 4 mm punch biyopsi alanında ort. 13 ile 42 arasında değişmektedir [141-145]. Bunların %85-100’ü anagen, %0-15’i telogen ve %0-1’i katagen evrededir. Ayrıca terminal kıl sayısı vellüs kıl sayısının en az 2 katı ve üzerinde olmalıdır. AA’da tanı sıklıkla klinik olarak konulmakla beraber AT, AU ve tanının şüpheli olduğu olgularda histopatolojik inceleme yapılabilir. Biyopsi tercihen lezyonun aktif kenarından alınmalıdır. AA’da vertikal ve transvers her iki tipte kesit ile tanı konabilir. Vertikal kesitler AA’da infiltrasyonun peribulbar yerleşimli olduğunun gösterilmesine olanak sağlarken [140], transvers kesitler ile farklı dönemlerdeki lezyonların tanınması ve diğer skatrisyel olmayan alopesilerden ayırt edilmesi kolaylaşır [146]. Histopatolojik bulgular hastalığın süresine göre değişiklik göstermektedir. Erken aktif fazda anagen foliküllerde peribulbar ve intrabulbar lokalizasyonda “arı sürüsüne” benzetilen yoğun mononükleer hücre infiltrasyonu görülür [55]. Perifoliküler mononükleer hücrelerin büyük kısmını CD4+ T hücreler oluşturmakla 15 beraber, folikül epiteline invaze olan ve patogenezden sorumlu olduğu düşünülen hücreler CD8+ T hücrelerdir. Langerhans, NK, eozinofil ve mast hücreler infiltratta yer alan diğer hücrelerdir [82], [83], [86], [93], [130], [147]. Ayrıca perifoliküler eozinofillerin varlığı tanı için önemli bir ipucudur [147]. İnfiltrasyon bulbus etrafındadır. Kök hücrelerin bulunduğu “bulge” olarak isimlendirilen tümsek bölgesi sıklıkla korunmuştur [55]. Bu sayede hastalık geri dönüşlü olabilmektedir. Ancak nadiren tümsek bölgesinin de tutulabildiği bildirilmiştir [148]. Lenfositik infiltrasyon foliküler epitelde apopitoz, nekroz, mikrovezikülasyon ve melanosit hasarına bağlı melanin inkontinansına neden olur [146]. Ayrıca ortama salınan mediatörler ve hasara ikincil foliküller anagen evreden hızla katagen ve telogen evrelere geçişe zorlanmaktadır. Subakut dönemde anagen kıllar hızla azalırken, katagen ve telogen kıllar artar ve anagen/telogen oranı azalır [146]. Foliküllerin yaklaşık yarısı katagen/telogen evrededir. Kronik hastalıkta ise infiltrasyon azalırken, fibrozis ve kıl foliküllerinde minyatürleşme gelişmektedir. Terminal/vellüs kıl oranı 7:1’den 1:1 civarına gerilemiştir [55]. Burdaki vellüs kılların normal vellüs kıllardan farkı daha derinde yerleşmiş olmasıdır. Nonsklerotik fibröz traktlar subkutan dokuya uzanmaktadır. Ayrıca terminal ile vellüs anagen kıl arasındaki kılı tarifleyen “nanogen” foliküllerin görülmesi kronik dönem için karakteristiktir [140]. Perifoliküler infiltrasyon her zaman belirgin olmayabilir. Bu durumda akut ve subakut dönemde katagen ve telogen kılların artışı nedeniyle telogen effluviumdan, kronik dönemde ise minyatürize vellüs kılların artışı nedeniyle AGA’dan ayırt edilmesi güçleşmektedir [140]. İyileşme evresinde terminal/vellüs kıl oranı normale döner, inflamasyon kaybolur veya azalır, anagen kıl yüzdesi artar. 1979 yılında Bystryn ve ark. yaptığı çalışmada direk immünfloresans ile AA’da hastaların %92’sinde folikülün inferior kısımlarında bazal membran boyunca IgM, IgG ve C3 depolandığı bildirilmiştir [149]. Ancak daha sonra yapılan çalışmalarda AA’lı hastaların lezyonlu ve normal derisinde Ig depolanmasının olmadığı, foliküllerin 16 evresine göre normal saçlı deride veya AA’da C3 depolanmasının görülebileceği, bunun immünpatogenezdeki öneminin bilinmediği belirtilmiştir [150], [151]. 2.1.8. Tedavi Genel Tedavi Prensipleri Tedavide hastanın yaşına ve hastalığın yaygınlığa göre çok çeşitli ajanlar kullanılmakta olsa da hiçbiri küratif ya da koruyucu değildir. Tedavi hastalık aktivitesini baskılamaya yöneliktir. Bu ajanlar ile ilgili az sayıda randomize çalışma bulunmaktadır ve çalışmalarda tedaviye yanıt oranları değişmektedir [152]. Bu konuda yapılan çalışmaların kanıt düzeyinin düşük olması, standardizasyon olmaması, patogenezin tam olarak anlaşılamamış olması, hastalığın kendiliğinden de düzelme potansiyeli olması gibi nedenlerle tedavi etkinliğinin değerlendirilmesi zorlaşmaktadır. Şu ana kadar Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmış herhangi bir tedavi yöntemi bulunmamaktadır [153]. Alkhalifah ve ark.’nın önerdiği genel tedavi yaklaşımına göre öncelikle hastanın yaşı ve hastalık yaygınlığı dikkate alınmaktadır [154]. On yaşından küçük çocuklar için önerilen tedavi seçenekleri topikal %5 minoksidil ve/veya orta güçlü topikal kortikosteroidler veya kısa süreli antralin kombinasyonudur. On yaşından büyük hastalar saçlı deri hastalık yaygınlığı %50’den az ve fazla olanlar olmak üzere ikiye ayrılarak yaygınlığa göre tedavi planlanması önerilmektedir. Saçlı deri hastalık yaygınlığı %50’den az olan hastalar için kendiliğinden düzelme olasılığı yüksek olduğundan hiçbir tedavi kullanılmaması, hastalığın kendi seyrine bırakılması bir seçenektir. Ancak bu hastalar çoğunlukla tedavi kullanma isteği içinde olduğundan ilk seçenek olarak intralezyonel kortikosteroid (ILKS) enjeksiyonu önerilmektedir. Aylık olarak 3-4 seans ILKS uygulamasından fayda görmeyen hastalar için tedaviye %5 minoksidil losyon ve/veya güçlü topikal kortikosteroid eklenebilir ya da antralin ve %5 minoksidil kombinasyonu önerilebilir. Saçlı deri hastalık yaygınlığı %50’den fazla olan hastalar için ilk seçenek olarak topikal immünoterapi önerilmektedir. Yirmidört hafta topikal immünoterapi tedavisi sonunda tedaviye yanıt varsa devam edilmesi, kısmi yanıt varsa ILKS eklenmesi, yanıt yoksa topikal immünoterapi tedavisi sonlandırılarak 17 diğer tedavi seçeneklerinden %5 minoksidil ve oklüzyon altında güçlü topikal kortikosteroid veya antralin kullanılması önerilmektedir. Topikal Tedaviler Topikal tedavide; inflamasyonu baskılamak amacıyla topikal veya intralezyonel steroidler, etki mekanizması tam olarak bilinmeyen adjuvan olarak önerilen %5 minoksidil solüsyon, topikal irritan etkisinden faydalanılan antralin kullanılmaktadır. Ayrıca saçlı derinin %50’sinden fazlasında tutulum olduğunda disiklofenilprofenon (DPCP) ve skuarik asit dibütilester (SADBE) ile topikal immünoterapi önerilmektedir. Topikal tedaviler için “half-head" olarak adlandırılan saçlı derinin sadece bir yarısına uygulama yapılarak kendi içinde oluşturulan kontrol grubu ile karşılaştırmanın yapıldığı çalışmalar değerlidir. Topikal Kortikosteroidler Topikal kortikosteroidler çocuklarda ve intralezyonel steroid enjeksiyonlarını tolere edemeyen ya da yaygın tutulum olan erişkinlerde ilk basamak tedavi seçeneği olarak kullanılmaktadır. Ancak AA tedavisinde etkinliğine dair kısıtlı sayıda çalışma bulunmaktadır ve tedavideki etkinliği çalışmalar arasında değişmektedir. Plasebo kontrollü randomize çift kör 34 hasta ile yapılan bir çalışmada, 3. ayın sonunda saçlı derinin %0.05 klobetazol propionat köpük uygulanan yarısında %89, plasebo uygulanan yarısında ise %11 saç çıkışı gözlendiği ve farkın istatistiksel anlamlı olduğu bildirilmiştir [3]. Plasebo kontrollü randomize çift kör bir başka çalışmada ortalama 7 yıldır AT veya AU tanısıyla izlenen 28 hastanın saçlı derisinin bir yarısına %0.05 klobetazol propionat merhem haftanın 6 günü oklüzyonla 6 ay boyunca uygulanmış, 8 hastada (%28. 5) anlamlı saç çıkışı gözlenirken, 6 aylık takip sonunda 5 hastada (%17.8) saç çıkışının kalıcı olduğu ve tedavi uygulanmayan yarısında saç çıkışı gözlenmediği belirtilmiştir [155]. Öte yandan plasebo kontrollü randomize çift kör 70 hasta ile yapılmış bir başka çalışmada %100 saç çıkışı açısından %0.25 desoximetasone krem ve plasebo kullanan hastalar arasında anlamlı fark bulunmamıştır [156]. 18 İntralezyonel Kortikosteroidler Triamsinolon asetonid 2.5-10 mg/ml konsantrasyonda, 1 cm aralıklarla max 0.1 ml olacak şekilde 0.5 cm uzunluğunda 30 gauge enjektör ile intradermal uygulanmalı, 1 seansta toplam doz 40 mg’ı aşmamalıdır. 4-6 haftada bir uygulama tekrarlanabilir, 6. ayın sonunda fayda yoksa tedavinin sonlandırılması önerilmektedir [154]. Erişkinlerde saçlı derinin %50’den az tutulduğu hastalarda ilk seçenek olarak önerilen ILKS için bügüne kadar yapılmış randomize kontrollü çalışma bulunmamaktadır [152]. 1973 yılında 84 hasta ile yapılan bir çalışmada, 1-2 hafta arayla 3 seans ILKS uygulama sonrası 3. ayda AA’lı %60, AT’li %6 hastanın tedaviye yanıt verdiği belirtilmektedir [4]. 17 hastada 25 alopesik alana triamsinolon asetonid, 11 hastada 34 alopesik alana triamsinolon asetonidin daha az çözünür türevi olan triamsinolon hekzatonidin intralezyonel uygulamasının karşılaştırıldığı bir başka çalışmada uygulama yapılan alanların sırasıyla %64 ve %97’sinde saç çıkışı gözlendiği belirtilmiştir [157]. Antralin Antralin serbest radikaller oluşturarak DNA sentezini inhibe eder. Ayrıca nötrofil süperoksit oluşumunu ve monositlerin IL-6, IL- 8 ve TNF-α üretimini baskılayarak immün sistemi de etkiler. AA tedavisindeki etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Ajana spesifik bir etkiden çok irritan kontakt dermatit oluşturma yoluyla etki gösterdiği düşünülmektedir [158]. Bu nedenle topikal kortikosteroidlerle birlikte kullanım önerilmemektedir. Tang ve ark.’nın yaptığı hayvan çalışmalarında irritan etkinin yanısıra, çeşitli sitokinlerin lokal ekspresyonunu değiştirerek etki gösteriyor olabileceği belirtilmektedir [159], [160]. Antralin’in %0.5- 1’lik konsantrasyonları günlük 20-30 dakika uygulama ile başlanıp haftalık 5 dakika artışlarla en fazla 60 dakika olmak üzere, irritasyon yaratacak şekilde kullanım önerilmektedir [154]. Bu şekilde 3 ay sonunda fayda yoksa tedavi sonlandırılmalıdır. Azeleik asit ile antralin tedavisinin karşılaştırıldığı bir çalışmada 3 ayın sonunda sırasıyla %53.3 ve %56.2 tam cevap oranıyla iki tedavi modalitesinin etkililiği benzer bulunmuştur [5]. Ancak ilacın lokal yan etkileri, irritasyon yapması, deri, giysi ve eşyaları boyaması kullanımını kısıtlamaktadır. 19 Minoksidil %5 (2,4-diamino-6-piperidinopyrimidine-3-oxide) Antihipertansif ajan olarak geliştirilen minoksidilin bilinmeyen bir mekanizma ile kıl çıkışını uyardığı gösterildiğinden bu yana klinikte hipertansiyon tedavisinden çok androgenetik alopesi ve alopesi areata tedavisinde kullanılmaktadır [6], [161- 169]. Saç çıkışını nasıl uyardığı tam olarak bilinmemektedir. Potasyum kanallarını açma, vazodilatasyon, anjiogenezin tetiklenmesi ve hücre proliferasyonunun uyarılması yoluyla etki gösterdiği düşünülmektedir [170-177]. Fenton ve Wilkinson’un 30 AA’lı hasta ile yaptığı çalışmada 3. ayın sonunda kozmetik kabul edilebilir yanıt oranı %1 minoksidil kullanan grupta %73.3, plasebo kullanan grupta %6,7 olarak bildirilmiş ve farkın anlamlı olduğu belirtilmiştir [6]. Alkhalifah’ın belirttiğine göre Price’ın yaygın AA’lı hastalar ile yaptığı randomize çift kör çalışmasında oklüzyon altında %3 minoksidil uygulanan grupta toplam %63,6 saç çıkışı gözlenirken bunun %27,3’sinin kozmetik kabul edilebilir saç çıkışı olduğu ve kontrol grubunda %35,7 saç çıkışının gözlendiği bildirilmiştir [178]. AA tedavisinde %5 minoksidilin günde 2 kez olacak şekilde topikal kortikosteroidler veya ILKS ile kombine olarak kullanılması önerilmektedir [178]. Topikal İmmünmodülatörler DPCP, SADBE, 1-kloro,2,4,dinitrobenzen (DNCB) AA tedavisinde kullanılan üç kontakt alerjendir. DNCB mutajenik olduğu gösterildiğinden günümüzde kullanılmamaktadır [179]. DPCP ucuz olması ve aseton içerisinde SADBE’den daha stabil olması nedeniyle en çok tercih edilen ajandır. DPCP’a reaksiyon göstermeyen hastalarda SADBE denenebilir. Topikal immünoterapi özellikle saçlı deride %50’den fazla saç dökülmesi olan hastalarda önerilen bir tedavi yöntemidir. Etki mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte haftalık olarak uygulanan kontakt alerjenlerin otoantijenler ile antijenik yarışa girerek, perifoliküler lenfosit apopitozunu indüklenmesi ve peribulbar CD4/CD8 oranının azaltılması yoluyla etki gösterdikleri belirtilmektedir [180-183]. Wiseman ve ark.’nın 148 hasta ile yaptığı bir çalışmada %25-49 saç dökülmesi olduğunda DPCP’ye yanıt %100’ken, AU/AT’de yanıtın %17.4’e gerilediği 20 belirtilmiştir [7]. Aynı çalışmada tüm hastalarda ilk 6-24 ayda relaps oranı %62 olarak bildirilmiştir. Literatürde SADBE ve DPCP ile yapılmış 30 çalışmanın değerlendirildiği bir derlemede çalışmalarda yanıt oranlarının %9 ile %87 arasında değiştiği ve ortalama yanıt oranının %50-60 olarak hesaplandığı belirtilmektedir [184]. Gordon ve ark.’nın çalışmasında DPCP tedavisi alan 48 hastanın ortalama 30 ay takip sonunda 18’inde (%37,5) kozmetik kabul edilebilir yanıt elde edildiği bildirilmiştir [185]. Aynı çalışmada tırnak tutulumu, uzun hastalık süresi ve atopi varlığının kötü prognostik faktörler olduğu belirtilmiştir. Olhmeier ve ark.’nın 142 hasta ile yaptığı çalışmada ise 7 hastanın DPCP’ye anerjik olduğu, kalan 135 hastanın 51’inde %90’dan fazla, 20’sinde %50-90 arasında, 26’sında %10-50 arasında saç çıkışı gözlendiği ve 38 hastada yanıt olmadığı bildirilmiştir [186]. Ülkemizden Boztepe ve ark.’nın yaptığı çalışmada %25-100 arasında saç dökülmesi olan 7 hastaya uygulanan DPCP tedavisi sonrası, hastaların 6’sında (%86) kozmetik kabul edilebilir saç çıkışı gözlendiği ancak 2 hastada tedavi sırasında nüks geliştiği bildirilmiştir [187]. Topikal immünmodülatörlerden biri olan imikimod’un AA tedavisinde etkili olmadığı belirtilmektedir [188], [189]. Ülkemizden Koç ve ark.’nın yaptığı çalışmada 12 hastanın 18 alopesik yamasına imikimod krem haftada 3 gün olacak şekilde 3 ay süreyle uygulanmış ve AA tedavisinde etkisiz olduğu bildirilmiştir [189]. Kalsinörin İnhibitörleri Takrolimus, T hücre aktivasyonunu ve IL-2, IFNγ ve TNFα gibi sitokinlerin salınımını inhibe eden kalsinörin inhibitörüdür. Dundee’nin deneysel fare modelinde (DEBR) topikal takrolimusun kıl çıkışını stimüle ettiği ve perifoliküler infiltrasyonu belirgin azalttığı bildirilmiştir [190]. Ancak insanlarda sonuçlar yüz güldürücü değildir [191-194]. Feldman ve ark.’nın çalışmasında, DPCP, topikal kortikosteroid, sistemik kortikosteroid tedavilerine yanıtsız 5 AU’lu hastanın saçlı derisinde 6x6 cm’lik alana %0,1 topikal takrolimus merhem günde bir kez uygulanmış ve 6 ay sonunda hiçbir hastada saç çıkışının gözlenmediği bildirilmiştir [194]. Price ve ark.’nın ortalama 6 yıldır hastalığı olan, saçlı deri tutulumu %10-75 arasındaki 11 hasta ile yaptığı çalışmada ise günde iki kez 6 ay süre ile uygulanan %0,1 topikal takrolimus 21 merhemin hiçbir hastada terminal saç çıkışına neden olmadığı belirtilmiştir [192]. Rigopoulos ve ark.’nın yaptığı kontrollü çalışmada saçlı deri hastalık yaygınlığı %10- 25 arasında, 2 yıldan kısa süreli hastalığı olan 15 AA hastasının bir yamasına topikal pimekrolimus, diğer yamasına plasebo krem uygulanmış ve 6 ayın sonunda pimekrolimus kremin plasebodan farklı olmadığı bildirilmiştir [195]. Sistemik Tedaviler Sistemik Kortikosteroid Steroidler immünsüpresif etkileri nedeniyle AA tedavisinde kullanılmaktadır. Literatürde kortikosteroidlerin topikal, oral, intravenöz, intramusküler yolla kullanımına dair çalışmalar bulunmaktadır. Ancak yüksek relaps oranı ve yan etki riski nedeniyle kullanımı kısıtlıdır [196], [197]. Özellikle kısa süreli, AA tedavisinde etkili olduğu, AU/AT’de yanıt oranlarının azaldığı belirtilmektedir [198], [199]. Kurosawa ve ark.’nın yaptığı çalışmada 91 hasta 3 farklı sistemik kortikosteroid tedavisinin etkililiği ve yan etki profili 91 hasta ile değerlendirilmiştir [200]. Bu çalışmada 6 ay süreyle 0,5mg/gün oral deksametazon veya ayda bir 40 mg triamsinolon asetonid veya 3 ay arayla 3 gün üst üste 80 mg oral prednizolon pulse tedavileri karşılaştırıldığında yama tarzı tutulumda intramusküler tedavi oral tedaviden üstün bulunurken, yaygın hastalıkta üç tedavi rejimi arasında fark saptanmamıştır. Ayrıca relaps oranının pulse tedavide oral tedaviden daha düşük olduğu ve daha az adrenal supresyon geliştiği belirtilmiştir. Kar ve ark.’nın 43 hasta ile yaptığı plasebo kontrollü randomize çalışmada ise 3 ay süreyle haftada bir kez 200 mg oral prednizolon alan grup ile plasebo alan grup karşılaştırıldığında prednizolon alan grupta hastaların 8’inde (%40) %30 ve üzerinde saç çıkışının izlendiği, kontrol grubunda ise hiçbir hastada saç çıkışının izlenmediği ve farkın istatistiksel anlamlı olduğu bildirilmiştir [8]. Aynı çalışmada 3 aylık tedavisiz takip süresi sonunda yanıt veren 8 hastanın 2’sinde (%25) relaps geliştiği ve kontrol grubundan 1 hastada (%6,25) da kendiliğinden düzelme görüldüğü belirtilmiştir. Ancak sistemik kortikosteroidlerin yüksek relaps riski, kısa ve uzun dönem yan etkileri göz önünde bulundurularak kanıt düzeyi yüksek çalışmalarda etkililiği gösterilmeden AA’da kullanımı desteklenmemektedir [168]. 22 Metotreksat Folik asit antagonisti olan metotreksat dihidrofolik asit redüktaz enzimini inhibe ederek DNA sentezi ve hücre bölünmesini durdurmaktadır. Antiinflamatuvar etkileri nedeniyle AA tedavisinde kullanılmaktadır. 22 AA’lı hasta ile yapılan retrospektif bir çalışmada 6 hastaya 15-25 mg/hafta metotreksat, 16 hastaya 15-25 mg/hafta metotreksat 10-20 mg/gün prednizolon birlikte verilmiş, 3’ü sadece metotreksat alan gruptan olmak üzere 14 hastada (%64) tam düzelme olduğu bildirilmiştir [10]. Ancak izlemde 14 hastanın 6’sında metotreksat tedavisinin kesildiği ve 3 hastada relaps oluştuğu belirtilmektedir. Ortalama 5.7 yıldır AA tanısıyla izlenen 14 çocuk hastaya, ort. 14.2 ay süreyle, 15-25 mg/hafta metotreksat verilerek yapılan bir başka çalışmada, 5 hastada >%50 saç çıkışı izlendiği bildirilmiştir [201]. Bu çalışmalarda ciddi herhangi bir yan etki görülmediği belirtilmekle birlikte metotreksatın olası yan etkiler açısından kar zarar oranı gözetilerek kullanımı önerilmektedir. Siklosporin Siklosporin immünsüpresif ve hipertrikoz yapıcı etkileri nedeniyle AA tedavisinde kullanılmaktadır. Hangi mekanizma ile hipertrikoz yaptığı tam olarak bilinmemektedir. DEBR fare modeli ile yapılan bir çalışmada, haftada 5 gün 10 mg/kg’dan 7 hafta süreyle oral siklosporin verilerek tüm farelerde tam kıl çıkışı olduğu, histopatolojik incelemede perifoliküler infiltrasyonun azaldığı ve distrofik anagen foliküllerin normal anagen foliküle geçiş gösterdiği belirtilmektedir [202]. Çalışmalarda yanıt oranları farklılık göstermektedir. Bir çalışmada sistemik steroid ile kombine tedavide %25 kozmetik kabul edilebilir saç çıkışı gözlendiği belirtilirken [203], bir başka çalışmada bu oran %88.4 olarak bildirilmiştir [9]. Buna karşılık transplantasyon nedeniyle siklosporin kullanımı sırasında AA gelişen vakalar da bildirilmiştir [204]. Yan etki profili, uzun süre tedavi gerektirmesi, tedavi sonrası rekürrens oranının yüksek olması ve hastalığın prognozunu değiştirmemesi nedeniyle AA tedavisinde iyi bir seçenek olmadığı belirtilmektedir [154]. Sistemik kullanımın yan etkilerinden kaçınmak amacıyla topikal siklosporin kullanımı gündeme gelmiştir. Ancak topikal siklosporinin deriye penetrasyonu kısıtlı 23 bulunmuştur. Rothbard ve ark.’nın formüle arjinin eklemesiyle topikal siklosporinin deriye penetrasyonu sağlanmıştır [205]. Son olarak Verma ve ark.’nın DEBR fare modeli üzerindeki çalışmasında siklosporinin lipid vezikül içindeki formulasyonun etkili olduğu ancak etanol içindeki formulasyonunun etkili olmadığı belirtilmiştir [206]. Bu konuda yeni çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Sulfasalazin Sulfasalazin, inflamatuar hücre kemotaksisini, sitokin ve antikor üretimini inhibe ederek immünsüpresif ve immünmodülatuar etki göstermektedir. Günümüzde özellikle romatoid artrit ve inflamatuar barsak hastalıklarının tedavisinde kullanılmaktadır. İmmünmodülatör etkilerinin olması AA tedavisinde kullanılabileceği görüşünü doğurmuştur. 1gr/gün doz ile başlanıp, maksimum doz 4gr/gün olacak şekilde kullanımı önerilmektedir. Yapılan bir çalışmada ciddi AA’lı hastaların %23’ünde sulfasalazinle kozmetik olarak kabul edilebilir kıl çıkışı elde edildiği bildirilmiştir [207]. Ülkemizden Bakar ve Gürbüz’ün yaptığı 6 refrakter alopesi areata hastasını içeren bir vaka serisinde, %25-40 oranında saç dökülmesi olan hastalara sistemik steroidle birlikte sülfasalazin başlanmış, 2-6 ay sonra steroid kesilerek tedaviye sülfasalazinle devam edilmiş ve alopesik alanlarda %50-100 saç çıkışı gözlendiği belirtilmiştir [208]. AA tedavisinde kullanılabilecek diğer oral tedaviler ile karşılaştırıldığında, daha güvenli ve iyi tolere edilebilen bir ajan olması nedeniyle sulfasalazinin potansiyel bir tedavi seçeneği olabileceği belirtilmektedir [208]. Azatiyopürin Azatiyopürin hücre döngüsünün S fazına etki ederek sitotoksik ve immünsüpresif etki gösteren pürin antagonistidir. Otoimmün büllöz hastalıklar, Behçet hastalığı, kutanöz vaskülitler, kollajen doku hastalıkları ve atopik dermatit azatiyopürinin dermatolojide başlıca kullanıldığı hastalıklardır. Bir pilot çalışmada 6 ay süreyle 2mg/kg/gün dozundan azatiyopürin kullanan 20 AA hastasının, tedavi sonunda ortalama SALT skorunun anlamlı olarak azaldığı bildirilmiştir [209]. Dirençli hastalarda sistemik kortikosteroid tedavisine alternatif olabileceği belirtilmiştir. 24 Fototerapi Fototerapi, UV radyasyonu veren floresan lambalar kullanılarak uygulanan tedavi yöntemidir. PUVA duyarlandırıcı ajan olan psoralenlerin oral veya topikal kullanımını takiben geniş dalga bandında UVA uygulanması ile gerçekleştirilen bir fototerapi yöntemidir. PUVA, etkilenmiş kıl folikülü çevresindeki inflamatuar hücre infiltratı üzerine antiinflamatuar etkileri nedeniyle AA tedavisinde kullanılmaktadır [11]. PUVA tedavisinin uzun dönem yan etkileri, katarakt, foto-yaşlanma, deri kanseri ve melanom riskinde artıştır. PUVA’nın AA’daki etkililiğini araştıran çalışmalarda etkililik kriterleri, uygulama şekilleri ve yanıt oranları oldukça değişkendir. 70 hastayı içeren retrospektif bir çalışmada, ortalama 38 PUVA seansı sonrasında, AA’lı 16 hastanın 7’sinde (%43.8), AT ve AU’lu 38 hastanın 19’unda (%50) tam yanıt olarak tanımlanan %90’dan fazla saç çıkışı elde edildiği belirtilmiştir. Aynı çalışmada tedavi kesildikten sonra hızla relaps gelişen hastalar, tedavinin başarılı olarak kabul edildiği gruba dahil edilmediğinden; toplam başarı oranları, AA için %6,3; AT ve AU için ise sırasıyla %12,5 ve %13,3 olarak bildirilmiştir [11]. Healy ve Rogers’in 102 hasta ile yaptığı retrospektif çalışmada ise %53 hastada %90 ve üzerinde saç çıkışının izlendiği ancak bu hastaların %56’sında ortalama 11 ay içinde relaps geliştiği, başarı oranının hastalığın spontan remisyon oranından farklı olmadığı belirtilmiştir [210]. Ülkemizden Şahin ve ark.’nın yaptığı retrospektif bir çalışmada ise ortalama 49 PUVA seansı sonrası 24 hastanın 9’unda (%37.5) %75-90 saç çıkışı gözlendiği bildirilmiştir [211]. Randomize kontrollü çalışmaların azlığı, düşük başarı-yüksek relaps oranı ve yan etki profili nedeniyle PUVA günümüzde daha az tercih edilen tedavi yöntemlerindendir. Ülkemizden Bayramgürler ve ark.’nın 25 hastada yaptığı retrospektif çalışmada, dar band UVB (dbUVB) tedavisine ek olarak aylık intramüsküler kortikosteroid enjeksiyonu yapılan grup tek başına dbUVB tedavisi alan grup ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak daha fazla yanıt gözlendiği ve AA tedavisinde dbUVB’nin etkili olmadığı belirtilmiştir [212]. 25 Diğer Tedaviler 308 nm Monokromatik Excimer Işık (MEI) Sistemleri Derideki sağlam bölgelerin UV ışınlarından korunması amacıyla “hedefe yönelik fototerapi”nin sağlandığı cihazlar geliştirilmiştir. Bu cihazların excimer lazer, excimer nonlazer, nonexcimer lokalize fototerapi olmak üzere tek bir dalga boyunda ışık yayan farklı formları bulunmaktadır [213]. AA patogenezinde yer alan T hücrelerin apopitozunun indüklenmesi yoluyla etki gösterdiği belirtilmektedir. Literatürde 308 nm excimer lazer ile AA tedavisinde başarılı sonuçların elde edildiği yayınlar yer almaktadır [20], [22], [214], [215]. Zakaria ve ark.’nın yaptığı 9 hastayı içeren bir çalışmada, 12-24 seans excimer lazer sonrasında, 5 AA hastasının 2’sinde tam, 2’sinde %75-99, 1’inde %50- 74 oranında saç çıkışı izlendiği, AT ve AU hastaları ile kontrol yamalarda hiç saç çıkışının izlenmediği bildirilmiştir [20]. Al-Mutairi’nin 18 hasta ile yaptığı bir çalışmada 308 nm excimer lazer uygulanan 42 yamanın 13’ünde (%31) tam, 4’ünde (%12,5) kozmetik kabul edilebilir saç çıkışı gözlendiği belirtilmiştir [21]. Nonlazer 308-nm MEI ile yapılan bir çalışmada, 8 AA hastasından 4’ünde %90-100 saç çıkışı gözlendiği belirtilmiştir [216]. 308-nm MEI, sadece lezyonlu deriyi tedavi ederek sistemik yan etkiye neden olmaması nedeniyle, AA’da avantajlı bir tedavi yöntemi olabilir. Ancak AA’da etkili olduğunu söyleyebilmek için daha fazla kanıta gerek vardır. Biyolojik Ajanlar AA patogenezinde hücresel ve hümoral immünütenin rolü düşünüldüğünde biyolojik ajanların tedavide kullanımı gündeme gelmiştir [217]. Literatürde, biyolojik ajanların AA’daki etkinliği ile ilgili veriler çelişkilidir. Örneğin anti CD11a antikoru olan efalizumab ile 1 hastada tam saç çıkışı bildirilirken [218], 62 hastadan oluşan randomize kontrollü bir başka çalışmada plasebodan farklı olmadığı belirtilmiştir [219]. Alefacept; T lenfositlerde CD2’ye bağlanarak T lenfositlerin uyarılmasını engelleyen lenfosit fonksiyonu ilişkili antijen 3 (LFA3) analoğudur. AA tedavisinde 26 etkili olabileceği düşünülmüş ancak 45 hasta ile yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada plasebodan farklı olmadığı belirtilmiştir [220]. Proinflamatuar sitokinlerden TNFα’nın lezyonlu deride artmış olması, psoriazis tedavisinde etkili olarak kullanılan adalimumab, etanercept, infliksimab gibi anti TNF-α ajanların AA tedavisinde de kullanılabileceği görüşünü doğurmuştur. Ancak bu ajanların AA’da etkili olmadığını belirten çalışmalar yanında [221], [222], tedavi sırasında AA gelişen veya nüks olan vakalar da bildirilmiştir [223-227]. Fotodinamik Tedavi Deri üzerine uygulanan fotoduyarlandırıcı ajanın ışıkla aktive edilmesi ve hücreleri etkilemesi suretiyle etki göstermektedir. 5 aminolevulunik asit (ALA) fotoduyarlandırıcı ajan olarak kullanıldığında özellikle aktive lenfositlerde aktif metaboliti olan protoporfirin 9’a dönüşmektedir. AA’da perifoliküler lenfositler üzerinden etkili olabileceği düşünülmüştür ancak yapılan çalışmalarda başarısız olduğu belirtilmektedir [228], [229]. Beksaroten Beksaroten retinoid X reseptörüne spesifik sentetik retinoid analoğudur. Kutanöz T hücreli lenfomada oral ve topikal formunun kullanımı FDA onaylıdır. Foliküler mikozis fungoides olgularında belirgin saç çıkışının gözlenmesi üzerine immünmodülatuar ve T hücre apopitozunu indükleyici özelliği nedeniyle AA tedavisinde kullanılabileceği düşünülmüştür. Kırk iki hasta ile yapılan bir çalışmada saçlı derinin bir yarısına günde 2 kez beksaroten %1 jel uygulanıp, diğer yarısı tedavisiz bırakılmış ve hastalar 24. haftada değerlendirilmiştir. Beş hastada (%12) sadece tedavi edilen tarafta, 6 hastada (%14) her iki tarafta >%50 saç çıkışı görüldüğü bildirilmiştir [230]. Bu konuda kanıt düzeyi yüksek randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. Prostoglandin Analogları Glokom tedavisinde kullanılan prostoglandin F-2α analoğu latanoprost ve bimatoprostun tedavi sırasında kaşlarda ve kirpiklerde hipertrikoza neden olması [231], [232], kaş tutulumu olan AA hastalarında kullanılabileceği fikrinin doğmasına 27 yol açmıştır. Ancak literatürde bir çok çalışmada prostoglandin F-2α analoglarının AA’da kaş ve kirpik dökülmesinin tedavisinde etkili olmadığı bildirilmiştir [233-236]. Roseborough ve ark.’nın yaptığı çalışmada en az 6 aydır kirpik dökülmesi olan 11 hastanın sağ veya sol kirpik dibine latanoprost veya bimatoprost damla uygulanmış ve 16 hafta sonunda uygulanmayan taraf ile karşılaştırıldığında her iki ilaç için de anlamlı değişiklik saptanmadığı bildirilmiştir [235]. Pérez ve ark.’nın 40 AU’lu hasta ile yaptığı çalışmada ise AA’da kirpik dökülmesinin tedavisi amacıyla 2 yıl süreyle kirpik dibine latanoprost damla kullanan hastaların %45’inde kozmetik olarak kabul edilebilir yanıt alındığı, kontrol grubunda hiç bir hastada yanıt olmadığı bildirilmiştir [237]. Bu konuda kanıt düzeyi yüksek randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. Saç Transplantasyonu Tedavilerin başarısız kaldığı durumda AA tedavisi için bildirilen diğer tedavi seçenekleri arasında saç transplantasyonu yer almaktadır. AA otoimmün bir hastalık olduğundan relaps riskinin bulunduğu belirtilmektedir. Barankin ve ark. tarafından 3 yıldır sağ kaşta sınırlı, aylık 10 mg/ml konsantrasyonda ILKS enjeksiyonlarına az miktarda yanıt veren AA’lı bir olguya kaş transplantasyonu yapılmış, 8 ay sonra relaps geliştiği ancak ayda bir 4 mg/ml konsantrasyonda ILKS enjeksiyonuna çok iyi yanıt verdiği ve hastanın durumdan oldukça memnun olduğu belirtilmiştir [238]. 2008 yılında yapılan bir başka çalışmada ise 4 yıldır dirençli alopesik yamaları olan bir hastaya transplantasyon yapılmış ve 10 aylık izlemde rekürrens gelişmediği bildirilmiştir [239]. Ayrıca transplantasyon yapılan foliküllerin periferinde de saç çıkışının izlenmesinin; tesadüfi olabileceği gibi travmaya sekonder inflamatuar cevabı uyarmak veya bölgedeki deri kalitesini ve anjiyogenezi artırmak yoluyla kıl çıkışını uyarmış olabileceği şeklinde yorumlanmıştır. Kriyoterapi Kriyoterapinin etki mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber immünmodülatör, kan dolaşımını artırıcı ve plasebo etkileri olduğu tahmin edilmektedir [240]. Aksakal ve ark.’nın yaptığı bir çalışmada 32 hastaya ayda bir kez kriyoterapi uygulanmış %75 başarı oranı bildirilmiş ve özellikle saçlı derinin 28 %25'inden azını tutan AA tedavisinde ilk seçeneklerden biri olabileceği belirtilmiştir [241]. Alternatif Tıp Yöntemleri Sarımsağın immünmodülatör etkileri olabileceği hipotezinden yola çıkarak Hajheydari ve ark. sarımsaktan elde ettikleri jelin AA’da etkisini değerlendirmişlerdir. Bir aydan kısa süreli AA hikâyesi olan ve daha önce hiç tedavi almamış 40 hastayı randomize olarak iki gruba ayırarak bir gruba günde iki kez sarımsak jel ve %0.1 betametazon krem, diğer gruba günde iki kez plasebo ve %0.1 betametazon krem uygulamışlardır. Yamaların çapı, klinik olarak değerlendirilen toplam kıl ve terminal kıl sayısı puanlanarak karşılaştırıldığında 3 ay sonunda sarımsak jel uygulanan grupta orta ve iyi düzeyde tedavi başarısının, plasebo uygulanan göre anlamlı olarak yüksek bulunduğunu bildirmişlerdir [242]. Hay ve ark.’nın randomize çift kör çalışmasında bir gruba jojoba, kekik, sedir, gül yağı karışımından oluşan aromaterapi diğer gruba plasebo uygulanmış ve aromaterapi alan grupta (%44) plaseboya (%15) göre anlamlı olarak daha fazla saç çıkışı olduğu belirtilmiştir [243]. Hipnoz da AA’da alternatif bir tedavi olarak kullanılmıştır. Hipnozun saç çıkışı üzerine olmasa da hastaların anksiyete ve depresyon skorlarında belirgin azalma sağladığı bildirilmiştir [244]. Non-Farmakolojik Metodlar Dövme olarak da bilinen mikropigmentasyon plastik cerrahi ve dermatolojide AA, vitiligo, yanık skarı ve meme başı rekonstruksiyonu gibi durumlarda estetik kamuflaj amaçlı kullanılan bir yöntemdir [245]. AA’da özellikle kaş rekonstruksiyonunda hızlı, basit ve kozmetik açıdan tatmin edici sonuçlar alınmaktadır. Bir çalışmada modifiye bir dövme enjektörü yardımı ile ferrik oksit, karbon, titanyum dioksit ve tartrazin gibi maddeler kullanılarak kaş bölgelerinde küçük, renkli, pigmente noktalar oluşturulmuştur. Tedavi uygulanan 33 hastanın 30’unda kamuflaj açısından çok iyi, 3’ünde iyi sonuçlar alınmış ve hiç yan etki oluşmadığı bildirilmiştir [246]. 29 Tedaviye dirençli vakalarda hastaların psikolojik yönden rahatlamasını sağlamak amacıyla peruk ve şapka gibi aksesuarların kullanılması önerilebilir [247]. Psikososyal Destek AA birçok psikiyatrik komorbidite ile birliktelik gösterebilmektedir. Hastalar ve ailelerine gruplar oluşturarak psikiyatrik destek sağlanması önerilmektedir [134]. Psikiyatrik komorbiditenin eşlik ettiği 13 AA’lı hastadan oluşan küçük serili bir çalışmada hastaların 8’ine günde 20 mg paroksetin, 5’ine ise plasebo verilmiş ve 3. ayda paroksetin kullanan 2 hastada tam düzelme ve 4 hastada da kısmi düzelme görüldüğü, plasebo grubundan sadece 1 hastada AA lezyonlarında tam düzelme görüldüğü bildirilmiştir [248]. Bu konuda geniş çaplı araştırmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Gelecekteki Tedaviler Gelecekte hastalığın etyopatogenezinin tam olarak anlaşılmasıyla hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesi amaçlanmaktadır. Hastalıktan sorumlu genler tespit edildiğinde gen tedavisinin gelecekte kaçınılmaz bir tedavi yöntemi olacağı düşünülmektedir [249]. Nitekim Nakamura ve ark.’nın yaptığı çalışmada, IFNγ sentezinde ve TH1 yanıt gelişiminde görevli T-box 21 gen bölgesini hedefleyen “Small interfering RNA” haftada bir gün, toplam 3 kez alopesi areata modeli olan farelere intralezyonel olarak enjekte edilmiş ve histopatolojik olarak kıl şaftının uzamasını düzelttiği bildirilmiştir [250]. Vitamin D’nin, “Toll-like reseptör” ekspresyonu ile T hücre, B hücre ve dentritik hücre farklılaşmasını düzenlediği, temel olarak immün sistemi baskılayıcı özelliğiyle tip 1 DM, multiple skleroz, lupus ve romatoid artrit gibi bir çok otoimmün hastalıkta etkili olabileceği belirtilmektedir [251]. AA ile vitamin D düzeyinin ilişkisi ve D vitamini replasmanının AA tedavisideki yeri henüz bilinmemektedir [154]. 2.1.9. Ayırıcı Tanı AA’da özellikle yama paterninde tanı kolaylıkla klinik olarak konabilmektedir. Diffüz paternde ayrıcı tanıda telogen efluvium ve AGA akla gelmelidir [252]. AGA’da belirgin bir dökülme olmaksızın kadın ve erkekte belirli bölgelerde tipik seyrelme 30 görülür ve saç çekme testi sıklıkla negatiftir. Telogen effluvium’da ise saç çekme testi sıklıkla pozitiftir ve trikogramda sadece telogen saçlar görülmektedir. AA’da trikogramda telogen ve distrofik anagen saçlar birlikte görülmektedir. Tinea kapitis, trikotillomani, temporal triangüler alopesi, traksiyon alopesisi, sekonder sifiliz ve erken evre skatrisyel alopesiler ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken diğer hastalıklardır. Tinea kapitis’te klinik olarak kırık saçlar, eritem, deskuamasyon mevcuttur ve potasyum hidroksit inceleme tanıya yardımcıdır. Sifilitik alopesi güve yeniği tarzı dökülme ile karakterizedir, tanı serolojik testler yardımıyla konulmaktadır. Trikotilomanide ise alopesik alanda kıvrılmış, kırık ve çesitli uzunlukta kıllar görülmektedir. AA’da klinik olarak ayırıcı tanı yapılamadığı durumlarda potasyum hidroksit inceleme, mantar kültürü, lupus ve sifiliz açısından serolojik testlerin yapılması ve histopatolojik inceleme önerilmektedir [1]. Histopatolojik olarak AGA’da minyatürize kıllar artmış, terminal/vellüs kıl oranı azalmıştır. Kronik telogen effluvium’da milimetrekaredeki foliküler ünite sayısı ve terminal/vellüs kıl oranı korunmuşken, terminal telogen kıl sayısı artmıştır. Trikotillomani’de ise katagen ve telogen kıllar sayıca artmıştır fakat inflamasyon yoktur veya minimaldir, trikomalazi ve pigment inkontinansı belirgindir. 2.1.10. Prognoz Hastalığın seyri öngörülememektedir, diğer otoimmün hastalıklara benzer şekilde kronik tekrarlayan bir seyir izlenmektedir. Hastaların yaklaşık yarısında hastalık başlangıcından itibaren 1 yıl içinde saçlar kendiliğinden yeniden çıkabilmektedir [2]. Ancak hastaların %86-100’ünde ataklar tekrarlamaktadır [253]. AT veya AU’ya ilerleme izlenen %15-25 vakada ise düzelme oranı %10’dan azdır [52]. Kötü prognostik faktörler saç kaybının yaygınlığı, lokalizasyonu, uzun süreli hastalık varlığı, atopi hikâyesi, ailede AA hikâyesi varlığı, diğer otoimmün hastalıkların eşlik etmesi, tırnak tutulumu ve erken yaşta başlangıç olarak belirtilmektedir [43], [45], [52]. Saçlı derinin posterior oksipital ve temporal sınırları boyunca dökülme olarak tanımlanan ofiyazis de kötü prognoz kriterilerinden biridir. 31 Histopatolojik olarak milimetrekarede 1’den az folikül olması saç çıkış olasılığının düşük olduğunu göstermektedir [146]. Folikül dansitesi AT ve AA’da normal kontrollerle benzerken, AU’da kronik dönemde azalabilmektedir [55]. 2.2. Lazerler “LASER” kelimesi uyarılmış radyasyon yoğunlaştırılması ile güçlendirilmiş ışık (Light Amplification by the Stimulated Emission of Radiation) ifadesinin baş harflerinden oluşmaktadır. Lazer sisteminde güç kaynağından çıkan enerji belli bir kavitede biriktirilip güçlendirilerek belli bir noktaya yönlendirilir. Güç kaynağından çıkan enerji ile aktif maddedeki atomlar uyarılır. Aktif madde katı, sıvı veya gaz halinde olabilir. Uyarılan atomlardan salınan enerji (foton) optik kavitedeki aynalar arasında yansımaya başlar. Fotonlar bu yansıma sırasında uyarılmış atomlarla çarpışarak uyarılmış yayılıma yani çok yüksek yoğunlukta ışık oluşumuna neden olur. Bu yoğun ışık yarı geçirgen aynanın tutuculuk seviyesini aştığında lazer ışığı olarak dışarıya verilir [254]. Lazerin doku üzerinde istenen etkiyi oluşturmasında rol oynayan faktörler ışığın dalga boyu, enerji yoğunluğu, ışığın çapı, uygulama süresi ve aralığı ile dokunun optik özellikleridir. Lazerlerin dalga boyu aktif ortamına göre belirlenir ve her dalga boyu sadece penetre olduğu dokuyu etkiler. Elektromanyetik spektrumda yer alan farklı dalga boylarında farklı lazerler üretilmiştir. Lazer ışığının penetrasyon derinliği dalga boyu, spot büyüklüğü ve enerji yoğunluğuna bağlıdır [255]. UVB, UVA, görünür ışık ve yakın kızıl ötesi bölgelerindeki ışık için (280-1300nm) penetrasyon derinliği dalga boyu ile doğru orantılıyken, uzak kızıl ötesi bölgelerindeki ışık başlıca proteinler ve su tarafından absorbe edildiği için penetrasyon derinliği azalmaktadır. Lazer ışığı diğer ışıkların aksine aynı dalga boyunda ve monokromatik (sadece tek bir renkten oluşan) özelliktedir [254]. Bu özellik lazer teknolojisinin klinik uygulamalarda kullanılmasında büyük öneme sahiptir çünkü kutanöz kromoforlar selektif olarak değişik dalga boylarında emilime uğrarlar. Kromoforlar deriye renk veren ve belli dalga boyundaki ışığı emen atom grubudur ve derinin bilinen en 32 önemli kromoforları hemoglobin, melanin ve sudur [256]. Derideki kromoforlar değişik dalga boyları için değişen absorbsiyon özellikleri gösterirler. Lazer doku ile etkileşimi dört yol ile olmaktadır. Lazer ışığı dokudan direk geçebilir (transmisyon), dışarıya yansıyabilir (refleksiyon), doku içinde dağılabilir veya dokudan emilebilir (abzorbsiyon) [257]. Etkiyi oluşturan, doku tarafından abzorbe edilen kısımdır. Lazer ışığı doku tarafından abzorbe edilir edilmez ısı enerjisine dönüşür. Hedef dokudaki ısı artışı, iletim yoluyla çevre dokulara yayıldığında termal hasarlanma ve doku yıkımına neden olmaktadır. İdeal olan kromoforda hasar oluştururken çevre dokunun bu etkiden korunmasıdır. Pigment ve epilasyon lazerlerin primer kromoforu melanin, vasküler lazerlerin primer kromoforu hemoglobin, ablatif lazerlerin primer kromoforu sudur. Amaca uygun dalga boyu seçimi diğer kromoforların absorbsiyon tepe noktalarından kaçınma esasına dayanmaktadır. Buna göre; vasküler lezyonların tedavisinde kullanılacak dalga boyu absorbsiyon spektrumunda hemoglobin tarafından yoğun şekilde absorbe edilen, melanin ve su tarafından en az absorbe edilen aralıkta yer almalıdır. Lazerlerle ilgili bazı terimler Tablo 2.1’de yer almaktadır. “Selektif fototermoliz” teorisine göre hedef dokunun termal gevşeme zamanından daha az veya eşit sürede olacak şekilde, uygun dalga boyunda lazer ışığı ile uygulama yapıldığında çevre doku etkilenmeden hedef dokuda hasar oluşmaktadır [254]. “Termal gevşeme zamanı” (TGZ) ise lazer ışını uygulanan dokuda oluşan ısının yarısını çevre dokuya iletmeden kaybetmesi için gereken zaman birimidir [254]. Hedef yapının boyutu ve şekli ile ilişkilidir. Boyutun karesi ile orantılıdır. Pek çok doku için TGZ, yaklaşık olarak hedef boyutunun karesine eşittir [255]. Bu yüzden melanozomlar, dövme pigmenti partikülleri gibi çok küçük yapıları hedeflemek için nanosaniyeler (ns) ile ifade edilen çok kısa vuru süreleri; kapillerler ve kıl folikülleri gibi daha büyük yapıları hedeflemek için milisaniyeler (ms) ile ifade edilen uzun vuru süreleri tercih edilmelidir. Tablo 2.2’de bazı kromoforlar ve selektif fototermoliz teorisine uygun lazer vuru süreleri görülmektedir. Selektif fototermoliz için optimal vuru süresi yaklaşık olarak TGZ’na eşittir. Etkili ve güvenli bir tedavi için 33 uygun dalga boyunda lazerin, uygun enerji ve vuru süresinde kullanımı önem taşımaktadır. Tablo 2.1. Lazer terimleri Tablo 2.2. Bazı kromoforlar ve selektif fototermoliz teorisine uygun lazer vuru süreleri [255] Kromofor Çap TGZ Tipik lazer vuru süresi Dövme mürekkebi 0.1 µm 10 ns 10 ns Melanozom 0.5 µm 250 ns 10-100 ns Yüzeyel vasküer malformasyon 30-100 µm 1-10 ms 0.4-20 ms Terminal kıl folikülü 300 µm 100 ms 3-100 ms Bacak venleri 1 mm 1s 0.1 s µm: mikrometre, s: saniye, ms: milisaniye, ns: nanosaniye Terim Anlamı Birimi Enerji İş ve enerjinin temel birimi Joule (J) Güç Birim zamanda verilen enerji Joule/saniye (Watt) (W) Enerji akımı (fluens) Birim yüzeye verilen enerji J/cm2 Güç yoğunluğu (irradians) Birim yüzeye verilen güç W/cm2 Vuru süresi Lazer ışınına maruz kalınan süre saniye (s) “Spot” büyüklüğü Lazer ışınının çapı mm Kromofor Dokuda ışığı absorbe eden maddeler Termal gevşeme zamanı Isınan dokunun mevcut ısısının yarısını kaybetmesi için gereken süre saniye (s) 34 Lazer sistemleri enerji akımına göre akımı devamlı olan (continuous wave= CW), vurular halinde olan (pulse lazer) veya çok kısa süreli (Q anahtarlı) olan lazerler olarak adlandırılmaktadır [258]. Devamlı enerji akımlı lazerler çevre dokunun nonspesifik ısınmasına neden olarak yüksek skar gelişim riskine ve düşük zirve gücüne sahiptir. Enerji akımı vurulu hale getirildiğinde yüksek zirve gücüne erişilebilir. Kutanöz kromoforlar nispeten kısa TGZ’ na sahip olduğundan devamlı akımlı lazerlerden ziyade vurulu lazerlerin kullanımına uygundur. Q faktörü lazer ortamındaki enerji deposunun bir özelliğidir. Kısa, yoğun ve hızlı bir ışık patlaması üretmek için aniden değişime uğrar. Bu sayede Q anahtarlı lazerlerde çok yüksek zirve gücüne sahip çok kısa süreli vurular elde edilir. Bu nedenle klinikte pigmente lezyonların tedavisinde ve dövme silinmesinde kullanılmaktadırlar [259-261]. Günümüzde lazerlerin dermatolojik kullanım alanları epilasyon, vasküler lezyonların tedavisi, pigmentasyon bozukluklarının tedavisi, dövme silinmesi, kırışıklık ve skar tedavisi olmakla birlikte teknoloji geliştikçe yeni kullanım alanları da eklenmektedir [258-267]. Dermatolojide kullanılan bazı lazerler ve kullanım endikasyonları Tablo 2.3’de özetlenmektedir. 2.2.1. Epilasyon Lazerleri Epilasyon amacıyla kullanılan lazerlerde kromofor, terminal kıl folikülündeki melanin pigmentidir. Bu nedenle açık renk veya beyaz kıllara lazer ışığı etki etmemektedir. Kalıcı bir epilasyon için kıl folikülünün tümsek bölgesindeki kök hücrelerin ve/veya folikül tabanındaki dermal papillanın hasarlanması gerekmektedir. Bu pigmente olmayan hedefleri hasarlamak için, ısının pigmente kısımlardan difüzyonu gerekir. Terminal kıl folikülü yaklaşık 300 µm çapındadır. Ortalama TGZ 100 ms olarak hesaplanmaktadır. Lazer epilasyonda derin dermise penetre olabilen, melanin abzorbsiyonuna uygun dalga boyuna sahip, yüksek enerji ve uzun vuru süreli Ruby, Alexandrite, Diode, Nd:YAG lazer ve Yoğun atımlı ışık kaynakları (IPL) kullanılmaktadır. Epidermis ve kıl folikülündeki melaninin abzorbsiyon spektrumu birbirine yakın olduğundan, lazer epilasyon epidermal hasar riski taşımaktadır. Epidermal hasarlanma ile postinflamatuar hipo-hiperpigmentasyon ve skar oluşumu gibi yan etkiler gelişebilir. 35 Tablo 2.3. Dermatolojide kullanılan bazı lazerler, dalga boyları ve kullanım endikasyonları Lazer tipi Dalga boyu (nm) Kullanım endikasyonu Excimer (ksenon klorid) 308 Psoriazis, vitiligo, AA Argon lazer 488-514 Vasküler lezyonlar Potasyum titanil fosfat (KTP) lazer 532 Vasküler lezyonlar Kripton lazer 568 Vasküler lezyonlar Pulsed dye lazer 577-600 Vasküler lezyonlar Uzun vuru süreli Ruby lazer 694 Epilasyon Q anahtarlı Ruby lazer 694 Pigmentasyon, dövme Uzun vuru süreli Alexandrite lazer 755 Epilasyon Q anahtarlı Alexandrite lazer 755 Pigmentasyon, dövme Diod lazer 810 Epilasyon Uzun vuru süreli Nd:YAG lazer 1064 Epilasyon Q anahtarlı Nd:YAG lazer 1064 Pigmentasyon, dövme Uzun vuru süreli Nd:YAG lazer 1320 Nonablatif dermal şekillenme Diod lazer 1450 Nonablatif dermal şekillenme Er:glass lazer 1540 Nonablatif dermal şekillenme, fraksiyonel nonablatif deri yenileme Er:YAG lazer 2940 Epidermal ablasyon, deri yenileme CO2 lazer 10600 Epidermal ablasyon, deri yenileme Bu yan etkilerden kaçınmak için uygun hasta seçimi önemlidir. Koyu renk ve kalın kıla sahip açık tenli hastalar, lazer epilasyonun en etkili ve güvenli olduğu hasta popülasyonunu oluşturmaktadır. Koyu tenli kişilerde (deri fototipi 4-6) epidermal melanin absorbsiyonuna bağlı hasar riski artmaktadır. Özellikle daha derine penetre 36 olan ve melanin tarafından daha az abzorbe edilen 1064 nm uzun vurulu Nd:YAG lazer koyu tenli hastalarda en güvenli seçenektir. Lazer epilasyonda kullanılan Diode, Nd:YAG, Alexandrite ve Ruby lazerleri karşılaştıran bir meta-analizde 3 seans uygulamadan 6 ay sonra kıllardaki azalmanın oranı sırasıyla %57,5; %42,3; %54,7 ve %52,8 olarak bildirilmiştir [268]. 2.2.2. Yoğun Atımlı Işık Kaynakları (IPL) IPL cihazları 400 ile 1200 nm dalga boyu arasında polikromatik, lazer olmayan ışık yayan kaynaklardır. Çeşitli filtreler kullanılarak belli kromoforların hedeflenmesi sağlanabilmektedir. Lazer epilasyondaki etkililikleri ile ilişkili olarak güçlü kanıtlar bulunmamaktadır. Gold ve ark.’nın yaptığı bir çalışmada tek seans IPL uygulamasından 1 yıl sonrasında tedavi öncesine göre kıllarda %75 azalma olduğu bildirilmiştir [269]. 2.2.3. Ablatif Lazerler Lazer ile cilt yenileme non-ablatif, kısmi ablatif ve ablatif teknikleri içermektedir. Dermatolojide kullanılan ablatif lazerler 10600 nm karbondioksit ve 2940 nm Erbium doped Yttrium-Aluminium-Garnet (Er:YAG) cihazlarıdır. Bu dalga boylarında su en güçlü absorbsiyon gösteren kromofordur. Bu sayede su içeriği yüksek olan epidermis tamamen buharlaşırken, dermiste yara iyileşmesi süreci başlar ve kollajen sentezi uyarılır. 2940 nm Er:YAG lazer su tarafından 10600 nm karbondioksit lazere göre yaklaşık 16 kat daha fazla abzorbe edildiğinden cm2’ye düşen joule başına ortalama 2-5 µm derinliğe penetre olurken, 10600 nm karbondioksit lazer 20-60 µm derinliğe penetre olmaktadır [267]. Daha derine penetre olması, dermal yeniden yapılanma açısından karbondioksit lazeri üstün kılmaktadır. Lazer ile cilt yenileme sonrasında meydana gelen kollajen yeniden yapılanması veya yeni kollajen sentezinin uyarılmasında rol alan mekanizmalar henüz bilinmemektedir. Ancak dermal sıcaklık 55°C’nin üzerine çıktığında kollajenin üçlü heliks yapısındaki bağların yıkıldığı ve kollajenin büzüldüğü ve sonuçta http://en.wikipedia.org/wiki/Erbium http://en.wikipedia.org/wiki/Yttrium_aluminium_garnet 37 kollajenin yeniden yapılanmasının ve neokollagenezisin uyarıldığı düşünülmektedir [267]. Lazerle cilt yenileme başlıca lentigo, kırışıklık, telenjiektazi, aktinik keratoz gibi fotoyaşlanma belirtileri ve akne, travma, cerrahi, yanık gibi nedenlerle oluşmuş skar tedavisinde kullanılmaktadır [262,263], [265,266], [270]. Ayrıca epidermal nevüs, seboreik keratoz, verrü, rinofima, iyi huylu deri eki tümörleri, hipertrofik skar ve keloid, piyoderma gangrenozum, nekrobiyozis lipoidika, tedavisinde de kullanımına dair çalışmalar bildirilmiştir [271-279]. Ablatif lazer uygulaması ağrılı bir işlemdir, sıklıkla uygulama öncesi bölgesel anestezi gerekmektedir. Uygulama sonrasında ödem, eritem gelişimi beklenen bir durumdur. Ablatif lazer uygulamaları sonrası enfeksiyon gelişimi, skar ve postinflamatuar hipo/hiperpigmentasyon oluşumu olası yan etkilerdir. Uygun hasta seçimi, uygun dozda uygulama yapılması, işlem öncesi enfeksiyon proflaksisi ve uygulama sonrası bakım olası yan etkilerin önlenmesinde önemlidir. Fraksiyonel Karbondioksit Lazer Ablatif lazerler sonrasında oluşabilen yoğun ödem, eritem, skar, hiperpigmentasyon gibi komplikasyonları azaltmak ve uzun iyileşme süresini kısaltmak amacıyla fraksiyonel lazer sistemleri geliştirilmiştir. Ablatif ve nonablatif lazer teknolojileri “katmanlar” halinde termal ısınma zonları oluştururken, fraksiyonel lazerler sütunlar şeklinde termal ısınma zonları oluştururlar. Ablatif lazerlerde tüm epidermis hasarlanırken, fraksiyonel lazerlerde epidemis ve dermiste kısmi hasarlanma, nonablatif lazerlerde ise epidermal hasarlanma olmaksızın dermal termal hasar oluşturulmaktadır. Ablatif lazerlerle kıyaslandığında, fraksiyonel ve nonablatif lazerler etkililiği düşük olmakla birlikte düşük yan etki ve kısa iyileşme süreleri nedeniyle günümüzde tercih edilen cilt yenileme sistemleridir [280]. Fraksiyonel lazerlerde sütun halindeki ısı hasar alanlarına, “mikrotermal tedavi bölgeleri” (MTB) denir. 50-150 µm çaplarında, eliptik sekilli, ve 0-550 µm derinliğindeki bu MTB etrafındaki deri alanı sağlam kalır. Bu yüzden ısı hasarı görmüş MTB etraftaki sağlam deriden gelen hücrelerle hızla onarılır. Her 38 seansta uygulama yapılan alanın belli bir yüzdesi (yaklaşık %20’si) kadar deri etkilendiği için bu teknolojiye kısmi ablatif lazer de denilmektedir [280]. Bu mikrotermal kontrollü hasar alanlarında öncelikli olarak epidermal hücreler yenilenir. Bu yenilenme esnasında epidermal pigmentasyon giderilebilir. Ayrıca dermiste dar sütunlar halinde gelişen ısı hasarı bu bölgelerde yeni kollajen oluşumunu tetikler. Kollajen üzerindeki bu etki nedeniyle fraksiyonel lazer özellikle kırışıklık ve akne skarı tedavilerinde etkili olmaktadır [281-284]. Bunun yanı sıra ameliyat skarları, doğum sonrası gelişen strialar, güneş lekeleri ve melazma tedavisi diğer kullanım endikasyonlarını oluşturmaktadır [262], [274]. 2.3. Düşük Güçte Lazer Tedavisi (LLLT) Düşük güçteki lazerlerin dokuya uygulanmasıyla prolifere olan hücreler üzerinde “biyostimülasyon” olarak adlandırılan etkiler oluşturduğu düşünülmektedir [257]. Biyolojik etkinin tam olarak hangi mekanizma ile oluştuğu bilinmemekle birlikte birçok hipotez öne sürülmüştür. Özetle fotonlardaki enerjinin hücrelerce abzorbsiyonu hücre içi sinyal yolakları ve hücre metabolizmasını etkilemektedir. Mitokondrial sitokrom c oksidazın uyarılması artmış adenozin trifosfat (ATP) sentezine, reaktif oksijen radikalleri ve nitrik oksit üretimine neden olmaktadır. Hücre içi ikincil mesajcıların salınımının uyarılmasıyla gen transkripsiyonu gerçekleşir. Çeşitli büyüme faktörleri, sitokinler ve inflamatuar mediatörlerin salınımı düzenlenir, doku oksijenizasyonu artar, hücre proliferasyon ve migrasyonu uyarılır. Bu sayede iyileşme sürecinin hızlandığı, fibroblast proliferasyonunun uyarıldığı, kollajen sentezinin arttığı, immün sistemin düzenlendiği düşünülmektedir [285-287]. Literatürde LLLT’nin yara iyileşmesinde, osteoartrit ve romatoid artrit tedavisinde, kronik ağrı tedavisinde, entezopatilerde ve karpal tünel sendromu tedavisinde kullanımına dair çalışmalar bulunmaktadır [288-292]. 2.4. Lazer ve Fototrikogenez Avram ve Rogers’in belirttiğine göre, 1967’de Mester ve ark. lazer ışığının kansere neden olup olmadığını düşük güçte 694 nm Ruby lazer kullanarak fareler http://www.defnelazer.com/ameliyat_izi_tedavisi.html http://www.defnelazer.com/cilt_catlaklarinin_tedavisi.html http://www.defnelazer.com/gebelik_maskesi_%28melasma%29_tedavisi.html 39 üzerinde test ederken, lazer uygulanan bölgedeki kıllarda hızla uzama tespit etmiş ve bu etkiyi “fotobiyostimülasyon” olarak tanımlamışlardır [12]. O zamandan bu yana alopesi tedavisinde lazerlerin kullanımı ile ilgili araştırmalar devam etmektedir [13], [14]. LLLT’de doz dikkatle seçilmelidir çünkü yüksek dozlarda reaktif oksijen radikallerinin artarak hücre metabolizmasını durduğu ve biyostimülasyon olarak adlandırılan etkinin kaybolduğu düşünülmektedir. Yapılan çalışmalarda farklı cihazlarla ve farklı dozlar kullanılmış olduğundan net bir veri olmamakla birlikte, birim yüzeye verilen gücün 1 mW/cm2 ile 5 W/cm2 aralığında olması önerilmektedir [293]. Nitekim 632.8 nm He-Ne lazer ile fareler üzerinde yapılmış bir çalışmada 1 j/cm2 doz uygulamada kıl çıkışının uyarıldığı ve anagen folikül sayısının arttığı, doz 5 j/cm2’ye çıkarıldığında ise kıl foliküllerinde regresyon gözlendiği bildirilmiştir [294]. LLLT için uygun lazer seçiminde ise görünür ışık ve yakın kızılötesi dalga boylarının (600-1000nm) ideal olduğu düşünülmektedir [295]. Avram ve ark.’nın çalışmasında AGA’li 7 hastaya düşük güçte 650 nm lazer, 5mw gücü ile haftada 2 kez 20 dk süreyle en az 3 ay olacak şekilde uygulanmış, tedavi öncesi ve sonrası fotoğrafları ile fototrikogram sonuçları karşılaştırılmıştır. Fototrikogram ile vellus kıllarda azalma, terminal kıllarda artış saptanmış ancak bunun istatistiksel olarak anlamlı olmadığı ve global fotoğraflarda bu artışın tespit edilemediği bildirilmiştir [12]. AGA’lı 110 erkek hasta ile yapılmış bir başka çalışmada 655 nm lazer (HairMax Lasercomb™) haftada üç kez 15 dk süreyle uygulanmış ve 26 hafta sonunda terminal kıl dansitesinin kontrol grubuna göre anlamlı olarak artmış olduğu gösterilmiştir [15]. Bu çalışma sonucunda HairMax Lasercomb™ erkek tipi AGA’de FDA onayı almıştır. Wikramanayake ve ark.’nın yaptığı çalışmada 12 adet AA indüklenmiş fare (C3H/HeJ) 2 gruba ayrılarak birinci gruba düşük doz 655 nm lazer (HairMax Lasercomb™) haftada üç kez uygulanmış, ikinci gruba ise plasebo etkisi oluşturmak amacıyla aynı lazer kapalı olarak uygulanmış ve 6 hafta sonra birinci gruptaki tüm farelerde saç çıkışı gözlenirken ikinci gruptaki hiçbir farede saç çıkışı olmadığı 40 bildirilmiştir [16]. Ayrıca histopatolojik olarak birinci grupta anagen foliküller artarken, ikinci grupta foliküllerin halen telogen evrede olduğu belirtilmiştir. Waiz ve ark.’nın düşük güçte 904 nm diode lazer kullanarak yaptığı çalışmada ise 16 AA hastasının 34 dirençli alopesik yamasına, haftada bir kez, 4 seans uygulama yapılmış ve 32 yamada (%94) saç çıkışı olduğu, kontrol yamalarda ise saç çıkışı gözlenmediği bildirilmiştir [17]. Bir başka çalışmada ise Yamazaki ve ark. 600-1600 nm dalga boylu, yüksek güçte, artralji ve nöralji tedavisinde kullanılan lineer polarize ışık kaynağını (SuperLizer™) AA tedavisinde kullanmışlardır. AA’lı 15 hastaya 1-2 hafta arayla olacak şekilde SuperLizer™ uygulamış ve kontrol yamalarıyla karşılaştırarak uygulama yapılan yamaların %50’sinde daha hızlı kıl çıkışı olduğunu bildirmişlerdir [18]. Daha sonra Tzung ve ark. lineer polarize ışık kaynağını (SuperLizer™) 4 dirençli AA hastasına haftada 2-3 kez olacak şekilde 4 ay süreyle uygulamış ancak etkili olmadığını bildirmişlerdir [19]. UV ışığın immünsüpresif etki gösterdiği bilinmektedir [296]. Aynı şekilde lazer ışığının da immünsüpresif ve antiinflamatuar etkileri olabileceği düşünülmektedir. UVB spektrumunda 308 nm dalga boyunda monokromatik ışık yayan excimer lazer ile tedavi edilmiş pek çok AA olgusu bildirilmiştir [20], [21], [22]. Ek olarak yara iyileşmesi sırasında 670 nm LLLT uygulanan sıçanlarda yarada hızlı iyileşme yanında histopatolojik olarak inflamatuar cevabın daha az olduğu bildirilmiştir [297]. Albertini ve ark.nın yaptığı bir çalışmada ise karragenan adlı katkı maddesinin subplantar uygulanması ile sıçan ayağında ödem gelişimi indüklenerek 1 saat sonra bir gruba 660 nm lazer, bir gruba 684 nm lazer 7.5 j/cm2 dozda uygulanmış, bir grup ise kontrol grubu olarak belirlenmiş ve lazer uygulaması yapılmamıştır. Sonuçta kontrol grubu ile karşılaştırıldığında lazer uygulanan gruplarda anlamlı olarak pletismometre ile ölçümlerde daha az ödem geliştiği ve histopatolojik olarak daha az inflamasyon geliştiği bildirilmiştir [298]. Bu çalışma ile henüz hangi mekanizma ile olduğu bilinmese de LLLT’nin antiinflamatuar etkileri olabileceği gösterilmektedir. 41 Epilasyon amacıyla lazer tedavisi kullanılan birçok çalışmada yan etki olarak %0.6-%10 oranında paradoksal hipertrikoz gelişiminden söz edilmektedir [23 -25]. Özellikle kalın, koyu renkli, yüzeyel kıllar varlığında; deri fototipi III-IV olan bireylerde; baş ve boyun bölgesine uygulama yapıldığında; düşük tedavi dozu kullanıldığında; uygulama aralığı 8 haftadan uzun olduğunda; bilinen endokrin hastalığı olan veya hormonal tedavi alan bireylerde ve lazer uygulaması sonrasında yan etki (eritem, kurutlanma, ödem, hiperpigmentasyon) gelişen bireylerde paradoksal hipertrikoz riskinin arttığı belirtilmektedir [24]. En sık IPL sistemleriyle olmak üzere, Alexandrite ve diode lazerler ile de gelişme olasılığının olduğu belirtilmektedir [26]. Ayrıca IPL ile vasküler lezyonların tedavisi ve dövme çıkarılması sonrasında da paradoksal hipertrikoz gelişimi bildirilmiştir [299]. Bouzari ve ark.’nın yaptığı bir çalışmada “terminalizasyon” olarak tanımlanan paradoksal hipertrikoz yan etkisinin %27 ile en çok Nd:YAG lazerde görüldüğü belirtilmiştir [29]. Aynı çalışmada uzun vuru süreli Nd:YAG lazer, 11 hastaya, 1 ay arayla 40-55 J/cm2 enerji aralığında, 25-32 milisaniye vuru süresi ve 6-8 mm spot çapı ile uygulanmış, sonuçta alexandrite ve diode lazerden daha fazla terminalizasyon geliştiği bildirilmiştir. Epilasyon amacıyla kullanılan lazer sistemlerinin nasıl olup da kıl gelişimini uyardığı henüz açıklanamamıştır. Konuyu açıklamaya yönelik çeşitli hipotezler öne sürülmüştür. Literatürde paradoksal hipertrikozun