T. C HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DERİ VE ZÜHREVİ HASTALIKLAR ANABİLİM DALI LOKALİZE VİTİLİGO VE PSORİAZİS LEZYONLARININ TEDAVİSİNDE MİKROFOTOTERAPİNİN ETKİNLİĞİNİ DEĞERLENDİREN PROSPEKTİF KLİNİK ÇALIŞMA Dr. Neslihan ÇINAR UZMANLIK TEZİ Olarak Hazırlanmıştır ANKARA 2013 T. C HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DERİ VE ZÜHREVİ HASTALIKLAR ANABİLİM DALI LOKALİZE VİTİLİGO VE PSORİAZİS LEZYONLARININ TEDAVİSİNDE MİKROFOTOTERAPİNİN ETKİNLİĞİNİ DEĞERLENDİREN PROSPEKTİF KLİNİK ÇALIŞMA Dr. Neslihan ÇINAR TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Gül ERKİN ÖZAYGEN UZMANLIK TEZİ Olarak Hazırlanmıştır ANKARA 2013 iii TEŞEKKÜR Bu çalışmanın yapım sürecinde bana her konuda yardımcı ve destek olan, değerli katkılarını benden esirgemeyen tez danışmanım Sayın Prof.Dr. Gül Erkin Özaygen’e, asistanlık sürecim boyunca bilgi ve tecrübelerinden her an yararlandığım anabilim dalımızdaki tüm öğretim üyelerimize; tezimin her aşamasında bana yaptıkları katkılarından dolayı Hüsne Öztürk’e, Ezgi Elif Balbay’a ve Doç.Dr. Mutlu Hayran’a içtenlikle teşekkür ederim. Eğitim hayatım boyunca gösterdikleri anlayış, sabır ve desteklerinden dolayı annem, babam ve kardeşime; asistanlığım boyunca yanımda olan ve büyük bir özveri ile beni destekleyen eşim Cihat’a teşekkürlerimi sunarım. Neslihan ÇINAR iv ÖZET Çınar N. Lokalize vitiligo ve psoriazis lezyonlarının tedavisinde mikrofototerapinin etkinliğini değerlendiren prospektif klinik çalışma, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Deri ve Zührevi Hastalıklar, Uzmanlık Tezi. Ankara, 2013. Psoriazis ve vitiligo otoinflamatuar/otoimmün kabul edilen kronik deri hastalıklarıdır. Önemli morbiditeye yol açan bu hastalıklarda tedavi her zaman kolaylıkla mümkün olmamaktadır. Yeni tedavi alternatiflerine ve yan etkileri azaltan yöntemlere ihtiyaç vardır. Mikrofototerapi sınırlı sayıda lezyonları olan psoriazis ve vitiligo hastalarında yakın zamanlarda kullanılmaya başlayan ve başarılı olan bir tedavi şeklidir. Sistemik veya topikal tedavilerden fayda görmeyen dirençli lezyonlarda veya bu tedavilerin kontrendike olduğu hastalarda uzun dönem fototerapi yan etkileri düşünülerek kullanımı gündeme gelen bir yöntemdir. Bu amaçla vitiligo ve psoriazise ait lokalize lezyonların tedavisinde mikrofototerapi yönteminin etkinliğini değerlendirmek ve bu hastalıklar için yeni bir tedavi şekli olarak başarısını öngörebilmek amacı ile çalışmamızı planladık. Çalışmamız prospektif, haftada 3 kez, en az 50 seans olarak yürütüldü. Çalışmamızda MedLight CupCUBE Grimed® cihazının UVB ışıması ile yüz ve genital bölge dışı yerleşimli lezyonlara sahip kronik plak psoriazis ve nonsegmental, fokal vitiligo tanılı hastalar çalışmaya dahil edildi. 23 psoriazis hastasının 45, 14 vitiligo hastasının 33 lezyonuna olmak üzere toplam 37 hastaya ve 78 lezyona tedavi uygulandı. Psoriazis hastalarında Psoriazis Şiddet İndeksi (PŞİ), vitiligo hastalarında Vitiligo Alan Skorlama İndeksi (VASİ) tedavi başında, 36. ve 50. seanslarda hesaplandı. 23 psoriazis hastasında PŞİ istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşerken, 14 vitiligo hastasında VASİ değerleri düşmesine rağmen bu düşüş istatistiksel olarak anlamlı olmamaktaydı. MedLight CupCUBE Grimed® mikrofototerapi aleti fokal lezyonlara sahip psoriazis hastalarında vitiligo hastalarına göre daha başarılı olan etkili ve güvenli bir tedavi yöntemidir. Sadece lezyonlu alana ışıma yapılması, lezyonsuz alanların korunması, kümülatif radyasyon dozunun ve yan etki insidansının düşük olması en önemli avantajlarıyken, deneyimli personel gerektirmesi, zaman alıcı bir tedavi şekli olması dezavantajlarıdır. Anahtar kelimeler: psoriazis, vitiligo, lokal, mikrofototerapi v ABSTRACT Cınar N. The effectiveness of microphototherapy on localised vitiligo and psoriasis patients’s lesions. Hacettepe University of Medicine, Thesis in Dermatology. Ankara, 2013. Psoriasis and vitiligo are autoinflammatory/autoimmune chronic skin diseases. Treatment is not always easy in these diseases which can lead significant morbidity. To reduce side effects new treatment alternatives and methods are required. Microphototherapy method has been recently started to use for the treatment of psoriasis and vitiligo patients with a limited number of lesions. Despite the application of systemic and topical treatments, who have still recalcitrant lesions or these treatments are contraindicated; considering long- term side effects of phototherapy, microphototherapy method gains currency. Thus, we planned this trial to evaluate the effectiveness of this treatment and to predict the success of a new treatment option for localised vitiligo and psoriasis lesions. This study is carried out as a prospective study thrice weekly for at least 50 sessions. In this study, we used MedLight CupCUBE Grimed® microphototherapy device with its UVB spectrum emitting property for plaque psoriasis and nonsegmental, focal vitiligo patients with lesions instead of face and genitalia area localisation. 45 lesions of 23 psoriasis patients, 33 lesions of 14 vitiligo patients; totally 37 patients and 78 lesions were treated. Psoriasis Severity Index (PSI) was calculated on psoriasis patients, Vitiligo Area Scoring Index (VASI) was calculated on vitiligo patients at the beginning, 36th and 50th sessions. With treatment, PSI scores on psoriasis patients decreased significantly. Although VASI scores on vitiligo patients decreased; this decline wasn’t significant. The MedLight CupCUBE Grimed® microphototherapy device is much more effective method for treatment of psoriasis patients with focal lesions than vitiligo patients. The most important advantages are providing exposure of involved areas, sparing of uninvolved areas and thus minimizing total radiation dose. But requiring experienced personnel and taking a long time are disadvantages of this treatment. Keywords: psoriasis, vitiligo, localised, microphototherapy http://tureng.com/search/gain%20currency vi İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR iii ÖZET iv ABSTRACT v İÇİNDEKİLER vi SİMGELER VE KISALTMALAR ix ŞEKİLLER DİZİNİ xv TABLOLAR DİZİNİ xvi RESİMLER DİZİNİ xvii FORMÜLLER DİZİNİ xviii 1.GİRİŞ VE AMAÇ 1 2. GENEL BİLGİLER 3 2.1. Psoriazis 3 2.1.1. Tanım 3 2.1.2. Tarihçe 3 2.1.3. Epidemiyoloji 3 2.1.4. Etiyoloji 4 2.1.6. Psoriazis ve Komorbiditeler 34 2.1.7. Histopatoloji 37 2.1.8. Tedavi 39 2.2. Vitiligo 57 2.2.1. Tanım 57 2.2.2. Tarihçe 57 2.2.3. Epidemiyoloji 58 2.2.4. Etiyopatogenez 59 2.2.5. İmmünpatogenez 64 2.2.6. Klinik 67 2.2.7. Komorbiditeler 72 2.2.8. Tanı 74 2.2.9. Ayırıcı Tanı 75 2.2.10. Histopatoloji 76 2.2.11. Tedavi 77 2.3. Fototerapi 96 vii 2.3.1. Genel Bilgiler 96 2.3.2. Tarihçe 97 2.3.3. Etkinlik 97 2.3.4. UVB Fototerapisi 98 2.3.5. Psöralenler ile Fotokemoterapi (PUVA) 107 2.3.6. Mikrofototerapi 116 3. HASTALAR VE YÖNTEM 123 3.1.Çalışmaya Kabul Edilme Kriterleri 123 3.2.Çalışma Dışı Bırakılma Kriterleri 123 3.3. Hastalar ve Yöntem 124 3.3.1. Psoriazis Tedavi Protokolü ve Hasta Takibi 126 3.3.2. Vitiligo Tedavi Protokolü ve Hasta Takibi 128 3.4. İstatistiksel Analiz 131 3.5. Etik Kurul İzni 132 3.6. Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu İzni 132 4. BULGULAR 133 4.1. Hastaların demografik ve klinik özellikleri 133 4.1.1. Psoriazis hasta grubu demografik ve klinik özellikler 133 4.1.2. Vitiligo hasta grubu demografik ve klinik özellikler 136 4.2. Lezyon çapları ve PŞİ/VASİ değerleri 139 4.2.1. Psoriazis lezyonlarının çapları ve tedaviyle birlikte değişimi 139 4.2.2. Psoriazis lezyonlarında PŞİ skorunun değişimi 140 4.2.3. Psoriazis hastalarında ortalama PŞİ skorlarının değişimi 143 4.2.4. PŞİ skorunun demografik verilerle ilişkisi 145 4.2.5. PŞİ ve lezyon çapı ilişkisi 146 4.2.6. PŞİ değişim yüzdesi 146 4.2.8. Vitiligo lezyonlarında VASİ değerinin tedaviyle birlikte değişimi 148 4.2.9. Vitiligo hastalarında ƩVASİ değerinin tedaviyle birlikte değişimi 151 4.2.10. VASİ skorunun demografik verilerle ilişkisi 152 4.2.11. Vitiligo lezyon çaplarının VASİ ilişkisi 153 4.2.12. VASİ değişim yüzdesi 153 4.3. Yan etki 154 ÇALIŞMAMIZIN EKSİKLERİ 179 SONUÇ VE ÖNERİLER 180 viii KAYNAKLAR 183 EKLER Ek 1. Psoriazis hasta kartı Ek 2. Vitiligo Hasta Kartı Ek 3. Lokal Psoriyazis Şiddet İndeksi (PŞİ) Hesaplanması Ek 4. Vitiligo Alan Skorlama İndeksi (VASİ) Hesaplanması Ek 5. Araştırma Amaçlı Çalışma İçin Aydınlatılmış Onam Formu Ek 6. Çalışmada uyguladığımız tedavi protokolü Ek 7. Hacettepe Üniversitesi Klinik Araştırmalar Etik Kurul Karar Formu Ek 8. Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu İzin Formu ix SİMGELER VE KISALTMALAR ADE : Anjiotensin dönüştürücü enzim AICAR : Aminoimidasole-carboxamide-ribonucleoside AIRE : Autoimmune regulator AIS : Autoimmune susceptibility ALT : Alanin aminotransferaz AMP : Antimicrobial peptide AST : Aspartat aminotransferaz ANA : Antinuclear antibody Anti-dsDNA : Anti-double-stranded DNA Anti-tg : Anti-tiroglobulin Anti-tpo : Anti-tiroid peroksidaz APECED : Autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy APO : Apolipoprotein APS : Autoimmune polyendocrinopathy syndrome ASH : Antijen sunucu hücre ATPaz : Adenozin trifosfataz BAD : British Association of Dermatologists BCG : Bacillus Calmette-Guerin C-AMP : Cyclic adenosine monophosphate CAT : Catalase gene C-KIT : KIT gene protein CCL : Chemokine ligand CCHCR : Coiled-Coil alpha-Helical Rod CCR : Chemokine receptor CDSN : Corneodesmosin CE : European Conformity cm : Santimetre cm2 : Santimetrekare cm3 : Santimetreküp CYP : Cytochrome CXCL : Chemokine ligand http://www.google.com.tr/url?sa=t&rct=j&q=apeced&source=web&cd=4&cad=rja&ved=0CEEQFjAD&url=http%3A%2F%2Fwww.ncbi.nlm.nih.gov%2Fpmc%2Farticles%2FPMC1808970%2F&ei=FZQIUtXmKY2APa6DgLgI&usg=AFQjCNGb4OTRMK32v67npUqxoqhKi1gilg&bvm=bv.50500085,d.Yms x CLA : Cutaneous lymphocyte-associated antigen CMV : Cytomegalovirus COMT : Catechol-O-methyltransferase C02 : Karbondioksit CRP : C-reactive protein CTLA : Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen DH : Dentritik hücre DNA : Deoksiribonükleik asit DKB : Diyastolik kan basıncı DYKİ : Dermatoloji Yaşam Kalite İndeksi ESH : Eritrosit Sedimentasyon Hızı ET : Endotelin FDA : Food and Drug Administration FGF : Fibroblast growth factor GM-CSF : Granulocyte macrophage colony-stimulating factor GTPCH : Guanosine triphosphate cyclohydrolase H202 : Hidrojen peroksit HAV : Hepatit A virüsü HBV : Hepatit B virüsü HCG22 : HLA complex group 22 HCR : Alpha-helix coiled-coil rod homolog gene HCV : Hepatit C virüsü HDL : High density lipoprotein HERV-K : Human endogenous retrovirus K HMGB1 : High mobility group box protein 1 HLA : Human leukocyte antigen HPV : Human Papilloma Virus HIV : Human Immunodeficiency Virüs ICAM : Intercellular adhesion molecule Ig : Immunoglobulin IL : Interleukin IFN : Interferon http://www.google.com.tr/url?sa=t&rct=j&q=cmv%20virus&source=web&cd=2&cad=rja&ved=0CDwQFjAB&url=http%3A%2F%2Fwww.nhs.uk%2Fconditions%2FCytomegalovirus%2FPages%2FIntroduction.aspx&ei=NpUIUoywMIeRO4TXgNgL&usg=AFQjCNEjzaD6hbPh9FYd75frpAahoDjDwA&bvm=bv.50500085,d.Yms http://www.google.com.tr/url?sa=t&rct=j&q=gm-csf&source=web&cd=1&cad=rja&ved=0CDIQFjAA&url=http%3A%2F%2Fen.wikipedia.org%2Fwiki%2FGranulocyte_macrophage_colony-stimulating_factor&ei=zh4JUvHgDIO_PKKfgYgG&usg=AFQjCNErCI2paohM_mLmeeumMW-YKe2OYg&bvm=bv.50500085,d.Yms xi J : Joule JAK : Janus kinase IMID : Immune mediated inflammatory disease IRF : Interferon regulatory factors kDa : Kilodalton kg : Kilogram KGF : Keratinocyte growth factor KOH : Potasyum hidroksit KUVA : Khellin ve UVA LDL : Low dansity lipoprotein LFA : Leucocyte function associated antigen LMP : Low molecular mass polypeptide MAO : Monoamine oxidase MBEH : Monobenzylether of hydroquinone MCH : Melanine Concentrating Hormone MCHR : Melanin-concentrating hormone receptor MED : Minimal eritem dozu MEL : Monochromatic Excimer Light MFD : Minimal fototoksik doz mg : Miligram mmHg : Milimetre civa MHC : Major human histocompatibility antigen MIP : Macrophage inflammatory protein MITF : Microphtalmia associated transcription factor Mj : Milijoule Mm2 : Milimetrekare MMP : Matrix metalloproteinase 4MP : 4-methoxyphenol MSH : Melanocyte stimulating hormone MTHF : Metilentetrahidrofolat MÖ : Milattan önce 5-MOP : 5-metoksipsöralen http://www.google.com.tr/url?sa=t&rct=j&q=monoamine%20oxidase%20inhibitor&source=web&cd=4&cad=rja&ved=0CEEQFjAD&url=http%3A%2F%2Fwww.mayoclinic.com%2Fhealth%2Fmaois%2FMH00072&ei=wpcIUtCFNMT3O9q5gWg&usg=AFQjCNEmjb39Es_joQC0TPF9y98ITFFB5A&bvm=bv.50500085,d.Yms http://www.google.com.tr/url?sa=t&rct=j&q=mchr1&source=web&cd=1&cad=rja&ved=0CCsQFjAA&url=http%3A%2F%2Fen.wikipedia.org%2Fwiki%2FMelanin-concentrating_hormone_receptor_1&ei=jgr8UcKwAcSKswbKxICoCg&usg=AFQjCNGyEC-ZLrcha4eVl7Kn9DNA3HovTg http://www.google.com.tr/url?sa=t&rct=j&q=mip-3a&source=web&cd=2&cad=rja&ved=0CDoQFjAB&url=http%3A%2F%2Fwww.ncbi.nlm.nih.gov%2Fpubmed%2F22926691&ei=3QL8UYzlOI3ltQaYrIHgBw&usg=AFQjCNEL6YefaCnAzHqRSNi4yY3jm8F2Cw xii 8-MOP : 8-metoksipsöralen NAT : N-acetyl transferase NFĸB : Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells NGF : Nerve growth factor NOD : Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein NOS : Nitric oxide synthase iNOS : Inducible nitric oxide synthase NK : Natural killer Nm : Nanometre NSAID : Non-steroidal antiinflammatory drug PAI-1 : Plasminogen activator inhibitory type 1 PAUVA : Fenilalanin ve UVA PAŞİ : Psoriazis Alan Şiddet İndeksi PGE2 : Prostaglandin E2 pH : Power of Hydrogen PIINP : N-terminal peptideof type III procollagen PMNL : Polymorphonuclear leukocyte POU5F1 : POU domain, class 5, transcription factor 1 PPD : Purified protein derivative PsA : Psoriatik artrit PSORS : Psoriasis susceptibility PŞİ : Psoriazis Şiddet İndeksi PTPN22 : Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22 PUVA : Psöralen ve ultraviyole A PUVAsol : Psöralen ve solar ultraviyole A QSRL : Q switched ruby lazer RAPTOR : Regulatory-associated protein of mTOR RAR : Retinoic acid receptor RUNX : Runt-related transcription factor SLC : Solute-carrier SPR : Substance P receptor SCC : Squamous cell carcinoma http://www.google.com.tr/url?sa=t&rct=j&q=inos%20enzyme&source=web&cd=1&cad=rja&ved=0CCkQFjAA&url=http%3A%2F%2Fen.wikipedia.org%2Fwiki%2FNitric_oxide_synthase&ei=MckUUtHUBYmYhQft3YHwCA&usg=AFQjCNG8SKWDhNSTbtt25ulewpRX4ilEIg http://www.google.com.tr/url?sa=t&rct=j&q=inos%20enzyme&source=web&cd=1&cad=rja&ved=0CCkQFjAA&url=http%3A%2F%2Fen.wikipedia.org%2Fwiki%2FNitric_oxide_synthase&ei=MckUUtHUBYmYhQft3YHwCA&usg=AFQjCNG8SKWDhNSTbtt25ulewpRX4ilEIg http://www.google.com.tr/url?sa=t&rct=j&q=rara%20retinoic%20acide%20wikipedia&source=web&cd=2&cad=rja&ved=0CDgQFjAB&url=http%3A%2F%2Fen.wikipedia.org%2Fwiki%2FRetinoic_acid_receptor_alpha&ei=y78UUqz8HcbAtQaj9YCgDg&usg=AFQjCNGAJz0U-65XlodXtxJQNLP1BCGhxg&bvm=bv.50952593,d.bGE http://scholar.google.com.tr/scholar?q=squamous+cell+carcinoma&hl=tr&as_sdt=0&as_vis=1&oi=scholart&sa=X&ei=PnsUUri5MonetAb1i4CQCg&ved=0CCcQgQMwAA xiii SEI : Scaling, erythema, induration SKB : Sistolik kan basıncı SLEV1 : Systemic lupus erythematosus vitiligo-related 1 Sn : Saniye St. : Staphylococcus SOX : Sex Determining Region Y-related HMG-box STAT : Signal transducer and activator of transcription TBCD : Tubulin-specific chaperone D TCF : Transcription factor gene Tc : Cytotoxic T cell Tcm : Central memory T cell TE : Effector T cell TEM : Effector memory T cell Th : T helper Treg : Regulatory T cell TGase K : Transglutaminase K TNF : Tumor necrosis factor TGF α/β : Transforming growth factor alpha/beta TLR : Toll like receptor TCR : T cell receptor TMP : Trimetoksipsöralen TRAF 3IP2 : TRAF 3 interacting protein 2 TRP : Tirozinase related protein TSH : Tiroid stimulating hormone USG : Ultrasonografi UV : Ultraviyole UVA : Ultraviyole A UVB : Ultraviyole B VASİ : Vitiligo Alan Skorlama İndeksi VCAM : Vascular cell adhesion molecule VIT1 : Vitiligo associated gene 1 VLA : Very Late Antigen xiv VLDL : Very low density lipoprotein VEGF : Vascular endothelial growth factor VYA : Vücut yüzey alanı Ʃ : Total xv ŞEKİLLER DİZİNİ Sayfa No Şekil 2.1. Kostimülasyonda etkili moleküller: ASH üzerindeki ICAM-1, LFA-3, CD40 ve B7 ile sırasıyla T hücresi üzerindeki; LFA-1, CD2, CD40 ligandını ve CD28 molekülünü içermektedir. 12 Şekil 3.1. MedLight CupCUBE Grimed® mikrofototerapi cihaz spektrumu. 126 Şekil 3.2. PŞİ’de eritem (E), endürasyon (İ) ve deskuamasyon (D) klinik değerlendirmesi 128 Şekil 3.3. VASİ hesaplanmasında kullanılan pigmentasyonun klinik değerlendirilmesi 130 Şekil 3.4. VASİ hesaplanmasında çalışmaya alınan hastalarımızda oluşan pigmentasyonun değerlendirilmesi. 131 Şekil 4.1. Psoriazis hastalarında daha önce kullanılan tedavilerin dağılımı. 134 Şekil 4.2. 45 psoriazis lezyonunda tedavi uygulanan bölgelerin dağılımı. 135 Şekil 4.3. Vitiligo hastalarında daha önce kullanılan tedavilerin dağılımına ait grafik 137 Şekil 4.4. Tedaviye alınan vitiligo bölgelerinin dağılımına ait şekil. 138 Şekil 4.5. 45 psoriazis lezyonunda tedaviyle beraber görülen çap değişimine ait grafik. 140 Şekil 4.6. 45 psoriazis lezyonunda tedaviyle beraber PŞİ skorlarındaki değişim. 141 Şekil 4.7. Psoriazis hastalarında PŞİ skorlarının tedaviyle beraber değişimi. 143 Şekil 4.8. 33 vitiligo lezyonunda tedaviyle beraber görülen çap değişimini gösteren grafik. 148 Şekil 4.9. 33 vitiligo lezyonunda tedaviyle beraber VASİ değerlerindeki değişim 149 Şekil 4.10. 14 vitiligo hastasında ƩVASİ değerlerinin değişimi 151 xvi TABLOLAR DİZİNİ Sayfa No Tablo 2.1. Psoriazisle ilişkili duyarlılık genleri, kromozomal yerleşimleri ve bu lokuslarda yer alan aday genler 5 Tablo 2.2. Psoriazis patogenezinde rol alan sitokin, kemokin ve büyüme faktörleri. 16 Tablo 2.3. Psoriazisi tetikleyen/alevlendiren ilaçlar 23 Tablo 3.1. PŞİ skoru hesaplanması. 127 Tablo 3.2. VASİ hesaplamasında kullanılan pigmentasyon yüzdeleri ve açıklamaları 130 Tablo 4.1. Psoriazis hastalarının bazı demografik özellikleri. 136 Tablo 4.2. Vitiligo hastalarının bazı demografik özellikleri. 138 Tablo 4.3. 45 psoriazis lezyonuna ait ortalama çap değerleri. 139 Tablo 4.4. 45 psoriazis lezyonuna ait tedavi başlangıcında, 36. seans ve 50. seanslarda PŞİ ortalamaları 141 Tablo 4.5. Psoriazis hastalarında tedaviye alınan 45 lezyonun çap ve PŞİ özellikleri 142 Tablo 4.6. 23 psoriazis hastasına ait ortalama PŞİ değerleri 144 Tablo 4.8. Cinsiyetle PŞİ ilişkisi 145 Tablo 4.9. Tırnak tutulumuyla PŞİ ilişkisi 146 Tablo 4.10. 45 lezyona ait ortalama PŞİ değişim yüzdeleri 146 Tablo 4.11. 23 hastada ortalama PŞİ değişim yüzdesi 147 Tablo 4.12. 33 vitiligo lezyonuna ait ortalama çap değerleri 147 Tablo 4.13. 33 vitiligo lezyonuna ait tedavi başlangıcı, 36 ve 50. seanslarda VASİ değerlerinin ortalaması 149 Tablo 4.14. 33 lezyonun çap ve VASİ değerleri 150 Tablo 4.15. 14 hastadaki ortalama total VASİ skorları. 151 Tablo 4.16. 14 hastaya ait total VASİ değerleri 152 Tablo 4.17. Cinsiyete göre tedavi başlangıcı, 36 ve 50. seanslarda hesaplanan ƩVASİ değerleri 153 Tablo 4.18. 33 lezyondaki ortalama VASİ değişim yüzdesi 153 Tablo 4.19. 14 hastadaki ƩVASİ değişim yüzdesi 154 Tablo 4.20. Psoriazis ve vitiligo hastalarında görülen yan etkiler 154 xvii RESİMLER DİZİNİ Sayfa No Resim 2.1. Plak psoriazis, HÜTF Dermatoloji arşivinden. 27 Resim 2.2. Guttat psoriazis, HÜTF Dermatoloji arşivinden. 28 Resim 2.3. Psoriazise bağlı eritroderma, HÜTF Dermatoloji arşivinden. 29 Resim 2.4. Püstüler psoriazis, HÜTF Dermatoloji arşivinden. 31 Resim 2.5. Saçlı deri psoriazisi, HÜTF Dermatoloji arşivinden. 32 Resim 2.6. Psoriazis histopatolojisinin temel özellikleri; rete çıkıntılarında düzenli uzama (akantoz), dermal kapillerlerin kıvrımlı bir görünüm alması, suprapapiller genişleme. HÜTF Dermatoloji arşivinden. 38 Resim 2.7. Munro mikroabsesi, HÜTF Dermatoloji arşivinden. 39 Resim 2.8. Segmental vitiligo, HÜTF Dermatoloji arşivinden. 70 Resim 2.9. Ellerde vitiligo lezyonları. HÜTF Dermatoloji arşivinden. 71 Resim 2.10. MedLight CupCUBE Grimed® mikrofototerapi cihazı. 121 Resim 2.11. Işık iletim kablosu ve mesafe ayarlama çubuğu. 121 Resim 4.1. Çalışmaya alınan psoriazis hastasında bül oluşumu 155 Resim 4.2. Çalışmaya alınan vitiligo hastasında oluşan eritem 155 Resim 4.3. C.A. 156 Resim 4.4. F.Ş. 156 Resim 4.6. Z.Ö. 157 Resim 4.5. A.P. 157 Resim 4.7. E.E. 158 Resim 4.8. A.G. 158 xviii FORMÜLLER DİZİNİ Sayfa No Formül 3.1. PŞİ formülü 127 Formül 3.2. VASİ formülü 129 1 1. GİRİŞ VE AMAÇ Psoriazis poligenik predispozisyon zemininde çeşitli çevresel faktörlerle tetiklenen, kronik, tekrarlayıcı, otoinflamatuar bir hastalıktır [1]. Hastalık patogenezinde başlıca T lenfosit aracılı inflamasyon ve bu inflamasyona bağlı tetiklenen epidermal hiperplazinin rol oynadığı düşünülmektedir [2]. Tedavi hastanın klinik durumuna göre değişmekte olup her hastada hastalık şiddetine ve eşlik eden komorbiditelere göre bireysel düzenlenmiş tedavi seçeneklerine ihtiyaç vardır [3]. Vitiligo herhangi bir yaşta ortaya çıkabilen, değişik büyüklükte ve sayıda iyi sınırlı, süt beyazı renkte yamalarla karakterize idyopatik, edinsel bir hastalıktır [4], [5]. Henüz tam aydınlatılamamış mekanizmalarla tutulan deride fonksiyonel melanositler ortadan kaybolmaktadır [5]. Vitiligo hastalığında çok çeşitli tedavi seçenekleri bulunmakla beraber şifa sağlanamamakta, kolaylıkla tedavi mümkün olmamaktadır [6]. Fototerapi dermatolojide, başlıca da psoriazis ve vitiligo hastalarının tedavisinde oldukça sık başvurulan, önemli terapötik modalitelerden birisidir. Son 2 dekatta fototerapi alanında önemli teknolojik gelişmeler olmuştur [7]. Bu gelişmelerin başında hedefe yönelik fototerapi, konsantre fototerapi, odaklanmış fototerapi, mikrofototerapi diye isimlendirilen direkt olarak lezyona yani hedefe yönelik ışık enerjisi veren cihazlar gelmektedir [8]. Konvansiyonel fototerapi yöntemlerinde kullanılan cihazlar vücut kabinleri, el, ayak ve skalp cihazları şeklindedir. Fakat bu cihazların lezyon olmayan bölgeleri de etkilemesi, ofislerde geniş alan kaplaması; bu cihazlarla yapılan tedavinin uzun seanslara ihtiyaç duyması, kliniklere çok sayıda ve sık ziyaret gerektirmesi, genital bölge, oral mukoza gibi spesifik anatomik bölgelere ulaşmadaki başarısızlığı, çocuk hastaları tedavi etmedeki zorlukları konvansiyonel fototerapi yöntemlerinin dezavantajlarıdır. Mikrofototerapi cihazlarıyla ise sadece lezyonlu bölge ışınlanmakta, lezyonsuz bölgeler korunabilmekte, tedavi süresi kısalmakta ve böylece total radyasyon dozu düşmekte, aynı zamanda vücudun her bölgesindeki lezyonlara tedavi uygulanabilmektedir. Bu nedenle mikrofototerapi psoriazis ve vitiligo hastalarının tedavisinde kullanılabilecek yöntemlerden biri olmuştur [9]. 2 Bu çalışmanın temel amacı nonsegmental, fokal vitiligo ve kronik plak psoriazis hastalarına ait lokal lezyonlarda mikrofototerapi yönteminin etkinliğini değerlendirmektir. Mikrofototerapi cihazları ile tedavi vitiligo ve psoriazis hastalıklarında yeni bir endikasyon değildir. Literatürde bu konuda yapılmış çalışmalar bulunmaktadır. Türkiye’de de belli merkezlerde mikrofototerapi bu endikasyonlarda kullanılmaktadır. Ancak şu ana kadar Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Deri ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı’nda kullandığımız mikrofototerapi cihazı olan MedLight CupCUBE Grimed® ile yapılmış ve literatürde yayınlanmış bir çalışma bulunmamaktadır. Bu sebeple çalışmamızın psoriazis ve vitiligo hastalarında MedLight CupCUBE Grimed® cihazı ile uygulanan mikrofototerapi yönteminin etkinliğini değerlendiren öncül bir çalışma olduğunu düşünmekteyiz. 3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Psoriazis 2.1.1. Tanım Psoriazis hastalığının en sık görülen tipi olan kronik plak tip psoriazis, üzerinde parlak, sedefi-beyaz skuamlar bulunan eritemli papül ve plaklarla karakterize kronik, inflamatuar bir deri hastalığıdır [10]. Skuamların renginden dolayı ülkemizde ‘sedef hastalığı’ olarak bilinmektedir. 2.1.2. Tarihçe Hastalığın tarihçesine bakıldığında ‘psora’ kelimesi ilk defa Galen tarafından MÖ. (Milattan önce) 129-99 arasında göz kapakları, göz kenarları ve skrotumun kepeklenmesiyle karakterize deri hastalığını tanımlamak için kullanılmıştır [1]. Hipokrat ve onun okulu kuru, kepekli döküntülerin hepsini ‘lopoi’ başlığı altında toplamıştır. Bu gruba psoriazis ve lepra dahil edilmiş olup, bu hastalıklar arasındaki karışıklık birkaç yüzyıl daha devam etmiştir. Celsus ise psoriazisi impetigo grubu hastalıklar arasında tanımlamıştır [11]. Hastalığın tipik özellikleri ilk defa Robert Willian tarafından 19. yüzyılda tanımlanmış olup, psoriazisin lepradan farklı bir hastalık olduğu belirtilmiştir. Ancak psoriazisi günümüzde tanımlandığı şekilde ilk kez tarifleyen, hastalığın lepradan ayırt edilmesini sağlayan klinik özellikleri tanımlayan ve hastalığı ‘psoriazis’ terimiyle adlandıran isim Ferdinand Hebra olmuştur. 1879’da Heinrich Koebner kendi ismiyle anılan fenomen olan Köbner fenomenini psoriatik hastaların lezyon olmayan derilerinde travmayı takiben psoriatik plak gelişmesi olarak tanımlamıştır [1], [11]. 1889’da Duncan Bukley 1000 olguluk bir psoriazis serisi bildirmiştir. Kaposi ise hastalığa ait fenomenleri ve tanımları yapmıştır [11]. 2.1.3. Epidemiyoloji Psoriazis dünyanın hemen her yerinde görülen sıklığı etnik, coğrafik ve çevresel faktörlere bağlı olarak değişen bir hastalıktır. Hastalık prevalansı epidemiyolojik çalışmalarda %0,2 ile %4,8 arasında değişmekte olup, ortalama %2 olarak bildirilmektedir [12], [13]. En yüksek prevalans %4,8 ile Norveç’te olup, 4 ülkemizde psoriazis hastalarında yapılmış bir prevalans çalışması bulunmamakla beraber, hastaların sosyodemografik özelliklerinin araştırıldığı bir çalışmada psoriazisin tüm dermatolojik hastalıklar içinde sıklığı %1,3 olarak bulunmuştur [12], [14]. Tamer ve arkadaşlarının 0-16 yaşları arasında olan 6300 pediatrik hastada deri hastalık sıklığına baktıkları çalışmada çocuklarda psoriazis sıklığı %3,1 bulunmuştur [15]. Literatürde yer alan en son epidemiyoloji çalışmasının verilerine göre ise psoriazis prevalansı çocuklarda %0-2,1, erişkinlerde ise %0,91-8,5 şeklindedir. Yine bu çalışmaya göre hastalık insidansı çocuklarda 40,8/100000 vaka-yıl şeklinde iken, erişkinlerde 78,9-230/100000 vaka-yıl şeklinde olmaktadır. Çalışmaya göre psoriazis hastalığının sıklığı ekvatordan uzak ülkelerde daha fazla olmaktadır [16]. Psoriazis hastalığı kadın ve erkekte eşit sıklıkta görülmektedir [17]. Hastalık her yaşta görülebilmekle beraber, %70 hastada ilk belirtiler 40 yaşından önce ve sıklıkla da 3. dekatta başlamaktadır [18]. Bazı çalışmalarda ise hastalığın başlama yaşının 20-30 ve 50-60 yaşlarda bimodal olarak artış yaptığı gösterilmiştir. Tip 1 psoriazis olarak adlandırılan erken başlangıçlı psoriaziste, hastalık başlangıç yaşı 40 yaşın altındadır. Bu hastalarda HLA (Human Leucocyte Antigen) Cw6 (+) pozitifliği ve aile öyküsü daha sık oranda tespit edilmekte olup, bu tip daha şiddetli seyretme eğilimindedir. Tip 2 psoriazis olarak adlandırılan geç başlangıçlı psoriaziste hastalık başlangıç yaşı 40 yaş ve üzerindedir. Bu tipte aile öyküsü ve HLA pozitifliği daha düşük orandadır [19]. Psoriazisin çocuklardaki sıklığına baktığımızda çalışmalara göre genel olarak çocuk hastalar tüm psoriazis vakalarının 1/3’ünü oluşturmaktadır [20]. 2.1.4. Etiyoloji Psoriazis son yıllarda giderek artan çalışmalara rağmen etiyolojisi ve patogenezi tam olarak aydınlatılamamış multifaktöryel bir hastalıktır. Psoriazis temel olarak epidermal kökenli immünojenlere bağlı sürekli T lenfosit uyarılması, çoğalması, çeşitli sitokinlerin salgılanması ve buna bağlı keratinositlerin çoğalması ile oluşan karakteristik deri lezyonlarına sahip otoinflamatuar bir hastalıktır [2], [21]. 5 Genetik Faktörler Psoriazisin genetik faktörlerle ilişkisini destekleyen önemli veriler vardır. Örneğin; hastalığın beyaz ırkta daha sık olması, Eskimo ırkında hemen hemen hiç görülmemesi [22], sarı ırkta ve Afrika ırkında nadir görülmesi [23], [24], ebeveynlerde hastalık varlığında çocukta hastalık görülme riskinin artması ve ikizlerin birinde hastalık varsa diğer ikizde de hastalık görülme sıklığının artması, monozigotik ikizlerde dizigotik ikizlerden daha fazla görülmesi [25] hastalık patogenezinde genetik faktörlerin rolünü desteklemektedir. Ancak hastalığın patogenezinden sorumlu tek bir gen lokusu mevcut olmayıp; farklı kromozomlarda yer alan 10 adet psoriazis duyarlılık gen lokusu (Psoriasis Susceptibility 1-10, PSORS1-10) saptanmıştır [26]. Psoriazisle ilişkili duyarlılık genleri, kromozomal yerleşimleri ve bu lokuslarda yer alıp psoriazisle ilişkisi olduğu düşünülen aday genler Tablo 2.1’de gösterilmiştir. Tablo 2.1. Psoriazisle ilişkili duyarlılık genleri, kromozomal yerleşimleri ve bu lokuslarda yer alan aday genler [26], [27], [28]. Gen lokusu Kromozomal lokalizasyon Aday genler PSORS1 6p21.33 HLA-Cw6, CDSN1, HCR2, HERV-K3, HCG224, PSORS1C3, POU5F15, TCF196, CCHCR17, LMP8, SEEK1, SPR19 PSORS2 17q25 RUNX110, RAPTOR11, SLC9A3R112, NAT913, TBCD14 PSORS3 4q IRF215 PSORS4 1q21 Lorikrin, Filagrin, P glikoprotein, S100 genleri PSORS5 3q21 SLC12A8, Sistatin A, Çinko parmak protein 148 PSORS6 19p13 JunB PSORS7 1p PTPN2216, IL23R PSORS8 16q CX3CL1, NOD2/CARD1517 PSORS9 4q31-34 IL1518 PSORS10 18p11.23 ? 6 1 Corneodesmosin 2 Alpha-helix coiled-coil rod homolog gene 3 Human endogenous retrovirus K 4 HLA complex group 22 5 POU domain, class 5, transcription factor 1 6 Transcription factor gene 7 Coiled-Coil Alpha-Helical Rod 8 Low molecular mass polypeptide 9 Substance P receptor 10 Runt-related transcription factor 11 Regulatory-associated protein of Mtor 12 Solute-carrier 13 N-acetyl transferase 14 Tubulin-specific chaperone D 15 Interferon regulatory factors 16 Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22 17 Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 18 Interleukin 15 Psoriazis hastalığı ile ilişkili en güçlü genetik birliktelik kromozom 6p21’de yerleşmiş MHC (Major Histocompatibility Complex) bölgesindeki PSORS1 gen lokusundadır [27]. Bu lokusta yer alan ve HLA-Cw6’yı kodlayan genle psoriazis arasında güçlü ilişki gösteren pek çok çalışma mevcuttur. Bu birliktelik özellikle guttat klinik tipe ve erken başlangıçlı hastalığa sahip olgularda daha belirgindir [29]. HLA- Cw0602 haplotipi erken başlangıçlı hastalığa sahip, guttat ve erüptif klinik tipte, Köbner fenomeni sık, yaygın lezyonları olan, sık tırnak tutulumu olan, boğaz enfeksiyonları ile alevlenen, gebelik sırasında sık remisyona giren hastalarda daha sık gösterilmiştir [30]. Polonya’dan yapılan 40 yaşından sonra hastalığı başlayan 89 psoriazis hastası ve 80 sağlıklı kontrolün alındığı bir çalışmada, psoriazis hastalarında sağlıklı kontrol grubuna göre HLACw06 alelinin daha az olduğu, ancak bu farkın anlamlı olmadığı, diğer HLA-C alelleri açısından hasta grubu ve sağlıklı kontrol grubu arasında fark olmadığı gösterilmiştir. Sonuçta hasta ve sağlıklı kontrol grubu arasında 7 diğer HLA-C alelleri açısından fark olmaması, HLA-Cw06 alelinin hastalarda düşük oranda olması, fakat 2 grup arasındaki farkın anlamlı olmayışı HLA-C alelinin geç başlangıçlı psoriazisle ilişkili olmadığını göstermektedir. Bu birlikteliğin olmayışı erken ve geç başlangıçlı psoriazis hastalıklarının farklı genetik temeli olduğunu desteklemektedir [31]. Sonuç olarak psoriazis; erken başlangıçlı olup, aile hikayesi ve HLA-Cw6 aleli mevcut olan tip 1 psoriazis ve geç başlangıçlı olup, aile hikayesi ve HLA-Cw6 alleli olmayan tip 2 psoriazis olarak ikiye ayrılmaktadır. Psoriazis hastalığı sadece HLA-C alleli ile ilişkili değildir. Bazı klinik tipler diğer HLA tipleri ile ilişkilendirilmiştir. Jeneralize püstüler psoriazisin HLA-Bw17, psoriatik artritin (PsA) HLA-B27, HLA-B38 ve HLA-B39, çocuk hastalardaki guttat psoriazis ve eritrodermik psoriazis olgularının HLA-B13 ve B17 antijenleri birlikteliği gösterilmiştir [1]. Son yıllarda tüm genomu kapsayan araştırmalarda MHC dışında bazı lokus ve genlerin de psoriazis hastalığı ile ilişkili olduğu bulunmuştur [26]. Bunlar derinin bariyer fonksiyonunda yer alan genler, IL-23 sinyal yolağında yer alan genler nükleer faktör-ĸB sinyal yolağı genleri (Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), IFN (Interferon) sinyal yolağı genleri, IL-17 hücre cevaplarını sağlayan genler ve Th2 (Th, T Helper) yanıtını modüle eden genler (IL-4, IL-13) olarak belirtilmiştir [26], [32], [33]. Genel olarak bu genler psoriazis immünpatogenezinde IL-23/Th17 yolağının önemini göstermektedir [26]. Sonuç olarak psoriazis karmaşık genetik zemine sahip poligenik kalıtımlı bir hastalıktır. İmmünpatogenez Psoriazis başlıca interfoliküler epidermisi etkilediği için hastalık uzun bir süre keratinositlerde varolan biyokimyasal veya hücresel bozukluğa bağlı bir epidermal hastalık olduğu varsayıldı [1]. Bu nedenle araştırmalar ilk başta keratinositler üzerinde yoğunlaşmış ve ilk tedavi seçenekleri keratinosit proliferasyonunu azaltmaya yönelik olmuştur [34]. Günümüzde kabul edilen düşünce psoriazis patogenezinin kompleks olup, doğal ve kazanılmış immün sisteme, keratinositlere ait bazı değişiklikleri içerdiğidir. 8 Hastalık patogenezinde yer alan doğal immün sistem hücreleri keratinositler, DH’ler (dentritik hücre), mast hücreleri, nötrofil ve endotel hücreleri olup, bu hücreler aktive olduklarında sitokin ve kemokin üreterek kazanılmış immün sistem hücrelerini uyarır [35]. Bu hücrelerin aktive olmasını sağlayan çevresel faktörler başlıca mekanik travma, enfeksiyonlar (bakteri kaynaklı süperantijenler, HIV (Human Immunodeficiency Virüs), streptokokal M proteini, HPV (Human Papilloma Virus)), ilaçlar ve emosyonel strestir [35], [36]. Bu antijenik uyarılarla öncelikle epidermis (langerhans hücresi) ve dermisteki (dermal DH) DH’ler uyarılır ve aktive olur [36]. Enfeksiyöz ajanlara bağlı antijenik partiküller de DH’leri ve keratinositleri toll benzeri reseptörler (Toll Like Receptor, TLR) üzerinden uyararak yine bu hücrelerin aktive olmasını sağlar. Sonuçta çeşitli uyaranlarla aktive olmuş DH ve keratinosit matüre olarak çok çeşitli kemokin, sitokin ve büyüme faktörü üretir. Aktive olan DH antijeni işledikten sonra afferent lenfatikler aracılığıyla rejyonel lenf noduna gider ve burada antijeni CD45RA+ naif CD4 veya CD8 aktive olmamış T lenfositlere sunar [35]. T lenfositlerin aktivasyonu primer stimülasyon, kostimülasyon ve mitotik stimülasyon şeklinde 3 basamakta gerçekleşmektedir. İlk basamakta antijen sunucu hücre (ASH) tarafından işlenen ve sunulan antijen MHC I veya II molekülleri ile T hücrelerine sunulur. Hücre içi yerleşen antijenler MHC I molekülü ile T hücre reseptörü (T cell receptor, TCR) ve CD8 molekül kompleksine sunulurken, hücre dışı yerleşen antijenler ise MHC II tarafından tanınarak TCR-CD4 kompleksine sunulur. İkinci basamak ise antijene spesifik olmayan bir basamak olup hücre-hücre etkileşimi ile gerçekleşen kostimülasyon aşamasıdır [36]. T lenfositi aktive edebilmek için DH yüzeyindeki ICAM-1 (Intercellular adhesion molecule-1), LFA-3 (Leucocyte function associated antigen-3), CD80/CD86 moleküllerinin T lenfosit yüzeyinde yer alan sırasıyla LFA-1, CD2, CD28 molekülleriyle etkileşmesi gerekmektedir [35]. T hücre yüzeyinde yer alan CD28 önemli bir kostimülan moleküldür; CD28 kostimülasyonu olmazsa TCR ile oluşturulacak olan hücre içi sinyal yolaklarında eksiklik gelişir, T hücre inaktivasyonu meydana gelir ve bu duruma anerji denilmektedir. Şu ana kadar olan 2 basamak gerçekleştiğinde CD45RA+naif T hücresi prolifere olur ve CD4 veya CD8 T lenfosit yönünde farklılaşır. Ayrıca CD2 molekülü, IL-2 ve IL-2R ekpresyonunu indükler. İşte IL-2 ve IL-2R de aktivasyonun 3. basamağı olan T hücre proliferasyonu ve yaşamı için gerekli moleküllerdir [36], [37]. 9 Sonuçta naif T lenfositler aktive olduğunda oluşan CD4 veya CD8 T hücreleri, IL-12 ve IFN-γ etkisi altında ise CD4 T hücreler Th1 yönünde diferansiye olurken, CD8 T hücreler Tc1 (Tc, Cytotoxic T cell) yönünde diferansiye olur. Th1 ve Tc1 hücreler tip 1 sitokin profili olan IL-2, TNF-α (Tumor Necrosis Factor-α) ve IFN-γ üretirler. Bu sitokin profili psoriazis gibi hücresel immünitenin baskın olduğu hastalıklarda görevlidir. CD8+T tip1 lenfositler daha çok epidermiste, CD4+ T tip1 lenfositler ise daha çok dermiste birikir. Dermiste CD4+T tip1 lenfositlerin DH ve histiyositlerle tanışması ve bu hücrelerle etkileşimi yeni bir immünolojik sinaps oluşturur. Tüm bu hücreler arasındaki etkileşim çok çeşitli sitokin salınmasına, böylece inflamasyonun artmasına ve sürmesine neden olur [35]. Ortamdaki IL-23 düzeyi baskın olduğunda ise T hücreler Th17 yönünde farklılaşmaktadır [36]. Aktive DH ve histiyositler IL-12 ve IL-23 üretimi yapar. IL-12, Th1 hücrenin çoğalmasını ve Th17 hücreden IL-23 salınmasını artırır. Th17 ve Th1 hücrenin psoriazisde proliferasyonu regülatör T lenfositlerin (Tregulatory, Regulatory T cell, Treg) azalmasına sebep olmaktadır [35]. Ancak ortamda bulunan IL-4, IL-6, IL-10 gibi sitokinlerin varlığında ise CD4 T hücreler Th2 fenotipinde diferansiye olurken, CD8 T hücreler ise Tc2 fenotipinde diferansiye olur. Bu sitokin profili ise atopik dermatit gibi alerjik hastalıklarda görev almaktadır. Hücresel Özellikler T Lenfositler DH’nin T lenfosite antijen sunması süreci sonunda daha önce hiç antijenle karşılaşmamış doğal T lenfosit, DH yüzeyindeki antijeni tanır ve aktive olur. Bu aktivasyon sonunda 3 tür T lenfosit oluşur [38], [37], [39]; 1. Efektör T hücresi (Teffector, Effector T cell, TE) denilen, hızla inflame dokuya göç ederek efektör fonksiyonlarını yerine getirerek apoptozla ölen hücreler. 2. Efektör bellek T hücresi (Teffector memory, Effector Memory T cell, TEM) denilen, sürekli kan ile periferik dokular arasında göç edip dokuda bir uyaran ile karşılaşınca sitokin salan hücreler. 3. Santral bellek hücresi (Tcentral memory, Central Memory T cell, TCM) denilen ve lenf nodu ile kan arasında göç eden, ancak ikincil bir uyaran olunca çoğalarak efektör fonksiyonlarını gerçekleştiren hücreler. 10 Psoriazis hastalarına ait lezyonlarında T lenfosit popülasyonunun çoğunu TEM oluşturmaktadır [37]. Bu hücrelerin tanıdıkları antijenle tekrar karşılaştıklarında hedef dokuya göç etmelerini sağlayan CLA (Cutaneous Lymphocyte Associated Antigen) adı verilen yüzey antijenleri vardır. CLA, periferik kan lenfositlerinin %10’unda saptanırken, psoriazis hastalarına ait lezyonlardaki lenfositlerin çoğunda CLA antijeni bulunmaktadır [38]. Aktive olan T lenfosit popülasyonu ister efektör ister bellek hücresi olsun CD4 veya CD8 yönünde farklılaşır, ancak psoriazis hastalarında lezyonlu deride epidermal T hücrelerin çoğu CD8(+)’tir. Dermal infiltratta ise CD4(+) ve CD8(+) hücreler karışık halde bulunmakta olup bu hücrelerin çoğu ise bellek T hücreleridir. [35]. T lenfositler genel olarak inflamasyonda yer alan hücreler olmakla beraber bu hücrelerinin bazı alt tipleri allerji, otoimmünite gibi durumları baskılayabilmektedir. Aslında bir CD4 T lenfosit olup, CD4 ve CD25 taşıyan bu hücre Treg olarak adlandırılmış olup, TCR aracılı stimülasyona cevapsızken, IL-2 varlığında prolifere olabilmektedir. Treg konağın kendi antijenlere cevap vermesini engelleyerek otoimmünite gelişmesini baskılayan bir hücre grubudur [37]. Bu hücrelerin sayılarının normal olmasına rağmen aktivitelerinin yetersiz olması, TE hücrelerinde Treg hücrelerin süpresif etkilerine karşı direnç, psoriazisi tetikleyen diğer T lenfosit alt gruplarının baskılanamaması ve hastalık gelişiminin engellenememesi sonucunu doğurmaktadır [34]. Naif T lenfositler hangi türe dönerse dönsün ürettikleri sitokin ve işlev bakımından Th1, Th2, Th17 ve Treg olmak üzere 4 farklı tipe polarize olmaktadır. Psoriazisde bu polarizasyonu belirleyen temel faktörün ise DH’lerden salgılanan sitokinler olduğu düşünülmektedir [38]. Plazmositoid DH’lerden salgılanan IFN-γ ve miyeloid DH’lerden salgılanan IL-12, naif T lenfositlerin Th1 yönünde farklılaşmasını sağlar. Th1 hücreleri IFN-γ salgılayarak hücre içi patojenlere ve tümöre karşı immün yanıtı sağlarken, Th1 yanıtının bozulması ise otoimmüniteye neden olmaktadır. Th1 yanıtı dışında son yıllarda IL-23 ile indüklenen ayrı bir T hücre grubu olan Th17 polarizasyonunun da psoriaziste önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Th17 hücreler IL-6, IL-17 ve IL-22 sitokinlerini salgılar. IL-17 bazı inflamatuar sitokinlerin salınımını (TNF-α, IL-1, IL-6 ve IL-8) uyararak hastalık aktivitesini artırmaktadır. IL- 11 22 ise keratinosit proliferasyonunu uyarmaktadır. Sonuç olarak; psoriazisde henüz tanımlanmamış antijene spesifik CLA+ TEM lenfositler, Th1, Tc1 ve Th17 alt gruplarına polarize olmakta ve uyarı halinde deriye göç ederek efektör fonksiyonlarını yerine getirmektedir [38]. Efektör ve regülatör mekanizmalar arasındaki dengesizliğin derideki inflamatuar yanıtın amplifiye olmasına neden olduğu düşünülmektedir [34]. T Lenfosit Aktivasyonu Primer antijen sunumu, psoriazis patogenezindeki ilk basamak olup ekzojen viral ve bakteriyel polisakkarit yapıda antijenlerin veya çapraz reaksiyona neden olan keratinosit yüzeyindeki otoantijenlerin immatür ASH tarafından fagosite edildikten sonra ASH’lerin aktivasyon ve olgunlaşma sürecine girip, deriyi drene eden lenfatiklerdeki naif CD45RA+ T lenfositlere kronik olarak bu antijeni sunması dönemidir. Primer antijen sunumunda; intrasellüler antijenler MHC I aracılığıyla, ekstrasellüler antijenler ise MHC II aracılığıyla TCR’ye sunulmaktadır. Bu basamağı takiben iki hücre arasında antijene spesifik olmayan, TCR aracılı sinyal iletisiyle birlikte T hücresindeki aktivasyonu ve olgunlaşmayı sağlayan, kostimülasyon adı verilen bir etkileşim olur. Kostimülasyonda diğer aksesuar moleküllerin de (LFA- 3/CD2, ICAM-1/LFA-1, VLA4/VCAM-1(VLA, Very Late Antigen; VCAM, Vascular Cell Adhesion Molecule), CD40/CD40 ligant, B7 kompleks/CD28) birbirleri ile etkileşimi gelişmektedir. ASH ve T hücresindeki karşıt reseptörler Şekil 2.1’de özetlenmiştir [36], [39]. 12 ASH T lenfosit Şekil 2.1. Kostimülasyonda etkili moleküller: ASH üzerindeki ICAM-1, LFA-3, CD40 ve B7 ile sırasıyla T hücresi üzerindeki; LFA-1, CD2, CD40 ligandını ve CD28 molekülünü içermektedir. T hücreler kostimülasyon basamağında sonra (CD45RO+) bellek yardımcı veya sitotoksik T lenfosite dönüşür. Hücre yüzeyinde CD2, IL-2 ve IL-2 reseptör moleküllerini içeren matür T hücreleri, IL-12 ve IFN-γ etkisi altında hızlı proliferasyon evresine girer. Lenfatiklerden kan yoluyla deriye göç etmeleri gereken T hücreleri özel bir membran proteini olan CLA eksprese eder. Bu protein kutanöz vasküler endotele adezyondan sorumludur. Endotel hücresine tutunan T hücrelerinden CD8+ olanlar epidermise, CD4+ olanlar dermise yavaşça yuvarlanma yoluyla hareket eder [36]. Antijen sunumu ile aktive olan immatür T hücresi başlıca Th1 ve Tc1 yönünde farklılaşır. Ancak, aktive T lenfositler deriye ulaştıktan sonra ağırlıklı olarak Th1 (tip1 diferansiyasyon) yolunda diferansiye olarak proinflamatuvar sitokinler olan IL-2, TNF-α ve IFN-γ’yı yüksek miktarlarda salgılarlar. Psoriazis Th1 kökenli hastalıkların bir prototipidir. Th2 (tip2) diferansiasyon ve dolayısı ile IL-10 gibi antiinflamatuvar sitokinlerin salınımı ise azalmıştır. IFN-γ ve TNF-α, keratinositlerden IL-6, IL-7, IL- 8, IL-12, IL-15, IL-18, TNF-α ve büyüme faktörlerinin üretimini başlatır [40]. Bu sitokinler ve büyüme faktörleri keratinositlerde hızlı ve yoğun bir proliferasyona neden olur, IFN-γ ve IL-15 keratinositlerin apoptoza direncini artrır. T hücrelerinden salınan IFN-γ ve TNF-α keratinositleri IL-8 salınımı yönünde uyarır. IL-8 önemli bir ICAM-1 B7 TCR MHC LFA-1 CD40L CD40 CD28 LFA-3 CD2 13 kemokin olup polimorfonükleer lökositten (polymorphonuclear leukocytes, PMNL) zengin inflamatuvar infiltratın epidermise göçünü sağlar. Nötrofilden zengin inflamasyon epidermisteki hücreler arası bağlantılara ve bazal membrana yoğun hasar verir. Keratinositler ise bu hasara bir takım mitojenik sitokinlerin salınmasıyla yara iyileşmesindekine benzer bir proliferasyonla yanıt verir. Bu inflamasyon ve hiperproliferasyon, tekrarlayan keratinosit yüzey antijen ekspresyonu ve sürekli olarak T lenfosite DH aracılı antijen sunumu şeklindeki etkileşimlerle kronik bir hal alır [40]. T hücreleri tarafından salınımı uyarılan vasküler endotelyal büyüme faktörü (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) ile vasküler hiperplazi gerçekleşir. Sonuçta net etki, keratinosit proliferasyonu, retelerde uzama, granüler tabakada kayıp, parakeratoz ve endotelyal hiperproliferasyondur [36]. Dentritik Hücreler DH hematopoietik kök hücrelerden köken alan, özelleşmiş ASH olup yüzeyindeki antijen ekspresyonu, fonksiyonu ve yerleşimine göre çeşitli alt tipleri olan bir hücre grubudur [41]. Psoriazis hastalarına ait lezyonlarda bol miktarda DH varlığı saptanmıştır [38]. Psoriazis hastalarında hem lezyonlu hem normal deride DH sayısı artmıştır. DH’ler, CD80, CD86, CD40, LFA-3 ve ICAM-1 adı verilen ve karşıt reseptörler olarak isimlendirilen membran proteinlerini eksprese ederler. Psoriazisli hastalarda epidermiste langerhans hücreleri ve dermiste dermal dendrositler haricinde miyeloid DH ve plazmositoid DH’ler olarak bilinen farklı subtipteki DH’ler bulunmaktadır [38]. Psoriaziste artan dermal DH’ler daha çok miyeloid tipte olup bu hücreler T lenfositlere antijen sunumundan, IL-20, IL-23, TNF-α üretiminden, nitrik oksit sentaz enzimi (Nitric oxide synthase, NOS) üretiminden sorumludur [35]. İmmatür DH’lerin fagositoz aktivitesi yüksek, MHC klas II ve kostimülatör molekül ekspresyonu ise düşüktür. Aksine aktivasyonla matür olan DH’ler ise MHC klas II’yi ve kostimülatör molekülleri yüksek oranda eksprese eder [41]. Aktive olmuş DH’ler antijeni alıp, işleyerek naif T lenfosite sunar ve aynı zamanda salgıladığı çeşitli sitokinlerle (tip 1 IFN, IL-23) immün yanıtın ne yönde gelişeceğini yani T hücresinin hangi türe doğru polarize olacağını belirler. Bu nedenle, DH’ler immün yanıtın gerçekleşip gerçekleşmeyeceğini, gerçekleşecekse hangi yönde gelişeceğini belirleyen önemli anahtar hücrelerdir [38]. Miyeloid DH’ler TNF-α ve iNOS (Inducible Nitric Oxide Synthase) üreterek patojen T hücre alt tiplerinin gelişmesini indükler [41]. 14 Özellikle TNF-α aracılı Th1 ve Th17 polarizasyonu psoriazis patogenezinde anahtar rol oynamaktadır [38]. Plazmositoid DH’ler de yüksek miktarlarda IFN-α salgılayarak psoriazis patogenezine katkıda bulunur. Langerhans hücrelerinin antijeni tanıma, işleme ve sunma gibi önemli görevleri bulunmaktadır, ancak yapılan çalışmalarda psoriazis hastalığının hem erken hem de geç evrelerinde langerhans hücre fonksiyonlarının bozulduğu, migrasyon kapasitesilerinin azaldığı gösterilmiştir [41]. Keratinositler Keratinositler derideki immün sistemin önemli elemanlarından biridir. Artmış keratinosit proliferasyonu ve T hücrelerinden salınan sitokinlerin etkisiyle ortalama keratinosit bölünme, olgunlaşma ve dökülmesi için geçen sürenin 26 günden 4 güne inmesi psoriazis patogenezinde kabul gören geçerli bir açıklamadır. Buna rağmen keratinositlerin patofizyolojideki rolünü sadece hiperproliferasyonla açıklamak yeterli değildir. Keratinositler TLR (TLR1-6 ve TLR9) eksprese ederek, mikrobiyal uyarılara yüksek oranda sitokin salgılayarak, kemotaktik sitokinler üreterek ve antimikrobiyal pepti (Antimicrobial Peptide, AMP) üreterek psoriazis patogenezine katkıda bulunur [34]. Ayrıca keratinositler MHC II eksprese ederek profesyonel olmayan bir ASH gibi davranır, yüzeylerinde CD40 eksprese ederek CD40L eksprese eden hücrelerle etkileşir [41]. Keratinositler çok çeşitli sitokin ve proinflamatuar kemokin salgılayarak (CXCL8 (Chemokine Ligand 8), CXCL20, IL-1, IL23, IL-17, IFN-γ) nötrofil, T lenfosit aktivasyonu sağlayıp immün sistemi uyarır [34]. Psoriazisdeki epidermal proliferasyonu uyaran en temel faktör Th1 ve Th17 hücrelerince üretilen IL-20 ve IL- 22’dir. IL-22 keratinosit proliferasyonu uyarmanın yanı sıra keratinositlerden AMP yapımını (β-defensin 2, sekretuar lökosit proteaz inhibitör) indükler [38], [34]. İşte psoriazisde anormal keratinizasyon nedeniyle bozuk olan epidermal bariyer fonksiyonuna karşılık enfeksiyon görülmemesinin temel sebebi AMP’lerdir. [38]. Bunun dışında psoriazisde lezyonal keratinositler patogenezde önemli olabileceği ileri sürülen transkripsiyon faktörü STAT-3’ü (Signal Transducer and Activator of Transcription-3) sunar [1]. Transgenik bir fare modelinde STAT-3’ün epidermal sunumunun psoriazis benzeri lezyon oluşumuna yol açtığı görülmüştür [42]. Aynı zamanda STAT-3 psoriazisle ilişkili olan ICAM-1, TGF-α (Transforming Growth Factor-α) gibi birçok moleküle ait genin üretimini indükler [42]. 15 Doğuştan Katil T Hücreleri NK (Natural Killer) T hücreleri hem T hücre reseptörleri hem de çeşitli NK hücre yüzey belirteçlerini eksprese eden T hücre alt grubu olup [41], self ve yabancı antijenlerin tanınmasında, çeşitli enfeksiyonlara karşı sitokin üretilmesinde görev alır. Ayrıca sitolitik aktiviteye sahip olmalarıyla immünregülatuar olarak rol oynar [34], [41]. Psoriazis hastalarına ait plaklarda NK T hücreleri yüksek oranda eksprese edilir [41]. Psoriatik plakta yüksek oranda eksprese edilen, MHC klas I benzeri antijen prezente eden molekül olan CD1d’nin sunduğu glikolipid antijenleri tanır [34], [41]. Keratinosit yüzeyinde bulunan CD1d molekülüne cevap olarak NK T hücreleri prolifere olur ve IFN-γ üretir. IFN-γ ile DH’ler matüre oldukça, NK T hücreleri DH matürasyonu sağlayarak ve IFN-γ üretimini artırıp inflamasyona katkıda bulunur. Bunun da ötesinde NK T hücreleri IL-23 reseptörü eksprese eder ve sentetik ligand α- galaktozilseramid’e cevaben IL-17 üretir. Bütün bu bulgular; NK T hücrelerinin psoriazis patogenezinde proinflamatuar sitokin (IL-17, IFN-γ, TNF-α) üreterek ve DH matürasyonuna ve doku hasarına katkıda bulunarak rol oynadığını göstermektedir [41]. Sitokinler Doğal ve kazanılmış immün sistemin fonksiyonlarını ve hücreler arasındaki iletişimi sağlayan moleküller sitokin ve kemokinlerdir. Psoriazis patogenezinde çok çeşitli kemokinler ve büyüme faktörlerinin rol oynadığı gösterilmiştir. Tablo 2.2’de psoriazis lezyonlarında gösterilmiş sitokin, kemokin ve büyüme faktörleri görülmektedir [37]. 16 Tablo 2.2. Psoriazis patogenezinde rol alan sitokin, kemokin ve büyüme faktörleri [37]. Sitokinler Kemokinler Büyüme Faktörleri IL-1 TARC (CCL17, Chemokine ligand 17) TGF-α IL-6 MIG (CXCL9) IGF-1 (Insuline Like Growth Factor) TNF- IP10 (CXCL10) KGF (Keratinocyte Growth Factor) IFN-γ MDC (CCL22) VEGF IL-12 RANTES (CCL5) NGF (Nerve Growth Factor) IL-23 CXCR2 Amphiregulin IL-15 CXCR3 Amphiregulin IL-17 CCR4 (CXCL Chemokine receptor 4) IL-18 CCL27 IL-19 CCR10 IL-20 MIP3α (Macrophage Inflammatory Protein 3α) IL-22 MIP3β (Macrophage Inflammatory Protein 3β) IL-8 CCR6 IL-21 IL-24 Psoriazis hastalığı başlıca Th hastalığı olup psoriazis patogenezinde başlıca rol alan sitokinler T lenfositlerden köken alan sitokinlerdir ve tip 1 sitokin olarak adlandırılan bu sitokinler IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-α ve IFN-γ’dır. Bu sitokinler içinde IL-2 en güçlü T lenfosit büyüme faktörüdür. Ayrıca IL-2; IL-6, TNF-α, IFN-γ http://www.google.com.tr/url?sa=t&rct=j&q=mip-3a&source=web&cd=2&cad=rja&ved=0CDoQFjAB&url=http%3A%2F%2Fwww.ncbi.nlm.nih.gov%2Fpubmed%2F22926691&ei=3QL8UYzlOI3ltQaYrIHgBw&usg=AFQjCNEL6YefaCnAzHqRSNi4yY3jm8F2Cw http://www.google.com.tr/url?sa=t&rct=j&q=mip-3a&source=web&cd=2&cad=rja&ved=0CDoQFjAB&url=http%3A%2F%2Fwww.ncbi.nlm.nih.gov%2Fpubmed%2F22926691&ei=3QL8UYzlOI3ltQaYrIHgBw&usg=AFQjCNEL6YefaCnAzHqRSNi4yY3jm8F2Cw http://www.google.com.tr/url?sa=t&rct=j&q=mip-3a&source=web&cd=2&cad=rja&ved=0CDoQFjAB&url=http%3A%2F%2Fwww.ncbi.nlm.nih.gov%2Fpubmed%2F22926691&ei=3QL8UYzlOI3ltQaYrIHgBw&usg=AFQjCNEL6YefaCnAzHqRSNi4yY3jm8F2Cw http://www.google.com.tr/url?sa=t&rct=j&q=mip-3a&source=web&cd=2&cad=rja&ved=0CDoQFjAB&url=http%3A%2F%2Fwww.ncbi.nlm.nih.gov%2Fpubmed%2F22926691&ei=3QL8UYzlOI3ltQaYrIHgBw&usg=AFQjCNEL6YefaCnAzHqRSNi4yY3jm8F2Cw 17 ve kendisinin üretimini uyarır ve T lenfositin TEM hücresine matürasyonunu, proliferasyonunu ve diferansiyasyonunu uyarır [38]. Keratinositler, ASH’ler, endotel hücreleri ve fibroblastlar tarafından üretilen IL-1β proinflamatuar bir sitokin olup Th17 hücre diferansiyasyonunu artırır [43]. IL- 1, IL-23 ile sinerjistik etki göstererek T lenfositlerden IL-17 üretimini indükler [44]. Bir çalışmada IL-1β’nın T lenfositlerden IFN-γ üretilmesini artırdığı gösterilmiştir [45]. Tüm bu bulgular IL-1β’nın psoriazisde Th17 ve Th1 hücre gelişimini artırdığı bilgisini desteklemektedir. Ancak psoriazis hastalığının tedavisinde IL-1 antagonistlerinin başarısız olması, IL-1’in psoriazisdeki inflamasyon artırıcı etkilerinin başka sitokinler veya faktörler tarafından kompanse edildiğini göstermektedir [41]. T hücrelerden salgılanan sitokinler olan IFN-γ ve TNF-α psoriazis patogenezinde yer alan en önemli sitokinlerdendir. IFN-γ ve TNF-α; keratinositlerden IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-18, TNF-α ve çok sayıda büyüme faktörü salgılanmasını indüklemektedir [40]. TNF-α; makrofaj, DH, mast hücresi, Th1 ve Th17 hücreleri tarafından üretilen proinflamatuar özelliklere sahip, inflamasyon kaskadında temel role sahip bir sitokindir [41]. TNF-α; langerhans hücre matürasyonunu ve migrasyonunu [46], keratinositlerin proliferasyon kapasitesini, adezyon molekülü ekspresyonunu [47], anjiogenezi [48], diğer proinflamatuar sitokin üretimini (IL-1β, IL-6, IL-8, GM-CSF (Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor) artırır [38], [41]. TNF-α’nın psoriatik hasta derisinde majör kaynağı makrofaj ve miyeloid DH’dir [41]. TNF-α antagonistlerinin psoriazis hastalarının tedavisinde başarılı olması TNF-α’nın plak oluşumunda merkezi role sahip olduğunu desteklemektedir [49]. IFN-γ, MHC II ekspresyonunu ve antijen sunumunu, keratinositlerce adezyon molekülü ekspresyonunu, keratinosit diferansiyasyonu, NK hücre ve makrofaj uyarılmasını, eozinofil ve nötrofil kemotaksisini, DH’lerin matürasyonunu ve sitokin üretme kabiliyetini, tüm lenfosit alt gruplarının ve endotel hücrelerinin aktivasyonunu, sitokin salınımını artırarak etki gösterir [38], [41], [50]. IFN-γ keratinosit ve DH’lerden IL-12, IL-8, IL-23, defensin ve iNOS üretilmesini stimüle eder [35]. IFN- http://www.google.com.tr/url?sa=t&rct=j&q=gm-csf&source=web&cd=1&cad=rja&ved=0CDIQFjAA&url=http%3A%2F%2Fen.wikipedia.org%2Fwiki%2FGranulocyte_macrophage_colony-stimulating_factor&ei=zh4JUvHgDIO_PKKfgYgG&usg=AFQjCNErCI2paohM_mLmeeumMW-YKe2OYg&bvm=bv.50500085,d.Yms 18 γ epidermisteki NK T hücreleri ve aktive olmuş T lenfositlerden salgılanır ve psoriazisde çok sayıda immün ilişkili gen sunumunu idare eden STAT transkripsiyon faktör ailesinin üyelerini harekete geçirir. IFN-γ’nın aktive ettiği yolak psoriazisin anahtar özelliğidir; vazodilatasyon (iNOS etkisiyle) ve T hücre birikimi (çeşitli kemokin sunumu aracılığıyla) gibi birçok fenotipik değişikliği açıklar [1]. IL-6, TGF-β ile birlikte Th-17 hücrelerinin diferansiyasyonunu ve tek başına keratinosit proliferasyonunu indükler [51], [52]. T lenfosit ve keratinosit tarafından üretilen IL-8 ise, nötrofiller için kemotaktik olup nötrofil mobilizasyonunu, degranülasyonunu sağlar [34]. Nötrofiller de IL-17 için önemli bir kaynaktır [41]. IL- 8 kemotaktik olmanın yanı sıra epidermal hücreler için mitojenik aktivite gösterir, anjiogenezi ve keratinosit proliferasyonunu indükler, T lenfosit, NK hücresi ve bazofilleri de mobilize ve aktive eder [2], [34]. Sonuçta IL-6 ve IL-8, Th17 hücre gelişimini artırarak ve IL-17 üreten nötrofil gelişimini indükleyerek psoriazis patogenezine katkıda bulunur [41]. IL-12, p40 ve p35 alt üniteleri olan aktive makrofaj ve DH’ler tarafından üretilen bir heterodimerdir [53]. IL-12; T lenfosit ve NK hücre proliferasyonu, fonksiyonları için önemli olup bu hücrelerden TNF-α, IFN-γ salınımını uyarır [38]. Buna ek olarak IL-12, T lenfositlerin Th1 hücrelerine dönüşümünü sağlar ve DH-T lenfosit bağlanmasını sağlar [38], [54]. IL-23 de p40 ve p19 gibi birbirine disülfit bağları ile bağlı alt üniteleri olan, aktive mononükleer hücre ve DH tarafından sentezlenen, Th1 yönünde farklılaşmayı indükleyen bir heterodimerdir. IL-23, Th17 hücrelerinin büyümesi, yaşaması ve efektör fonksiyonları için son derece önemli bir sitokindir. IL-23 ile Th17 hücre proliferasyonu uyarılarak IL-22, IL-6, IL-17, TNF-α üretimi sağlanır [34], [35], [54]. IL-23 bunun dışında keratinositlerin inflamasyondaki rollerini, dermal hücre infiltrasyonunu artırarak, makrofajlardan TNF-α ekspresyonunu stimüle ederek, derideki tip 1 yanıtının artmasında önemlidir. IL- 17/IL-23 aksı psoriatik keratinositlerde hiperplaziyi ve kronik inflamatuar bir hastalıkta neden nötrofillerin ortaya çıktığını (IL-17’nin IL-8’i indüklemesi) açıklamaktadır [34]. IL-23; TNF-α, IL-19, IL-22, IL-24 salınımını da artırır [55]. IL- 22, keratinosit hiperproliferasyonuna, diferansiyasyonuna, keratinositlerden AMP üretilmesine ve epidermal hiperplaziye yol açarak psoriazis patogenezine katkıda 19 bulunur [41], [56]. Psoriazisdeki anormal immün yanıtın IL-23 etrafında döndüğünü gösteren bir diğer bulgu genom çalışmalarına aittir, bu çalışmalarda IL-12p40, IL- 23p19 ve IL-23 reseptör gen lokusu ile hastalık arasında ilişki olduğu görülmüştür [34], [41], [32]. Böylelikle IL-23 veya IL-12 yolaklarına ait genetik varyasyonlar psoriazise yatkınlığı etkileyecektir [41]. Sonuç olarak IL-23/IL-17 yolağı inflamatuar yanıtın indüklenmesi, sitokinlerin ve kemoatraktanların salınması gibi etkilerle inflamasyon yanıtını sürdürerek psoriazisde çok önemli rol oynamaktadır [34]. IL- 23/IL-12 yolağını hedefleyen tedavilerin psoriazis hastalarında başarılı olması bu sitokinlerin hastalık patogenezindeki önemini göstermektedir [41]. Psoriazis başta olmak üzere yeni bir T hücre alt tipi olan Th17 hücreler, IL-17, IL-22, IL-21 ve TNF-α salgılayarak otoimmün hastalık patogenezine katkıda bulunur [41], [57]. Th17 hücreler gelişimsel ve fonksiyonel olarak Th1 ve Th2 serilerinden farklı olup bunlar CD4+efektör T yardımcı hücrelerdir [34]. Salınımı IL-23 ile uyarılan IL-17 sitokin ailesinde IL17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E, IL-17F sitokinleri bulunmaktadır [41], [58]. IL-17E Th2 aracılı immüniteye katkıda bulunurken [41], [58]; IL-17A IL-17 ailesinin prototipi olarak proinflamatuar rol oynar [34]. IL-17A; nötrofillerin ortama gelmesini artırır, matriks metalloproteinaz ekspresyonunu (Matrix Metalloproteinase, MMP), IL-6, IL-8 gibi proinflamatuar sitokin ekspresyonunu artırır ve keratinositleri nötrofil kemoatraktanı olan CXC kemokinlerini (CXCL1, CXCL5, CXCL8/IL-8) üretmek için uyarır [41]. Bir Th17 sitokini olan IL-22 ise keratinosit diferansiyasyonunu etkileyerek epidermal hiperplaziye ve hipogranüloza yol açmaktadır [59]. Antimikrobiyal Peptitler (AMP) AMP’ler enfeksiyon veya doku hasarına cevaben hızla keratinosit, mast ve nötrofil gibi hücrelerden salınan moleküllerdir [60]. AMP’lerin doğal antibiyotik olma özelliklerinin yanı sıra immün sistem hücreleri için kemotaktik fonksiyonları da bulunmaktadır. İnsan derisinde iki ana AMP grubu bulunmakta olup bunlar katelisidin (LL-37) ve β-defensinlerdir [41]. Bunlar dışında eozinofil kökenli nörotoksin, HMGB1 (High Mobility Group Box Protein 1) de insan derisinde bulunan AMP’lerdir. β-defensinler immatür DH’leri, mast ve hafıza T hücrelerini uyarır, LL-37 ise CD4 T hücre için kemotaktik fonksiyonlara sahiptir. Her iki tip AMP de monosit ve 20 nötrofillerin ortama toplanmasını, antijen alımını ve ASH fonksiyonlarını, matürasyonunu ve diferansiyasyonunu artırmaktadır. Böylece AMP’ler ASH’lerin antijen sunma fonksiyonlarını artırarak T hücre cevabının başlamasına, T hücre aktivasyonuna ve adaptif immünite cevaplarına katkıda bulunur [60]. Ayrıca IL-17 ve IL-22 de keratinositlerden LL-37 üretimini indükler; oluşan LL-37 apoptotik keratinositlerden açığa çıkan DNA (Deoksiribonükleik Asit) ile kompleks oluşturarak TLR9 aracılığıyla plazmositoid DH aktivasyonunu tetikler. Plazmositoid DH aktivasyonu psoriazis patogenezinde rol alan bir sitokin olan IFN-α yapımını artırır. LL-37 ayrıca myeloid DH üzerindeki TLR8’i aktive ederek psoriazis patogenezinde rol alan sitokinler olan TNF-α ve IL-6 üretimine yol açar [41]. Antimikrobiyal olmanın yanısıra inflamatuar hücre toplanmasındaki fonksiyonları da düşünülerek AMP’lere alarmin ismi de verilmektedir [60]. Toll Benzeri Reseptörler Keratinositler yüzeylerinde yer alan çeşitli moleküller ve salgıladıkları ürünler ile immün sistemi modüle eder. Bu moleküllerden biri de TLR’dir [61]. TLR çeşitli hücrelerin yüzeyinde bulunan mikroorganizmalara ait moleküler komponentleri tanıyan, doğal immün sistemin en önemli patern tanıma reseptörleridir. TLR’lerin patojenleri tanıyan komponenti lösinden zengin motifler içermektedir. İnsanlarda 10 farklı fonksiyonel TLR bulunmakta olup, bunlar içinde TLR2 mantarlar ve lipoprotein peptidoglikan gibi gram pozitif bakteri ürünleri için reseptör görevi görürken, TLR4 gram negatif bakterilerdeki lipopolisakkarit için reseptör görevi üstlenir [62]. Normal deride epidermal keratinositler TLR1, TLR2, TLR5 eksprese eder, çoğu deride de TLR3 ve TLR4 açıkça saptanabilir. Psoriazisli hastalarda TLR1, 2, 4, 5, 9 düzeylerinin sağlıklı derilere göre arttığı gösterilmiştir [63]. Ayrıca keratinosit büyüme faktörü olan TGF-α’nın da TLR5, 9 ve TLR bağımlı proinflamatuar sitokin olan IL-8 ve β-defensin’i artırdığı düşünülmektedir [64]. TLR’ler de psoriazis hastalarında lezyondaki AMP düzeylerini artırmaktadır. Bir AMP olup psoriatik deride düzeyleri yüksek olarak saptanan katelisidin, plazmositoid DH’lerdeki TLR9’un güçlü bir aktivatörü olup, DH’lerden IFN-α üretimini uyarmaktadır. Bu da TLR’lerin psoriazisde otoimmüniteye yol açtığının bir göstergesidir [65]. 21 Psoriazis lezyonlarında üst epidermiste yer alan keratinositlerde güçlü olarak TLR2 ekspresyonu görülürken bazal hücre tabakasında TLR2 ekspresyonu görülmez. Psoriatik plaklardaki total bakteri sayısı psoriazis hastalarına ait lezyonsuz derideki bakteri sayısından daha fazla bulunmuştur [66]. Ayrıca psoriazis hastalarına ait lezyonel deride St.Aureus (Staphylococcus Aureus) kolonizasyonunun %20-30 oranında olduğu görülmüştür [67]. İşte bu nedenlerle psoriazisde keratin tabakasındaki gram pozitif bakteri varlığına cevaben üst epidermiste TLR2 ekspresyonu olması beklenir. TLR5 ise psoriazisli hastalarda bazal keratinositlerde az miktarda eksprese edilir [63]. Psoriazis hastalarına ait plaklarda bazal tabakanın üstündeki keratinositlerde artmış mitotik aktivite TLR ekspresyon farklılığını açıklayabilir [68]. TLR3 ve TLR4 ise sağlıklı deride ve psoriatik hasta derisinde zayıf olarak eksprese edilmektedir [61], [63]. Çevresel Faktörler Çok çeşitli çevresel faktör ve uyaran genetik olarak psoriazis hastalığı geliştirmeye yatkın bireyde hastalığın ortaya çıkmasını tetikleyebilir veya hastalığı alevlendirebilir. Tüm bu dış faktörler çevresel faktör olarak adlandırılmaktadır. Fiziki Faktörler (Köbner Fenomeni) 1877’de tanımlanan Köbner fenomeni psoriazis hastalarında lezyon olmayan deride travma sonrası psoriazis lezyonu oluşması olarak bilinir [69]. Psoriazis hastalarının %25’inde görülmektedir [1]. Deriye travma uygulanmasının papiller dermal kan akımını artırdığı ve böylelikle çeşitli medyatörlerin ortama geldiği ve psoriazis lezyonlarının oluştuğu düşünülmektedir. Özellikle epidermal tutulumun olduğu dermal travma varlığında köbnerizasyonun olacağı ve köbnerizasyonun 3 gün– 2 yıl gibi bir sürede olabilmekle beraber sıklıkla 10-20 günde olacağı belirtilmiştir [69]. Ancak başka bir kaynakta da bu sürenin 2-6 hafta olduğu söylenmiştir [1]. Travma dışında çeşitli dermatozların, ultraviyole (UV) maruziyetinin, ilaçların ve bazı tedavilerin de köbnerizasyona yol açtığı görülmüştür [1], [69]. 22 Enfeksiyonlar Çevresel faktörler içinde en iyi bilinen β-hemolitik streptokok ile boğaz enfeksiyonunu takiben özellikle de guttat psoriazisin tetiklenmesi veya alevlenmesidir. Streptokokal süperantijenler T lenfositlerde CLA ekspresyonuna sebep olarak deriye T lenfosit göçünü kolaylaştırır [40]. Özellikle β-hemolitik streptokok bakterisinin ekstrasellüler bir patojen olmanın yanı sıra, intrasellüler bir patojen olarak da yaşayabilmesi, böylelikle konağın rezervuar ve taşıyıcı olmasına, tekrarlayan enfeksiyonlara, antibiyotiklerin etkisizliğine ve mikroorganizmanın immün defans mekanizmalarından kaçmasına yol açmaktadır. β-hemolitik streptokok enfeksiyonu boğaz epitelinde TGF-β üretimine ve α5β1 integrin ekspresyonuna yol açarak bakterinin boğaz epiteline internalizasyonunu kolaylaştırır. Streptokok enfeksiyonu ayrıca IL-6 üretimine yol açmaktadır. Deneysel koşullarda ortamda IL-6 varlığında Th17 hücrelerinin diferansiyasyonu ve bu hücrelerden IL-17, IL-22 salınımının uyarıldığı görülmüştür. Bu sitokin ağı mukozal savunmada ekstrasellüler mikroorganizmalar üzerinde etkiliyken intrasellüler yerleşen streptokok gibi mikroorganizmalar üzerinde minimal etkili olmaktadır. IL-17 ortama nötrofil göçünü sağlamakta; fakat boğaz epiteline internalize olmuş streptokok üzerinde nötrofillerin de faydası olamamaktadır. Sonuç olarak; TGF-β/α5β1integrin/Th17 ağı psoriazis, streptokokal taşıyıcılık ve enfeksiyon arasındaki ilişkiyi açıklamaktadır [70]. Streptokoklar dışında, St. Aureus (deride lokalize), çeşitli mantarlar (kandida, malassezia), virüsler (Coxsackie, adenovirus, HPV, HIV, endojen retrovirüsler), Helikobakter Pylori, PsA’da yersinia enfeksiyonu da psoriazis hastalığını alevlendirebilir [70], [71]. İlaçlar Giderek artan sayıda ilaç psoriazis hastalığını tetikleme ve alevlendirme özelliğine sahip olmaktadır [71]. Psoriazis hastalığıyla ilişkili olan ilaçlar lityum, β- blokerler, steroid dışı antiinflamatuar ajanlar (Non-steroidal antiinflammatory drug, NSAID), antimalaryaller, anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ADE inhibitörleri), antibiyotikler (penisilin, doksisiklin, tetrasiklin, ampisilin), psikotrop ilaçlar, kardiyovasküler sistem ilaçları, imikimod, gemfibrozil, IFN-α ve IFN-β 23 olmaktadır [71], [72]. Ancak psoriazisle ilaçların ilişkisi güçlü/orta/zayıf derecede olabilir. Tablo 2.3’de bu ilaçları görmekteyiz. Tablo 2.3. Psoriazisi tetikleyen/alevlendiren ilaçlar [71], [72]. Güçlü ilişkisi olanlar Lityum, β-blokörler, NSAID, tetrasiklin, antimalaryaller Zayıf ilişkisi olanlar Digoksin, klonidin, amiodaron, kinidin, karbamazepin, altın, civa, ampisilin, penisilin, kalsiyum antagonistleri, gemfibrozil, fluoksetin, GM-CSF, progesteron, valproik asit (sodyum valproat), potasyum iyodür, morfin, asetazolamid İlişkili olduğu düşünülen ancak bu konuda yeterli düzeyde veri olmayan ilaçlar ADE inhibitörleri, IFN Endokrin Faktörler Psoriazis hastalığının başlangıcı puberte dönemi ve menopoz dönemi olmak üzere iki dönemde pik yapmaktadır [73]. Hastalığın seyri gebelik sırasında değişmekte olup sıklıkla gebelik süresince düzelme eğilimindedir [74]. Amerika’da yapılan bir çalışmaya göre alınan 91 gebe psoriazis hastasının 51 (%56)’inde gebelik süresince hastalık düzelirken, 24 hastada hastalık (%26,4) kötüleşmiş, 16 hastada (%17,6) ise değişmemiştir [75]. Boyd ve arkadaşları bu durumu gebelikte yüksek miktarda olan progesteron hormonunun T lenfosit çoğalmasını baskılamasıyla açıklamaktadır [76]. Murase ve arkadaşları ise progesteron düzeylerinin hastalık düzelmesi ile ilişkili olmadığını, artan östrojen düzeyinin bu duruma yol açtığını savunmaktadır [77]. Gebelikte jeneralize püstüler psoriazis şekli olan impetigo herpetiformis bazen hipokalsemi gibi metabolik anomalilerle tetiklenebilir [1]. Sistemik steroidlerin ani kesilmesi de psoriazisi tetikleyebilir. 24 Diyet Diyet psoriazisin hem etiyolojisinde hem de patogenezinde önemli yer tutan bir faktördür [78]. Amerika’da yapılan 6360 psoriazis hastasını içeren bir kohort çalışmasında psoriazis hastalığının anlamlı derecede artmış serum vitamin, α-karoten düzeyi ve azalmış şeker alımıyla ilişkili olduğu belirtilmiştir [79]. Başka bir çalışmada da obez psoriazis hastaları obez olmayan psoriazis hastaları ile karşılaştırıldığında; obez hastaların ilaçlara bağlı daha sık yan etki geliştirdikleri ve sistemik tedavilere daha az yanıt verdikleri belirtilmiştir. Adipöz dokunun immün ve endokrin bir organ olarak davranması ve böylelikle obezitenin proinflamatuar bir durum olması ile obezite ve psoriazis ilişkisi açıklanmaktadır [80]. Yine obez hastalarda adipöz dokuda TNF-α ekspresyonun yüksek olması, kilo kaybı ile TNF-α ekspresyonunun azalıyor olması, obezite varlığında kandaki TNF-α reseptörünün de yüksek olması bu ilişkiyi kuvvetlendirmektedir [80], [81]. Obezitede çeşitli inflamatuar sitokin ve molekül düzeyleri (IL-6, IL-1β, CCL2, CXCL8, CXCL9 ve CRP (C reactive Protein)) de anlamlı olarak obez olmayan kişilere göre yüksek bulunmuştur [80], [82]. Vejeteryan diyet azalmış araşidonik asit alımına ve böylelikle inflamatuar eikozanoid üretiminin azalması ile sonuçlanacağından tüm psoriazis hastalarında faydalı olacaktır. Diyete balık yağı eklenmesinin yapılmasına bağlı ortaya çıkan sonuçlar sabit olmasa da, hastalara n-3 poliansatüre yağ asitlerinden zengin balık tüketmeleri tavsiye edilebilir. Hatta akut psoriazis nedeniyle hospitalize edilen hastalara parenteral n-3 poliansatüre yağ asidi infüzyonu verilmesi faydalı olabilir, denilmektedir [78]. Alkol 2012 yılında yayımlanan bir meta-analize göre alkol alımı alınan alkol ve psoriazis subtipinden bağımsız olarak psoriazis patogenezinde yer almaktadır. Alkolün psoriazisteki etki mekanizması tam olarak belli olmamakla birlikte; akut ve kronik alkol tüketiminin inflamatuar hücre aktivasyonu üzerinde zıt etkili olduğu, böylelikle relatif immünsüpresyon oluştuğu, bunun yanı sıra alkolün siklin D1 ve KGF gibi çeşitli hücre siklus aktivatörü ve inflamatuar sitokin salınımına yol açarak proinflamasyon ve epidermal hiperproliferasyona sebep olduğu belirtilmektedir. Ancak değişik etnik gruplarda fonksiyonel polimorfizmin etkisini saptamak için ek çalışmalara ihtiyaç olduğu belirtilmiştir [83]. Buna ek olarak alkol kullanan kişilerde streptokoklara ve travmaya bağlı artan yüzeyel enfeksiyon riski de psoriazis hastalığının gelişimine 25 katkıda bulunmaktadır ve psoriazisli hastalarda alkol tüketimi tedaviye uyum sürecini olumsuz etkileyerek morbiditeyi artırmaktadır [73], [83]. Sonuç olarak alkol tüketimi psoriazis riskini artırmakta ve hastalığı olumsuz yönde etkilemektedir [83]. Sigara Sigara psoriazisde birçok yol üzerinden patomekanizmaları etkilemektedir [84]. Örneğin; deride otoantijen üretimini artırır, doğal immün sistem hücrelerini (keratinosit, dentiritik hücre, makrofaj) uyarır. Bu hücrelerden salınan sitokinler ile T lenfositler uyarılır ve böylelikle kronik inflamasyon siklusu başlamaktadır [84], [85]. Sigaranın içinde bulunan en önemli alkaloid nikotin olup; nikotin deride keratinosit, monosit, DH gibi çeşitli hücrelerde bulunan nikotinik asetilkolin reseptörlerine bağlanarak hücre-hücre haberleşmesini, keratinosit adezyonunu ve keratinositlerin epidermise göç etmesini kolaylaştırır [84]. Sigara ile proinflamatuar sitokin üretimi artar, psoriatik PMNL fonksiyonları ve morfolojisi değişir, oksidan ve serbest radikal üretimi artmaktadır [86]. Ayrıca psoriazisle ilişkisi olan HLA-Cw6, HLA- DQA1*0201 ve CYP1A1 (Cytochrome 1A1) gibi genlerin ekspresyonu değişir [85]. Sigara özellikle de palmoplantar püstülozis denilen psoriazisle ilişkili durumda etiyolojik bir faktördür [87]. Sonuç olarak sigara, içilen sigara tipine ve psoriazis tipine bakılmaksızın psoriazis patogenezinde yer almaktadır [88]. Li ve arkadaşlarının çalışmasında özellikle uzun süre ve ağır düzeyde sigara içen kişilerde psoriazis hastalık riski daha yüksek bulunmuştur [86]. Stres Çevresel faktörler dışında deri fizyolojik stresörlere de cevap vermektedir. Stres ile hem doğal hem de adaptif immünite etkilenmektedir. Fizyolojik stresörlerin hastaların %44’ünde psoriazisin ortaya çıkmasını tetiklediği, %88’inde de alevlenmelere sebep olduğu gösterilmiştir [89]. Buske-Kirschbaum ve arkadaşlarının strese maruz kalan psoriazis hasta grubunda, psoriazisi olmayan sağlıklı gruba göre kanda CD4+T hücre sayısının ve monositlerin daha fazla olduğu, CD3+/CD25+T hücre sayısının ise daha az olduğu, ancak sitokin sekresyonunun 2 grupta da farklı olmadığını belirtmiştir [90]. Ancak başka bir çalışmada da fizyolojik stres ile CD3+T hücresinin kanda arttığı görülmüştür. Stres ile psoriazis hastalarında nörojenik inflamasyon ve hipotalamus-hipofiz aksı da etkilenmektedir. Sonuç olarak fizyolojik 26 stres ile bazı kişilerde psoriazis hastalığı tetiklenebilmekte veya alevlenebilmektedir [89]. 2.1.5. Klinik Kronik, inflamatuar bir hastalık olan psoriazis klinikte farklı tablolarda karşımıza çıkabilir. En sık görülen alt tip olan kronik plak tip psoriazis, eritemli zeminde, gümüş beyazı renkte, yapışık skuamlı plaklarla karakterizedir. Kronik Plak Psoriazis En sık görülen klinik tip (tüm psoriazis hastalarının %70-80’i) olup, kronik plak psoriazisde başlıca diz, dirsek, lumbosakral bölge, intergluteal bölge ve saçlı deri tutulur (Resim 2.1.). Burada lezyonlar küçük skuamlı papüller olarak başlayıp zamanla birleşme ve büyüme eğilimi göstermektedir [90]. Plaklar uzun süre aynı yerde kalabilir. Hastalığın seyri kronik olmasına rağmen hastalarda tamamen düzelme dönemleri olabilir [1]. Plaklar regrese olurken sıklıkla merkezden iyileşmeye başlar, persistan marjinal aktivite sınırı kalır, bu da lezyona anüler veya polisiklik bir görünüm kazandırır. Lezyonlarda iyileşme sonrası ‘psoriatik lökoderma’ olarak adlandırılan hipopigmentasyon kalabilir [90]. İyileşme sonrası lezyonun periferal sınırında kalan hipopigmente halka ise ‘woronoff halkası’ olarak adlandırılmaktadır [91]. Lezyonların laterale doğru yayılıp yer yer birleşmesi ile oluşan görünüme ‘psoriazis girata’, külah şeklini alan lezyonlara ‘rupoid psoriazis’, istiridye kabuğu gibi hiperkeratotik, yüzük gibi konkav lezyonlara ‘ostraseus psoriazis’, ekstremitelerdeki büyük, kalın skuamlı plaklara ise ‘elefantin psoriazis’ denilmektedir. Plaklar üzerinde bazen zamanla püstül görülebilir, bu durum ‘püstüler psoriazis’ olarak adlandırılmaktadır [90]. 27 Resim 2.1. Plak psoriazis, HÜTF Dermatoloji arşivinden. Guttat Psoriazis Akut başlangıçlı, gövde ve ekstremitelerde yuvarlak, damla şeklinde, eritemli, hafif skuamlı papüllerden oluşan, sıklıkla çocuklarda ve genç erişkinlerde görülen psoriazis klinik tipidir [92], [93] (Resim 2.2.). Çocuk hastalarda psoriazisin yaygın görülen bir formudur. Tüm psoriazis hastalarının %2’sini oluşturmaktadır [1]. Hastalık psoriazisin ilk manifestasyonu şeklinde çıkabileceği gibi kronik plak psoriazisin akut alevlenmesi şeklinde de prezente olabilir [93]. Hastaların 2/3’ünde hastalık başlamadan birkaç hafta önce boğaz enfeksiyonu hikayesi alınmakta olup, hasta boğazlarından yapılan β-hemolitik streptokok izolasyonu insidansı %97 bulunmuş ve grup A hemolitik streptokok insidansı ise %82 kadar yüksek bulunmuştur [94]. Guttat psoriazis klinik tipinin prognozu diğer tiplerden daha iyi olmaktadır, çünkü bu tipte hastalık hızla başlamakla beraber hızla solmaktadır ve remisyon süresi de uzundur 28 [93]. Hastalık genellikle kendini sınırlamakla beraber bazı hastalarda özellikle erişkinlerde sonradan kronik plak psoriazis gelişebilmektedir [1], [92]. Kronik plak psoriazis seyri sırasında da guttat psoriazis ortaya çıkabilir ve psoriazisi olan hastaların %10’unda guttat psoriazis olduğu bildirilmiştir [92]. 2001’de Naldi ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada yakın zamanda geçirilen farinks enfeksiyonunun, ailede psoriazis hikayesi olmasının, geçirilen önemli stresli olayların guttat psoriazis gelişimi için birer risk faktörü olduğu belirtilmiştir [95]. Tek bir guttat psoriazis atağı geçiren bir kişinin 10 yıl içinde kronik psoriazis geliştirme riski %33 olarak bulunmuştur [96]. Yapılan çalışmalarda kronik plak psoriazis ve guttat psoriazis tiplerinin benzer genetik kökene sahip olup PSORS1 lokusu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir [97]. Resim 2.2. Guttat psoriazis, HÜTF Dermatoloji arşivinden. Eritrodermik Psoriazis Psoriazis hastalığında lezyonlar yayılarak vücudun %90’ından fazlası tutulduğunda hasta eritrodermidedir [98], [99] (Resim 2.3.). Eritrodermik psoriazisde deskuamasyon eritem kadar belirgin olmayabilir, kaşıntı yoğun olabilir [92]. Bu durum psoriazisin eritrodermi olarak başlaması şeklinde olabileceği gibi, tetikleyici faktörlerin etkisiyle de hastalar eritrodermiye girebilir. Eritrodermiyi tetikleyici 29 faktörler arasında sistemik kortikosteroid, metotreksat veya siklosporin tedavilerinin kesilmesi, katran gibi topikal irritan tedavilerin kullanılması, enfeksiyonlar, sistemik hastalık, fototoksik reaksiyon yer almaktadır [98], [99]. Psoriatik eritrodermi diğer eritrodermi durumlarından farksız olup hastalarda yaygın eritem, kaşıntı, deskuamasyon, ateş, hipotermi, lenfadenopati, taşikardi, periferik ödem; laboratuar bulguları olarak artmış eritrosit sedimentasyon hızı (ESH), hipoalbuminemi, lökositoz veya lökopeni, anemi, laktat dehidrogenaz yüksekliği, karaciğer fonksiyon testlerinde yükseklik, kalsiyum dengesizlikleri, ürik asit yüksekliği görülebilir [99]. Birçok eritrodermi nedeni olmasına rağmen hastalarda daha önceden klasik lokalizasyondaki kronik plaklar, karakteristik tırnak değişikliklerinin olması ve yüz tutulumunun olmaması psoriatik eritroderma tanısı için ipuçlardır [1]. Resim 2.3. Psoriazise bağlı eritroderma, HÜTF Dermatoloji arşivinden. Püstüler Psoriazis Klinik tabloda püstüllerin hakim olduğu psoriazis olguları tüm psoriazis olgularının %2-5’ini oluşturur [99]. Püstüler psoriazis jeneralize (Von Zumbusch tipi) ve lokalize olarak 2 alt gruba ayrıldıktan sonra, lokalize püstüler psoriazis akrodermatitis kontinua (dermatitis repens, acrodermatitis continua of Hallopeau, Hallopeau’nun akrodermatiti) ve palmoplantar püstüloz olmak üzere 2 alt grupta 30 incelenir [92]. Bunların dışında, püstüler psoriazisin, anüler püstüler psoriazis, impetigo herpetiformis alt tipleri de mevcuttur [1], [99]. Jeneralize püstüler psoriazis yaygın, eritemli zeminde jeneralize steril püstüller, sistemik belirtiler, ateş ve tekrarlayan ataklarla karakterize nadir görülen, fatal olabilen psoriazis klinik tiplerinden biridir (Resim 2.4.). Hastalarda akut atak sırasında deride önce eritem ve hassasiyet gelişir, sonrasında genel durum bozukluğu, 39-40°C ateş, halsizlik, bulantı, poliartralji gibi sistemik semptomlar, sistemik semptomlardan saatler sonra da eritemli zeminde toplu iğne başı büyüklüğünde püstül- ler gelişir. Fleksural bölgelerde daha sık görülen püstüller bazen anüler veya sirsine şekiller oluşturabilir. Daha sonra püstüller kuruyarak üzerleri soyulur ve yerlerinde skuam veya kahverengi krut bırakır. Jeneralize püstüler psoriazis hastalarında laboratuar bulguları olarak lökositoz, lenfopeni, anemi, hipokalsemi, hipoalbuminemi ve ESH’de artış görülebilir. Şiddetli seyreden hastalıkta konjestif kalp yetmezliği, sekonder enfeksiyon gelişimi, akut tübüler nekroza sekonder böbrek yetmezliği görülebilir. Bu hastalar hospitalize edilerek tedavi edilmelidir. Enfeksiyonlar, sistemik kortikosteroidlerin kullanımı, gebelik (impetigo herpetiformis), kömür katranı veya ditranol gibi irritan topikal tedaviler, hipokalsemi ve ilaçlar püstüler psoriazisi tetikleyici faktörler arasında sayılabilir [1], [99]. Lokalize püstüler psoriazis avuç içi, ayak tabanı veya parmaklarda eritemli zemin üzerinde 1-2 mm çaplı püstüllerle karakterizedir, nadiren kronik plak psoriazis lezyonları ile birlikte ortaya çıkmaktadır ve kronik, tekrarlayıcı bir seyir göstererek tedavi gerektirmektedir [1]. 31 Resim 2.4. Püstüler psoriazis, HÜTF Dermatoloji arşivinden. Psoriazisde Özel Bölgeler Fleksural Psoriazis Keskin sınırlı, parlak eritemli, minimal skuamlı veya skuamsız, ince, meme altı, kasık, koltuk altı, umbilikus, intergluteal ve genital bölge gibi kıvrım bölgelerine yerleşimli psoriazise verilen genel isimdir. Fleksural psoriazisde genellikle plaklarda maserasyon ve/veya fissürasyon vardır [92], [98]; ancak burada tipik olarak ekstansör yüzeyler tutulmamaktadır [99]. Saçlı Deri Psoriazisi Psoriazis saçlı deri tutulumunu sıkça yapan bir hastalıktır [1], [98]. Saçlı deride yaygın tutulum olabileceği gibi tek tek plaklar halinde tutulum da yapabilmektedir [1], [99]. Saçlı deri psoriazisinde en sık kulak arkası ve oksipital bölge tutulur [98]; ancak lezyonlar sıklıkla yüzün periferine, kulak arkasına ve enseye yayılabilmektedir [1] (Resim 2.5.). Psoriazisde bağlı saçlı deri tutulumu seboreik dermatit, atopik dermatit, tinea kapitis ile karışabilir [1], [99]. Ek olarak dermatomiyozitli hastalarda saçlı deride psoriazis benzeri lezyonlar olabileceği unutulmamalıdır. Saçlı deri psoriazisinde lezyonlar bazen asbeste benzeyip saçlı deriye yapışık olabilir ve bu durum ‘pityriasis amiantacea’ olarak adlandırılır; pityriyazis amiyantasea seboreik dermatit, tinea kapitis, enfekte atopik dermatit ile de gelişebilirken en sık neden psoriazisdir [1]. 32 Genellikle saçlı deriye ait psoriazis lezyonları saçlı deri sınırını 2 cm’den (santimetre) fazla aşmaz [98], [99]. Burada lezyonlar diğer alanlardaki psoriazis lezyonları ile karşılaştırıldığında sıklıkla asimetriktir [98]. Resim 2.5. Saçlı deri psoriazisi, HÜTF Dermatoloji arşivinden. Palmoplantar Psoriazis Palmoplantar psoriazis sınırları belli olmayan skuamlı, fissüre alanlar, bileklere uzanan birleşen plaklar, tek tek hiperkeratotik plaklar veya difüz hiperkeratoz şeklinde prezente olabilmektedir [98]. Oral Mukoza Tutulumu Psoriazis hastalarında oral mukoza tutulumu görülebilir. Oral mukozanın dudak, dil, bukkal mukoza, sert damak veya jinjiva gibi herhangi bir bölgesi etkilenebilmektedir [100]. Bukkal mukoza sıklıkla etkilenen bölgedir [101], damak ise nadiren tutulan bir bölge olmaktadır. Oral lezyonların histopatolojisi psoriazis ile uyumlu olmaktadır ve genelde oral lezyonlar klasik deri lezyonlarının habercisi olmakta veya deride lezyonları olup remisyonda olan hastalarda görülebilmektedir. Psoriazisde dudak tutulumu çeşitli şekillerde olabilir. Tipik tutulum skuamlı, eritematöz psoriatik lezyonlar şeklinde olup, perioral kutanöz dudak alanından 33 vermilyon sınırını geçerek mukozal yüzeye doğru uzanabilir. Jeneralize püstüler psoriazis hastalarında daha sık olmak üzere nadir de olsa eksfoliyatif keylit gelişebilir. Dudak köşelerinde inflamasyon, eritem ve deskuamasyon ile giden perleş de görülebilmektedir [101]. Psoriazisde oral mukoza tutulumunda sık rastlanan dil bulguları coğrafik dil ve fissüre dildir [100]. Coğrafik dil genel popülasyonın %1- 2’sini etkileyecek kadar sık olabilmektedir, özellikle jeneralize püstüler tipte daha sık olmaktadır. Psoriatik Tırnak Psoriazis hastalarının %20’sinde [92], bazı serilerde ise %40-50’sinde tırnak tutulumu [98] bildirilmiştir. Psoriazis hastalığı tırnakta tırnak matriksini, tırnak yatağını ve hiponikyumu etkiler [1]. Psoriazisde olabilecek tırnak bulguları; pitting, sarı renk değişikliği, paronişi, subungal hiperkeratoz, splinter hemoraji, onikoliz, Beau çizgileri, onikoreksis, eritemli lunula, lökonişi, bazen de şiddetli onikodistrofi ve buna bağlı anonişi şeklindedir [99], [102]. Bu bulgular tek tırnakta olabileceği gibi tüm tırnaklar da etkilenebilir, tırnak bulguları tek başına veya kombine şekilde görülebilir. Ancak bu bulguların sayısı arttıkça psoriazis için özgünlüğü artmaktadır [98]. Psoriazis hastalığında en sık görülen tırnak bulgusu pitting (yüksük tırnak) olup, tırnak matriks tutulumuna bağlıdır. Proksimal tırnak matriksi tırnak plağının dorsal yüzünü oluşturduğundan, matriksin tutulmasıyla oradaki parakeratoz odakları pitting olarak görülmektedir. Tırnakta pitting alopesi areata, liken planus ve egzemada da görülebilir. Ancak psoriazis için neredeyse özgün kabul edilen tırnak bulgusu sarı renk değişikliği olarak bilinen yağ damlacığı (somon yaması, salmon lekesi)dır [99]. Psoriazisde el tırnakları ayak tırnaklarından daha sık etkilenir [1]. Psoriazis hastalarında tırnak tutulum olasılığı PsA, ilerleyen yaş ve artan şiddete bağlı olarak artar [99]. Psoriatik tırnak varlığı ise artmış PsA (özellikle distal interfalangeal eklem tutulumu), intergluteal psoriazis ve skalp tutulumu riskine işaret eder [92], [99]. Psoriatik Artrit Psoriazis hastalarının %25’inde, başka bir yayında %6-42’sinde PsA görülmektedir [103], [104]. PsA eklemler, onları çevreleyen bağlar ve tendonlarda ağrı, şişlik, hassasiyet ve sertlik ile karakterize olup, burada eklemler dışında ligaman (daktilit) ve tendonlar (entesit) da tutulabilir [103], [105]. PsA sıklıkla 30-50 34 yaşlarında ortaya çıkar, kadın ve erkek eşit sıklıkta etkilenmektedir [103], [104], [105]. Hastalık deri hastalığından sonra (%75), önce (%15) veya deri hastalığı ile eş zamanlı (%10) ortaya çıkabilmek, remisyon ve alevlenmelerle karakterize olmaktadır [105]. Aksiyel tutulum yapabilen, HLAB27 ile kuvvetli ilişkisi olan seronegatif bir spondiloartrittir. PsA’da klinik seyir hafif formdan destrüktif, erozif artropatiye kadar değişebilmektedir [103]. Hastalıkta 5 farklı paternde eklem tutulumu olabilmektedir [1], [103]. Bunlar: 1. Distal interfalangeal eklemlerin artriti 2. Asimetrik mono veya oligoartrit 3. Romatoid artrit benzeri poliartrit 4. Mutilan artrit 5. Aksiyal iskelet tutulumu; spondilit ve sakroileit şeklindedir. Ancak çoğu hastada artiküler patern zaman içinde değişebilir veya birden fazla eklem tutulum paterni bir arada olabilir [103]. Hastalıkta oligoartrit en sık ilk prezentasyonken, izole distal interfalangeal sinovit ve mutilan artrit nadir görülmekle beraber PsA’e ait en spesifik eklem bulgularını oluşturmaktadır. Eklem hastalığının şiddeti deri hastalığının paterni veya şiddeti ile ilişkili değildir. Ancak bir psoriazis hastasında tırnak tutulum varlığı o hastanın artrit gelişme açısından riskli olduğunu göstermektedir [106]. PsA hastalarında tırnak tutulum sıklığı nerdeyse %90’a ulaşmaktadır [107]. 2.1.6. Psoriazis ve Komorbiditeler Psoriazis genel popülasyonda %1-3 oranında görülen immün aracılı mekanizmalarla geliştiği için ‘Immune Mediated Inflammatory Disease (IMID)’ olarak tanımlanan, kronik inflamatuar hastalıklardan birisidir [108]. Son dekatta psoriazis patogenezinin daha iyi anlaşılması ile psoriazis bugün kronik inflamatuar multisistem hastalıkları içerisine alınmıştır. Psoriazisde komorbiditelerin araştırıldığı çalışmalarda da kronik inflamasyon üzerinde durulmaktadır [109]. Bu komorbiditelerin başında PsA gelir. 5604 psoriazis hastasının katıldığı çalışmada PsA prevalansının hastalık şiddetine bağlı olduğu, hafif-orta şiddette psoriazis hastalığına göre özellikle şiddetli psoriazisi olan vakalarda PsA riskinin daha çok arttığı gösterilmiştir [110]. 35 Crohn hastalığı ve ülseratif kolit gastrointestinal sistemin tekrarlayıcı karaktere sahip inflamatuar hastalıkları olup genel popülasyonda prevalansları %0,1-0,3 arasındadır [108]. Psoriazis hastalarında inflamatuar barsak hastalığı geliştirme riski bir İsveç çalışmasına göre 2,9 kat artmıştır [111], 8072 inflamatuar barsak hastasının komorbiditelerini değerlendirmek için yapılan bir çalışmada da hasta grubunda sağlıklı kontrol grubuna psoriazis riskinin arttığı görülmüştür [112]. Özellikle psoriazis patogenezinde rol alan sitokin olan IL-23’ün Crohn hastalığı ile ilişkisinin gösterilmesi bu birlikteliği daha iyi açıklamaktadır [113]. Psoriazis hastalarında kalp ve damar hastalıkları riski de artmaktadır. 2013 yılında yayımlanan Richard ve arkadaşlarının sistematik derlemesinde psoriazis hastalarında orta derecede, özellikle miyokard infarktüsü olmak üzere kardiyovasküler hastalık riskinin arttığı belirtilmiştir [114]. Çeşitli çalışmalarda psoriazis hastalarında lipid anormallikleri gösterilmiştir [115], [116]. Rocha-Pereira ve arkadaşlarının çalışmasında plak psoriazis hastalarında anlamlı derecede yüksek kolesterol, trigliserid, VLDL (Very Low Density Lipoprotein), LDL (Low Density Lipoprotein), ApoA1 (Apolipoprotein A1), ApoB (Apolipoprotein B), lipoprotein(a) ve düşük HDL (High Density Lipoprotein) düzeyleri olduğu görülmüştür [115]. Mallbris ve arkadaşlarının çalışmasında psoriazisli hastalarda hastalığın başlangıcında diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak lipoprotein kompozisyonunun bozuk olabileceği, bu durumun sonradan olmaktan çok genetik olarak belirlendiği vurgulanmaktadır [117]. Çalışmalarda psoriazis hastalarında insülin direncinin arttığı ve tip 2 diyabetes mellitusa eğilim olduğu gösterilmiştir [118], [119]. Boehncke ve arkadaşlarının çalışmasında psoriazis hastalarında metabolik durumun insülin direnci yönüne kaydığı, insülin direncini artıran bir sitokin olan Rezistin’in hastalık şiddeti arttıkça daha çok salgılandığı, artan PAŞİ (Psoriazis Alan Şiddet İndeksi) skorları ile Rezistin düzeyinin de arttığı gösterilmiştir [119]. Metabolik sendrom; obezite, hipertrigliseridemi, HDL düşüklüğü, hipertansiyon, glukoz intoleransı ve insülin direncinin olduğu klinik ve metabolik bozuklukların genel ismidir [109]. Son yıllarda artan obeziteye bağlı tüm dünyada 36 metabolik sendrom prevalansı giderek artmaktadır. Metabolik sendrom varlığında ise kardiyovasküler hastalıklar, diyabet ve felç geliştirme riskinin arttığı gösterilmiştir [120]. Özellikle uzun süren psoriazis hastalığı varlığında ve ileri yaşta metabolik sendromun daha fazla arttığı gösterilmiştir [121]. Psoriazis hastalarında metabolik sendromun araştırıldığı, 2013 yılında yayınlanan, 41153 psoriazis hastasının incelendiği meta-analize göre psoriazis hastalarında metabolik sendromun psoriazis hastalığı olmayan sağlıklı popülasyona göre daha fazla olduğu görülmüştür. Sonuç olarak psoriazisde metabolik sendrom riski artar, metabolik sendromda da çeşitli önemli hastalık riskleri artmaktadır [122]. Obezite psoriazisle ilgili morbiditenin önemli komponentlerinden biridir. İntraabdominal yağ kitlesi günümüzde inflamasyonu uyaran, glukoz metabolizmasını ve vasküler endotel biyolojisini etkileyen çok sayıda biyoaktif proteini (adipositokin) salgılama yeteneğinde olan bir endokrin organ olarak kabul edilir. Yağ dokudan salgılanan IL-6, TNF-α, adiponektin, leptin, plazminojen aktivatör inhibitör tip-1 (Plasminogen activator inhibitory type 1, PAI-1) gibi adipositokinlerin her biri inflamasyonda, metabolizma ve endotel hücre fonksiyonlarının düzenlenmesinde önemli bir role sahiptir. Psoriazis ve obezitenin inflamasyonda TNF-α ve IL-6 gibi benzer sitokinleri kullanması muhtemelen birine ait inflamasyonun diğerine ait inflamasyonu artırmasına, böylece inflamasyonun potansiyalize olmasına sebep olmaktadır [123]. Psoriazis hastalarında kanser riskinin de sağlıklı kişilere göre arttığı gösterilmiştir. 2013 yılında yayımlanan bir metaanalizde psoriazis hastalarında bazı solid kanserlerin riskinin düşük oranda da olsa arttığı, başta skuamöz hücreli kanser (Squamous cell carcinoma, SCC) olmak üzere melanom dışı deri kanser riskinin ise belirgin derecede arttığı gösterilmiştir [124]. Sonuç olarak; psoriazis hastaları mutlaka hipertansiyon, diyabet, dislipidemi, obezite, kardiyovasküler hastalıklar yönünden değerlendirilmeli ve gerekirse tedavi edilmelidir. Hastalara düşük kalorili diyet, kilo kaybı, fiziksel aktivitenin artırılması, alkol ve sigara alımının kısıtlanması gibi önerilerde bulunulmalıdır [122]. http://scholar.google.com.tr/scholar?q=squamous+cell+carcinoma&hl=tr&as_sdt=0&as_vis=1&oi=scholart&sa=X&ei=PnsUUri5MonetAb1i4CQCg&ved=0CCcQgQMwAA 37 2.1.7. Histopatoloji Psoriazis lezyonlarında histopatolojik özellikler lezyonun yaşına göre farklılıklar gösterse de genellikle ortak olan bazı temel özellikler vardır. Psoriazise özgül histopatolojik bulgular epidermiste olup üst dermiste nonspesifik inflamatuar değişiklikler bulunmaktadır. Tam gelişmiş bir guttat lezyon veya büyüyen psoriatik plağın kenarı ‘aktif lezyon’ olarak isimlendirilmekte olup aktif lezyondaki histopatolojik bulgular psoriazis için tanı koydurucudur. Aktif psoriatik lezyonda gözlenen histopatolojik değişiklikler; rete çıkıntılarında düzenli uzama (akantoz, Resim 2.6.), stratum korneumda çekirdeklerini kaybetmemiş keratinositlerin bulunması (parakeratoz), granüler tabakanın incelmesi veya kaybolması (hipogranüloz), stratum korneum veya hemen altında yerleşen parakeratoz alanı içerisinde nötrofil kümelerince oluşturulan epidermal mikroabseler (Munro mikroabseleri, Resim 2.7.), stratum spinozumda süngerimsi boşluklar içerisine yerleşen nötrofiller tarafından oluşturulan Kogoj püstülleri olarak sıralanabilir. Dermiste kapillerler sayıca ve uzunluk olarak artmış olup kıvrımlı bir görünümleri vardır. Epidermis değişik oranda spongiyotiktir [1]. İleri evre psoriazis lezyonu; düzenli akantoz (stratum spinosumda kalınlaşma), retelerde düzenli uzama ve suprapapiller incelme ile tariflenen epidermal ‘psoriaziform hiperplazi’ ile karakterizedir. Burada mitotik aktivite artmıştır. Granüler tabaka kaybıyla parakeratoz sütunları zamanla birleşme eğilimine girer. Dermal hücre infiltrasyonu erken dönem lezyonlarına göre daha belirgin olup bu infiltrasyon T lenfosit, langerhans hücresi ve nadir nötrofil içerir. Belirgin akantozun yanında intra-epidermal ve intra-korneal nötrofilik infiltrasyonun çoğunlukla psoriazisin ileri dönemlerinde izlendiği akıldan çıkarılmamalıdır [125]. Püstüler psoriazisde başlıca özellik nötrofil birikimidir. Kogoj’un spongiyoform püstülleri ve munro mikroabseleri püstüler psoriazisde abartılı olarak görülmektedir. Akut erüptif guttat lezyonlarda mast hücre degranülasyonu mutlak bir özelliktir [1]. Tanıda zorluğa neden olan önemli bir nokta guttat psoriazis, erken dönem psoriazis ve eritrodermik formların yanında; el, ayak ve genital bölgelere ait lezyonların histopatolojik incelemesinde spongiyozun gözlenebilmesidir (spongiyotik 38 psoriazis) [126]. Bu durumda spongiyotik dermatit paterni gösteren dermatozlarla psoriazis ayırıcı tanısında; papiller dermiste yumaklaşma gösteren konjesyone damarların gözlenmesi psoriazis lehine önemli bir ipucu olmaktadır. Sonuç olarak psoriaziform dermatitlerin prototipi olan psoriazisin önemli tanısal ipuçları; birleşik yatay parakeratoz, stratum korneumda nötrofilik topluluklar ve papiller dermiste epidermal bazal membrana neredeyse temas halinde yakınlaşan, genişleme ve yumaklaşma gösteren kapiller dilatasyondur [125]. Resim 2.6. Psoriazis histopatolojisinin temel özellikleri; rete çıkıntılarında düzenli uzama (akantoz), dermal kapillerlerin kıvrımlı bir görünüm alması, suprapapiller genişleme. HÜTF Dermatoloji arşivinden. 39 Resim 2.7. Munro mikroabsesi, HÜTF Dermatoloji arşivinden. 2.1.8. Tedavi Psoriazis, kronik, tedavisi olmayan primer olarak deriyi tutan, ancak başta eklemler olmak üzere birçok organ ve sistemi etkileyen sistemik bir hastalıktır [3]. Hastalığın tedavisi için topikal ve sistemik tedavi seçenekleri mevcuttur. Psoriazisin uzun süreli tedavisi özel tedavilerin potansiyel yan etkileri kadar, hastanın hastalık şiddetiyle ilgili algısı ve hastalığın yaygınlığı göz önünde bulundurularak kişiye özgü olarak belirlenmelidir [1]. Bu nedenle hastaya tedavi vermeden önce hastalığın yaygınlığı ve hastalığa ait tutulum bölgeleri; hastanın yaşı, eşlik eden hastalıkları, kullandığı diğer ilaçlar, daha önce aldığı tedaviler göz önünde bulundurulup tedavi verilmelidir. Psoriazis hastalığının tedavi seçenekleri temelde topikal tedavi, fototerapi ve sistemik tedaviler olarak 3 grupta incelenebilir. Topikal Tedaviler Son yıllarda psoriazis patogenezindeki gelişmelere bağlı yeni tedavi edici ajanların bulunmasına rağmen topikal tedaviler psoriazis hastalarının tedavisinde halen vazgeçilmez ajanlardır [127]. Bu durumun önemli bir nedeni psoriazis 40 hastalarının büyük bir bölümü olan yaklaşık %80’inin hafif-orta şiddette hastalığa sahip olması ve bu hasta grubunun büyük bir kısmında tek başına topikal tedavilerin yeterli olabilmesidir [128]. Sistemik tedavi