T.C. HACETTEPE ÜNĠVERSĠTESĠ SAĞLIK BĠLĠMLERĠ ENSTĠTÜSÜ AĞRI MERKEZLERĠNĠN KORTĠKAL NÖROANATOMĠSĠNĠN VOLÜMETRĠK ÖLÇÜMÜ Dr. Orkhan MAMMADKHANLI Anatomi Programı DOKTORA TEZĠ ANKARA 2024 ii T.C. HACETTEPE ÜNĠVERSĠTESĠ SAĞLIK BĠLĠMLERĠ ENSTĠTÜSÜ AĞRI MERKEZLERĠNĠN KORTĠKAL NÖROANATOMĠSĠNĠN VOLÜMETRĠK ÖLÇÜMÜ Dr. Orkhan MAMMADKHANLI Anatomi Programı DOKTORA TEZĠ TEZ DANIġMANI Prof. Dr. Hakan Hamdi ÇELĠK ANKARA 2024 iii ONAY SAYFASI iv YAYINLANMA FİKRİ MÜLKİYET HAKKLARI BEYANI Enstitü tarafından onaylanan lisansüstü tezimin/raporumun tamamını veya herhangi bir kısmını, basılı (kağıt) ve elektronik formatta arşivleme ve aşağıda verilen koşullarla kullanıma açma iznini Hacettepe Üniversitesine verdiğimi bildiririm. Bu izinle Üniversiteye verilen kullanım hakları dışındaki tüm fikri mülkiyet haklarım bende kalacak, tezimin tamamının ya da bir bölümünün gelecekteki çalışmalarda (makale, kitap, lisans ve patent vb.) kullanım hakları bana ait olacaktır. Tezin kendi orijinal çalışmam olduğunu, başkalarının haklarını ihlal etmediğimi ve tezimin tek yetkili sahibi olduğumu beyan ve taahhüt ederim. Tezimde yer alan telif hakkı bulunan ve sahiplerinden yazılı izin alınarak kullanılması zorunlu metinlerin yazılı izin alınarak kullandığımı ve istenildiğinde suretlerini Üniversiteye teslim etmeyi taahhüt ederim. Yükseköğretim Kurulu tarafından yayınlanan “Lisansüstü Tezlerin Elektronik Ortamda Toplanması, Düzenlenmesi ve Erişime Açılmasına İlişkin Yönerge” kapsamında tezim aşağıda belirtilen koşullar haricince YÖK Ulusal Tez Merkezi / H.Ü. Kütüphaneleri Açık Erişim Sisteminde erişime açılır. o Enstitü / Fakülte yönetim kurulu kararı ile tezimin erişime açılması mezuniyet tarihimden itibaren 2 yıl ertelenmiştir. (1) o Enstitü / Fakülte yönetim kurulunun gerekçeli kararı ile tezimin erişime açılması mezuniyet tarihimden itibaren 6 ay ertelenmiştir. (2) o Tezimle ilgili gizlilik kararı verilmiştir. (3) 06/06/2024 Orkhan MAMMADKHANLI i __________________________ 1“Lisansüstü Tezlerin Elektronik Ortamda Toplanması, Düzenlenmesi ve Erişime Açılmasına İlişkin Yönerge” (1) Madde 6. 1. Lisansüstü tezle ilgili patent başvurusu yapılması veya patent alma sürecinin devam etmesi durumunda, tez danışmanının önerisi ve enstitü anabilim dalının uygun görüşü üzerine enstitü veya fakülte yönetim kurulu iki yıl süre ile tezin erişime açılmasının ertelenmesine karar verebilir. (2) Madde 6. 2. Yeni teknik, materyal ve metotların kullanıldığı, henüz makaleye dönüşmemiş veya patent gibi yöntemlerle korunmamış ve internetten paylaşılması durumunda 3. şahıslara veya kurumlara haksız kazanç imkanı oluşturabilecek bilgi ve bulguları içeren tezler hakkında tez danışmanının önerisi ve enstitü anabilim dalının uygun görüşü üzerine enstitü veya fakülte yönetim kurulunun gerekçeli kararı ile altı ayı aşmamak üzere tezin erişime açılması engellenebilir. (3) Madde 7. 1. Ulusal çıkarları veya güvenliği ilgilendiren, emniyet, istihbarat, savunma ve güvenlik, sağlık vb. konulara ilişkin lisansüstü tezlerle ilgili gizlilik kararı, tezin yapıldığı kurum tarafından verilir *. Kurum ve kuruluşlarla yapılan işbirliği protokolü çerçevesinde hazırlanan lisansüstü tezlere ilişkin gizlilik kararı ise, ilgili kurum ve kuruluşun önerisi ile enstitü veya fakültenin uygun görüşü üzerine üniversite yönetim kurulu tarafından verilir. Gizlilik kararı verilen tezler Yükseköğretim Kuruluna bildirilir. Madde 7.2. Gizlilik kararı verilen tezler gizlilik süresince enstitü veya fakülte tarafından gizlilik kuralları çerçevesinde muhafaza edilir, gizlilik kararının kaldırılması halinde Tez Otomasyon Sistemine yüklenir * Tez danışmanının önerisi ve enstitü anabilim dalının uygun görüşü üzerine enstitü veya fakülte yönetim kurulu tarafından karar verilir. v ETİK Bu çalışmadaki bütün bilgi ve belgeleri akademik kurallar çerçevesinde elde ettiğimi, görsel, işitsel ve yazılı tüm bilgi ve sonuçları bilimsel ahlak kurallarına uygun olarak sunduğumu, kullandığım verilerde herhangi bir tahrifat yapmadığımı, yararlandığım kaynaklara bilimsel normlara uygun olarak atıfta bulunduğumu, tezimin kaynak gösterilen durumlar dışında özgün olduğunu, Prof. Dr. Hakan Hamdi ÇELİK danışmanlığında tarafımdan üretildiğini ve Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Tez Yazım Yönergesine göre yazıldığını beyan ederim. Dr. Öğr. Üyesi Orkhan Mammadkhanlı vi TEŞEKKÜR Doktora eğitimim süresince hiçbir konuda benden desteğini esirgemeyen, bilimsel açıdan gelişimimin her daim önünü açan Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Anatomi Anabilim Dalı’nda görev yapan tüm hocalarıma teşekkürü bir borç bilirim. Tez çalışmamın yürütülmesinde beni her konuda destekleyen, fikirleriyle bana ışık tutan, benden sabrını esirgemeyen tez danışmanım Prof. Dr. Hakan Hamdi ÇELİK’e saygılarımı ve teşekkürlerimi sunarım. Bölüme başladığım günden itibaren desteğini her zaman yanımda hissettiğim ve bana mentörlük yapan Prof. Dr. Deniz DEMİRYÜREK ve Prof. Dr. İlkan TATAR’a en içten teşekkürlerimi sunarım. Tezin oluşum sürecinde her zaman yol gösterici olan Anatomi Anabilim Dalı Uzmanı Uzm. Dr. Mehmet ÜLKİR’e ve anatomik diseksiyon fotoğraflarını tezimde kullanmama izin verdiği için Uzm. Dr. Hasan Barış ILGAZ’a teşekkür ederim. Tez yazılım sürecinde son derece önemli katkıları olan Uzm. Dr. Baylar BAYLAROV’a teşekkür ederim. Anatomi doktorasına başlarken desteğini her zaman eksik etmeyen Prof. Dr. Suat CANBAY ve Prof. Dr. Duran Berker CEMİL’e teşekkürlerimi sunarım. Tez yazılım sürecinde bana hep destek olan Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Beyin ve Sinir Cerrahisi ABD. Öğretim Üyeleri Prof. Dr. Metin ORAKDÖĞEN ve Prof. Dr. Osman ŞİMŞEK’e en içten şükranlarımı ve teşekkürlerimi sunarım. Beyin cerrahi uzmanlığını aldığım Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Beyin ve Sinir Cerrahisi ailesine verdikleri eğitim, cerrahi nosyon ve bilgi için minnettarım. Beni çeşitli zorluklarla mücadele ederek yetiştiren, bugünlere getirmek için her türlü fedakarlıkta bulunan ve benimle gurur duyduklarına emin olduğum annem Nüşabe ABDULLAYEVA’ya ve babam Oktay MAMMADKHANOV’a, Her zaman desteklerini yanımda hissettiğim değerli kardeşlerim Ferit ve Nicat MAMMADKHANLI’ya, Her türlü zorluğa beraber göğüs gerdiğimiz ve birçok mutluluğu beraber yaşadığımız; uzmanlık ve doktora eğitimi sürecimde bana büyük bir sabırla destek olan sevgili eşim, hayat arkadaşım, Jale MAMMADKHANLI’ya ve tabii ki, canım kızım Ayla MAMMADKHANLI’ya teşekkür ederim. vii ÖZET Mammadkhanlı O., Ağrı Merkezlerinin Kortikal Nöroanatomisinin Volümetrik Ölçümü, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Anatomi Programı Doktora Tezi, Ankara, 2024. Bu çalışmada, amaç normal bireylerde radyolojik olarak ağrı merkezlerinin tüm beyin morfometrik analizlerini yapmak ve kortikal yapısal modellerden elde edilen değerleri, ileri çalışmalarda tanısal biyobelirteç araştırması için değerlendirmektir. Böylelikle, normal bireylerde ağrı merkezlerin volümetrik değerlerine standardizasyon sağlamaktır. Bu amaçla çalışmaya etik kurul alındıktan sonra retrospektif olarak 18-65 yaş arası ek hastalığı, intrakraniyal patolojisi olmayan ve volümetrik sekans kranyial MRG çekilen hastaların verileri değerlendirildi. Ağrı ilişkili santral merkezlerin volümetrik ölçümü için volBrain uygulaması kullanıldı. Çalışmamızda ağrı ile ilişkili 19 parametreye bakıldı. Toplam 55 yetişkin, 27’si erkek, 28 kadın olmak üzere normal bireylerde volümetrik ölçüm yapıldı. Thalamus erkeklerde 13,33 ± 1,29, kadınlarda 12,12 ± 0,85 cm3 (p < 0,001), gyrus postcentralis erkeklerde 20,40 ± 2,68, kadınlarda 18,82 ± 0,85 cm3, (p = 0,025), cortex cingularis anterior erkeklerde volüm hacmi 12,21 ± 1,87, kadınlarda 11,25 ± 1,71 cm3 (p = 0,38), cortex cingularis medius erkeklerde 11,39 ± 1,48, kadınlarda 10,54 ± 1,38 cm3 (p = 0,028), gyrus parahippocampalis erkeklerde 6,58 ± 0,80, kadınlarda 5,60 ± 0,63 cm3 (p < 0,001) ve insula anterior erkeklerde 9,01 ± 1,11, kadınlarda 8,41 ± 1,00 cm3 (p = 0,047) olarak bulundu. Mann Whitney U testinde sadece cortex cingularis posterior’da istatistiksel olarak anlamlı fark görülmedi (p=0.256). Cinsiyet arasında istatiksel olarak elde edilen sonuçlar mevcut farkın konstitüsyonel özelliklere bağlı olduğu düşünüldü. Sonuç olarak elde edilen veri tabanı, bu yapıların değişkenliğinin analizleri için bir referans oluşturmaktadır. Günümüzde nörogörüntüleme, nörobilim ve fonksiyonel nöroşirürjinin geliştiği dönemde referans değerlerin (mevcut volümetrik standardizasyon) doğru yorumlanması ağrısı olan hastaların tanı ve tedavisinde önemli katkı sağlayabilir. Anahtar kelimeler: Ağrı, kortikal anatomi, cortex cingularis anterior, insula anterior, nörogörüntüleme viii ABSTRACT Mammadkhanli O., Volumetric Measurement of Cortical Neuroanatomy of Pain Centers, Hacettepe University Graduate School of Health Sciences Anatomy Program PhD Thesis, Ankara, 2024. The aim of this study is to perform whole brain morphometric analysis of pain centers radiologically in normal individuals and to evaluate the values obtained from cortical structural models for diagnostic biomarker research in further studies. Thus, to standardize the volumetric values of pain centers in normal individuals. For this purpose, after obtaining ethical approval, the data of patients aged 18-65 years without any comorbidity, intracranial pathology and who underwent volumetric sequence cranial MRI were retrospectively evaluated. The volBrain application was used for volumetric measurement of pain-related central centers. In our study, 19 pain-related parameters were analyzed. Volumetric measurements were performed in 55 adults, 27 males and 28 females. The main results were as follows: Thalamus volume - males: 13.33 ± 1.29 cm³, females: 12.12 ± 0.85 cm³ (p < 0.001). Postcentral gyrus volume - males: 20.40 ± 2.68 cm³, females: 18.82 ± 0.85 cm³ (p = 0.025). Anterior Cingulate Cortex volume - males: 12.21 ± 1.87 cm³, females: 11.25 ± 1.71 cm³ (p = 0.38). Medial Cingulate Cortex volume - males: 11.39 ± 1.48 cm³, females: 10.54 ± 1.38 cm³ (p = 0.028). Gyrus parahippocampalis volume - males: 6.58 ± 0.80 cm³, females: 5.60 ± 0.63 cm³ (p < 0.001). Insula anterior volume - males: 9.01 ± 1.11 cm³, females: 8.41 ± 1.00 cm³ (p = 0.047). The statistically significant difference between the sexes was thought to be due to constitutional characteristics. In conclusion, the database obtained forms the basis of a reference database for analyses of the variability of these structures. In the current era of neuroimaging, neuroscience and functional neurosurgery, the correct interpretation of reference values (current volumetric standardization) can make a significant contribution to the diagnosis and treatment of patients with pain. Keywords: Pain, Cortical Anatomy, Anterior Cingulate Cortex, Anterior Insula, Neuroimaging ix İÇİNDEKİLER ONAY SAYFASI iii YAYIMLAMA VE FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI BEYANI iv ETİK BEYAN SAYFASI v TEŞEKKÜR vi ÖZET vii ABSTRACT viii İÇİNDEKİLER ix SİMGELER VE KISALTMALAR xi ŞEKİLLER xii TABLOLAR xiii 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER 3 2.1. Ağrı Modülasyon Mekanizmaları ve Bilgi Yolları Anatomisi 4 2.1.1 'Kapı Kontrol' Teorisi 5 2.1.2. Nosiseptörler ve Periferik Sinirler 6 2.1.3. Medulla Spinalis ve Ağrı Bilgi Yolları 8 2.1.4. Truncus Encephali 15 2.1.5. Thalamus 18 2.2. Ağrı Kontrolü İlişkili Yapılar 21 2.2.1. Substantia Grisea Centralis Mesencephali 21 2.2.2. İnen Ağrı Modülasyon Yolları 23 2.2.3. İntralaminal Çekirdekler 23 2.2.4. Medulla Oblongata 23 2.3. Ağrı İlişkili Beyin Bölgeleri 24 2.3.1. Cortex praefrontalis 24 2.3.2. Birincil somatosensör alan 25 2.3.3. İkincil somatosensör alan 26 2.3.4. Üçüncül somatosensör alan 29 x 3. GEREÇ VE YÖNTEM 32 3.1. Araştırmanın Yeri ve Örnek Seçme 32 3.2. Araştırmanın Etik Yönü 32 3.3. Araştırmaya Alınma ve Alınmama Kriterleri 32 3.4. Veri Toplama 32 3.5. Verilerin Değerlendirilmesi 33 3.6. İstatiksel analiz 34 4. BULGULAR 35 4.1. Yaş ile beyin bölgeleri arasında ilişki 37 4.2. Yaş grupları ile beyin bölgeleri arasında ilişki 39 4.3. Cinsiyete göre ağrı merkezleri arasında ilişki 41 5. TARTIŞMA 45 6. SONUÇ 51 7. KAYNAKLAR 52 8. EKLER 59 EK-1: Tez Çalışması ile İlgili Etik Kurul İzinleri EK-2: Tez Çalışması Orijinallik Raporu EK-3: Dijital Makbuz Çıktısı 9. ÖZGEÇMİŞ xi SİMGELER VE KISALTMALAR ATP Adenozin trifosfat CGRP Peptit kalsitonin gen ilişkili peptitin Cornu posterius medullae spinalis Dorsal boynuz Corpus amygdaloideum Amigdala Cortex cingularis anterior (ACC) Anterior singulat korteks EEG Elektroensefalografi fMRI Fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme Ganglion sensorium nervi spinalis Dorsal kök ganglionu Medulla spinalis Omurilik MEG Manyetokardiyografi Nucleus ventromedialis Rostral ventromedial medulla GABA Gamma-Aminobutyric Acid PAG, Substantia grisea centralis Periaqueduktal gri madde mesencephali PET Pozitron emisyon tomografisi SSS Santral sinir sistemi Stimulation Produced Analgesia (SPA) Stimulasyon kaynaklı analjezi Tractus spinothalamicus Spinotalamik Yol VIP Vazointestinal peptit VMM Ventromedial medulla VPL Nucleus ventralis posterolateralis VPM Nucleus ventralis posteromedialis xii ŞEKİLLER Şekil Sayfa 1. Sol lateral serebral hemisfer. Gyrus postcentralis (somatosensorial alan) mavi yıldız ile işaretli 25 2. Sol hemisfer inferiordan görünümü. Mesencephalon sol yarımı ve corpus amygdaloideum projeksiyonu görülmekte 28 3. Sağ medial hemisfer. Cortex cingularis’in 3 bölgesi (ACC - Cortex cingularis anterior, MCC – cortex cingularis medius, PCC – cortex cingularis posterior) 30 4. MR görüntülemelerde A. Aksial, B. Koronal, C. Sagittal kesitlerde Cortex insularis (anterior ve posterior insula) 30 5. volBrain yazılımı sayesinde elde edilen görüntüler. Kortikal gri madde A. Aksiyel, B. Sagittal ve C. Koronal kesitteki görünümü 33 6. Yaş ile hippokampus, ACC ve MCC volümetrik ölçümleri arasındaki ilişki 39 xiii TABLOLAR Tablo Sayfa 1. Deskriptif değerler (ACC - Cortex cingularis anterior, MCC cortex cingularis medius, PCC – cortex cingularis medius). 36 2. Normal dağılım gösteren parametreler için One-Way ANOVA (Welch's) yöntemi ile yaş grupları ve kortikal yapılar arasındaki ilişki. 40 3. Non-parametrik değerler için Kruskal-Wallis yöntemi ile yaş grupları ve kortikal yapılar arasındaki ilişki. 40 4. Cinsiyet ve yaş dağılımına göre gruplar arası istatiksel analiz. 43 1 1. GİRİŞ Günümüzde nörolojik bilimler ve beyin görüntüleme teknolojilerindeki hızlı gelişmeler, insan beyninin karmaşık anatomisini anlamamızı sağlamak için önemli bir potansiyel sunmaktadır. Bu bağlamda, merkezi sinir sisteminin duyusal ve algısal işlevleri üzerinde kritik bir rol oynayan ağrı merkezlerinin kortikal nöroanatomisini incelemek, ağrı mekanizmalarını anlamamız ve tedavideki ilerlemeleri yönlendirmemiz için önemli bir adım olacaktır. Bu tez çalışması, ağrı merkezlerinin kortikal nöroanatomisine ilişkin elde edilen verilerin, ileri araştırmalar ve ağrı temelli hastalıkların etkin yönetimi için veri tabanı sağlaması, potansiyel terapötik hedeflerin keşfi konusunda önemli bir temel oluşturmasını hedeflemektedir. Ağrı, objektif olarak tanımlanması zor bir duyudur. Anatomi, fizyoloji, psikiyatri, nöroloji gibi birçok bilim dalı, ağrı üzerine çeşitli teoriler geliştirmiştir. Ağrı, koruyucu bir işlev görerek türlerin hayatta kalmasını ve evrimini desteklemektedir (1). Ayrıca, ağrı felsefe ve teoloji alanında da merkezi temalardan biri olmuştur. Bu duygu, tüm dinlerde ele alınmış ve geniş çapta tartışılmıştır. İnsan doğasında acı-ızdırap ilişkisi veya acı-zevk ikiliği gibi yönleriyle doğuştan var olan ağrı, farklılık gösteren bir durumdur (2). Acıyı hafifletmek veya kontrol altına almak için bu faktörlerin tümünü dikkate almak gerekir. Ağrı, sinir sistemindeki patolojik durumlarda ortaya çıkan bir sinyaldir. Ağrı, karakterine göre nosiseptif, inflamatuar ve nöropatik olarak üçe ayrılır. Klinik çalışmalarda, bireylerin ağrı etiyolojisine yönelik genellikle radyolojik incelemeler yapılmış (travma, tümör, deformite vb.) ve ağrı merkezlerinin durumu araştırılmıştır. Bilindiği üzere, migren gibi kronik ağrıları olan hastalarda, tekrarlayan iskemi nedeniyle oluşan kronik serebral akım anormalliğine bağlı belirli merkezlerde inceleme ve hacim kaybı yapılan ölçümlerle gösterilmiştir. Altta yatan patolojisi olmayan normal bireylerin kortikal ağrı merkezlerinin anatomisine yönelik literatürde az sayıda çalışmaya rastlanmıştır. Özellikle bu merkezlerin cinsiyet ve yaşa göre dağılımı ile ilgili veriler kısıtlı sayıdadır. Bu tez çalışmamızda, elde edeceğimiz veriler ile cinsiyet ve erişkin bireylerde yaşın ağrı üzerindeki etkisi, bu faktörlerin ağrıyı nasıl ve ne derecede etkileyeceği incelenebilecektir. 2 Bu çalışmadaki amacımız, normal bireylerde ağrı merkezlerinin radyolojik olarak tüm beyinde morfometrik analizlerini yapmak ve kortikal yapısal modellerden elde edilen verileri ileri çalışmalarda tanısal biyobelirteç araştırması için değerlendirmektir. Böylelikle normal bireylerde ağrı merkezlerinin volümetrik değerlerine standardizasyon sağlanabilir. Ayrıca, bu bulgular ağrı ile ilgilenen sağlık profesyonellerinin yeni tedavi modelleri geliştirmesine, özellikle fonksiyonel nöroşirurjide farklı tedavi hedefleri ortaya koyabilmesine motivasyon sağlayabilir. 3 2. GENEL BİLGİLER Ağrı, zararlı veya tehlikeli uyarıcıları veya doku hasarını algılamak için vücudumuzda fizyolojik bir koruyucu mekanizmadır. Bilindiği üzere, vücudun ağrı ve sıcaklık duyusunun reseptörleri muhtemel serbest sinir uçlarıdır. Birinci nöronlar küçük, ince miyelinli afferentlerdir ve soma ganglion sensorium nervi spinalis’de bulunur (sinaps yoktur). Canalis spinalis’e dorsolateral kanaldan girer (Lissauer bölgesi) ve substantia gelatinosa (Rexed II) ile sinaps yapar. İkinci nöronların aksonları commissura alba anterior’da oblik olarak çaprazlanır ve tractus spinothalamicus lateralis’e girmek için yaklaşık ≈ 1-3 segment yukarı doğru yükselir. Nucleus ventralis posterolateralis (VPL) thalamus ile sinaps yapar. Üçüncü nöronlar capsula interna’dan gyrus postcentralis’e geçerler (Brodmann 3, 1, 2 alanları). Ayrıca, vurgulamak gerekir ki, ağrı her seviyede modüle edilir: perifer, medulla spinalis ve beyin. İnen ağrı modülatör sistemi, bilişsel ve duygusal durumlara bağlı olarak ağrıyı hem engeller hem de kolaylaştırır. Ağrı, altta yatan özelliklere göre nosiseptif, nöropatik veya inflamatuar olarak kategorize edilebilir. Nosiseptif ağrı genellikle akuttur ve dokudaki hasarın derecesiyle karşılaştırılabilir. Nöropatik ağrı, yaralanma veya uygunsuz sinyalle ilişkili sinir fonksiyon bozukluğundan kaynaklanır. Genellikle kronik ve tedaviye en dirençli olan nöropatik ağrı, yanma veya sızlama olarak tanımlanır. İnflamatuar mediatörlerin salınımına ve sinir uçlarının zararsız uyaranlara aşırı duyarlılaşmasına bağlı inflamatuar ağrının derecesi hastalar arasında farklılık gösterebilir (3). Bir başka ağrıyı etkileyen faktör ağrının santral modülasyonudur. Beyin, ağrı algısında çok önemli rol alır. Ağrının fizyolojisini anlamak için, anatomik olarak periferden başlayarak, medulla spinalis, santral bölgeler ve inen ağrı yollarını bilmek gerekmektedir. Ağrı yollarını anlamak için, duyu sisteminin normal anatomisi ve fizyolojisinin kısa bir açıklaması gereklidir. Afferent duyu sinirleri, beyne çeşitli bilgi türleri gönderir. Duyu uç organları, deri ve dokular içinde uyaran barındıran reseptörlerden oluşur. Çeşitli reseptörler, duyu siniri içinde bir elektrik impulsu veya aksiyon potansiyeli oluşturmak için uyarıcılar tarafından aktive edilir. Periferik terminal aksonların serbest sinir uçları, çeşitli uyaran türlerine (mekanik, termal, kimyasal) 4 yanıt veren primer afferent nöronlarla birlikte periferde ağrı yolunu başlatır ve burada transdüksiyon gerçekleşir (4, 5). Nosiseptörler, tüm dokularımızda bulunan ve ağrıyı algılamak için özel olarak tasarlanmış reseptörlerdir. Bu reseptörler, termal, mekanik ve kimyasal uyarıları algılayarak aksiyon potansiyeline dönüştürür ve medulla spinalis’e primer afferent yol aracılığıyla iletir. Ağrı algılanması bu süreçte dört aşamada gerçekleşir: 1. Transdüksiyon: Nosiseptörlerin uyarılması ile voltaj bağımlı Na+ kanallarının aktivasyonunu sağlar ve bu kanallar aracılığıyla hücre içine Na+ girişine neden olur, böylece aksiyon potansiyelinin oluşumunu tetkikler. 2. Transmisyon: Miyelinli Aδ ve miyelinsiz C lifleri aracılığıyla ağrı duyusu, sensoriyel sinir sistemi boyunca üst merkezlere iletilir. Elektriksel aktivite primer sensoriyel afferent nöronlar tarafından medulla spinalis’e iletilir. Uyarı, medulla spinalis’ten asendan ileti sistemiyle truncus encephali ve thalamusa taşınır. Thalamus aracılığıyla beyin korteksine iletilir (Talamokortikal projeksiyon). 3. Modülasyon: Ağrılı uyaran medulla spinaliste değişikliklere uğrayabilir, sonrasında bu değişimin üst merkezlere iletilmesi gerçekleşir. 4. Persepsiyon: Kişinin subjektif ve emosyonel deneyimleriyle üst merkezlere ulaşan uyaran ağrı olarak algılanır. 2.1. Ağrı Modülasyon Mekanizmaları ve Bilgi Yolları Anatomisi Doku hasarına neden olabilecek bir uyaran bilinçli bir kişide ağrı algısına yol açar. Ağrının algılanması aslında karmaşık bir fenomendir. 1930’larda Adrian, duyu reseptörlerinin etkinliğini değerlendirmek için acı verici uyaranlarla Aδ ve miyelinli olmayan C lifleri aracılığıyla iletilen impuls aktivitesini analiz etmiş (6). Ağrı algısında görevli birincil reseptör, bilgiyi daha yavaş ileten serbest sinir uçlarıdır. Ancak cilt, iç organlar ve kaslarda mekanik, termal veya polimodal uyaranlara tepki veren özel duyusal nosiseptörler de bulunmaktadır (7). Aδ liflerinin aktivasyonu hızlı, iyi tanımlanmış ağrıyla ilişkilendirilirken, C lifleri ikincil ağrı duyumlarından sorumludur, bunlar yavaş, yayılmış ve daha uzun süreli ağrılardır. Bilindiği üzere kalın 5 liflerin uyarılma eşiği daha düşüktür. İnce miyelinli lifleri aktive edecek uyaran şiddeti, kalın liflerin uyarı eşiğinin üzerinde olacağından farklı bir ağrı duyu iletimi oluşur. Zararlı uyarana karşı seçilmiş bir yanıt ortaya çıkmayabilir ve belirsiz bilgiler iletilir. Bu duyusal iletim sorunuyla ilgili olarak çeşitli teoriler öne sürülmüştür (8, 9): 1) Mac von Frey'in duyusal algının özgüllük teorisi: Her bir reseptörün kendi özgül uyarıcısı hakkında bilgi ilettiği belirtilmiştir (8); 2) Goldscheider'in uyarı birikim teorisi (1894): Mekanik veya termal uyaranların deriye uygulanmasının ardından santral sinir sistemi (SSS) içindeki impuls toplamının ağrıyı oluşturduğunu öne sürmüştür; 3) Nafe'nin impuls davranışı teorisi (1934): Duyumun belirli reseptörlere değil, belirli sayıda impulsun uzayda (lif sayısı ve tipi) ve zamanda (frekans) nasıl iletildiğine dayandığını öne sürmüştür. Melzack ve Wall bu teoriyi geliştirerek, eklektik bir pozisyonu sürdürerek, uyaran özgüllüğü ve uyaranların yokluğu olasılığını eklemişler (10). Bu görüş Kerr ve Wilson tarafından benimsendi (11). Ağrı bilgisinin özgüllüğü veya uyaran davranışına bağımlılığı alternatifleriyle karşı karşıya kaldığında, çoğunluk SSS farklı türdeki nöronları aktive eden nösisepsiyonların uygun afferent lifleri ile belirli bir sistem olduğunu kabul etmektedir. Bazı nösisepsiyonlar yüksek eşikli ünitelerdir (yalnızca zararlı uyarılara yanıt verirler). Ancak diğerleri için, zararlı ve zararsız uyarılar birleşir, nosiseptör özgüllüğünü gizler. Bu anlamda, ağrı ve zevkle ilişkilendirilen C lifleri, düşük eşikli, dokunsal, zevk ve yüksek eşikli, dokunsal ağrı olarak ayrılmaktadır (9). Aksiyon potansiyeli medulla spinalis’in ganglion sensorium nervi spinalis içindeki sinir hücresi gövdesine iletilir. Daha sonra, aksiyon potansiyeli sinyali tractus spinothalamicus ve spinoparabrachialis aracılığıyla beyne taşıyan bir medulla spinalis siniri ile sinaps yapar. 2.1.1. ‘Kapı kontrol’ teorisi Ağrının kapı kontrol teorisi, klinik olarak gözlemlenen ağrıyla ilgili tüm durumları açıklayacak birleşik bir teori olduğundan temel ve klinik bilimlerle 6 uğraşanlar için muazzam bir etkiye sahipti. Kapı kontrol teorisi, ilk kez 1965 yılında Ronald Melzack ve Patrick Wall tarafından ortaya konuldu. Bu teoriye kadar ağrıya yönelik çalışma modeli 16000’lerin başında Rene Descartes tarafından öne sürülen acı-zevk teorisiydi. Descartes modeline göre ağrı olgusu öncelikle doğrusal bir uyaran- yanıt eğrisi olarak görülüyordu. Bu durum, uyaran eksikliğinin (örn. fantom uzuv ağrısı) ya da yanıt eksikliğinin (örn. ağır travma geçirmiş bir hastanın minimal ağrı şikayetleri) olduğu klinik durumları açıklamakta yetersiz kalmıştı. Ağrı uyarılarını taşıyan afferent kalın miyelinli A delta lifleri daha hızlı, ince miyelinsiz C lifleri daha yavaştır. Nosiseptif olmayan A beta lifleri, miyelinsiz C lifleriyle aynı noktadan cornu posterius medullae spinalise girer ve ağrı uyarılarının beyne iletimini dolaylı olarak engelleyerek ağrı uyarılarına 'kapıyı kapatma' işlevi görebilir. Nosiseptif olmayan A beta lifleri tarafından ağrı impulslarının beyne doğru iletiminin bu dolaylı inhibisyonu, ağrı impulslarını beyne taşımaktan sorumlu projeksiyon nöronları ile inhibitör sinapslar yaparak bunu sağlar. Bu nosiseptif olmayan A beta lifleri aynı zamanda cornu posterius medullae spinalis içindeki inhibitör internöronları da uyarabilir ve bu da ağrı impulslarının beyne doğru iletilmesini engeller. 2.1.2. Nosiseptörler ve Periferik Sinirler Nosiseptörlerin fonksiyonel anatomisi Nosiseptörler, homeostazın korunmasında önemli rol oynayan ağrı reseptörleridir. Bu reseptörler, derinin dış katmanlarında, kan damarlarının duvarlarında, kemik periostunda ve eklem kapsüllerinde serbest sinir uçları olarak yayılmıştır ve genellikle geniş alıcı alanlara sahiptirler. Bu geniş alıcı alanlar, ağrılı bir uyaranın kaynağının tam olarak lokalizasyonunu zorlaştırır. Derin dokularda ve visseral organlarda yukarıda bahsedilen yapılara kıyasla çok daha az nosiseptör bulunmaktadır. Üç temel nosiseptör tipi vardır: (1) Aşırı sıcaklıklara duyarlı reseptörler (2) Mekanik hasara duyarlı reseptörler 7 (3) Ağrıya duyarlı reseptörler Her nosiseptör tipi belirli bir uyaranı algılamak üzere özelleşmiş olsa da, her biri bu tür nosiseptif uyaranların aşırı seviyelerine yanıt verebilir. Nosiseptörler uyarıldığında, merkezi sinir sistemine homeostazın tehdit altında olduğuna dair acil bir mesaj gönderirler. Bu yanıt, merkezi sinir sisteminden gönderilen ilk komutlar olan geri çekilme yanıtı gibi somatik reflekslerin derhal tetiklenmesiyle, mesajın merkezi sinir sistemi tarafından alınma ve işlenme hızının tanınmasıyla hızlı veya keskin ağrı olarak bilinir. Hızlı ağrı bilgisi, miyelinli A-delta (Aẟ) lifleri tarafından cornu posterius medullae spinalis'e ve tractus spinothalamicus lateralis üzerinden thalamus, formatio reticularis ve primer duyusal kortekse taşınır. Devam eden doku hasarı, nosiseptörler tarafından merkezi sinir sistemine iletilen hızlı ağrı mesajlarının devam etmesine neden olur ve merkezi sinir sistemi devam eden doku hasarının miktarını sınırlamak için komutlar verir veya bu mümkün değilse, organizmanın hayatta kalmak için gerekli diğer görevlere devam etmesine izin vermek için merkezi ağrı algısını zayıflatmaya başlar. Merkezi sinir sistemine hızlı ağrı sinyallerinin iletilmesinin hemen ardından, yavaş veya donuk ağrı olarak bilinen daha uzun süreli sinyaller gönderilir. Bu yavaş ağrı sinyalleri, C lifleri olarak adlandırılan miyelinsiz duyusal lifler aracılığıyla taşınır. Yavaş ağrı, formatio reticularis ve talamusun daha fazla aktivasyonunu tetikler ve böylece ağrılı bir hasarın farkına varılır. Bu tür ağrı, genellikle zayıf bir şekilde lokalize edilir ve hasta genellikle ağrı bölgesini ovalama veya bastırma isteği duyar, ağrı donuk veya acı verici olarak tanımlanır. Derin dokular ve iç organlarda, cildin dış katmanlarına, kan damarlarının duvarlarına, kemiğin periostuna ve eklem kapsüllerine kıyasla daha az sayıda nosiseptör bulunur. Bu nedenle, derin doku veya iç organ yaralanmaları genellikle zayıf lokalize edilen ağrılara neden olur ve bu ağrı, gerçek yaralanma bölgesinden uzakta hissedilir. Bu durum yansıyan ağrı olarak bilinir ve büyük ölçüde bu dokuların spinal sinirler tarafından innerve edilmesiyle açıklanır. 8 Periferik sinirlerdeki baskın afferent lifler olan C lifleri, iletim hızları 2 m/s'den düşük olan miyelinsiz liflerdir. Hem Aẟ hem de C lifleri, yoğun sıcak, soğuk, mekanik ve kimyasal uyaranlara yanıt verebilir ve bu nedenle 'polimodal' olarak adlandırılırlar. Aẟ aktivasyonu yoğun, keskin, karıncalanma hissi verirken, C lifi aktivasyonu donuk, uzun süreli yanma hissi ile sonuçlanır. Aẟ lifleri C liflerinden daha yüksek bir hızda iletim yaptığından, Aẟ liflerinin "ilk ağrı" hissini ilettiğine, C liflerinin ise "ikinci ağrı" yanma hissini ortaya çıkardığı düşünülmektedir. Aẟ ve C lifleri deri ve diğer yüzeyel organlarda bulunurken, kas ve eklem gibi derin yapılarda C lifleri çoğunluklu olarak bulunmaktadır. Bu duyusal nöronlar daha sonra medulla spinalis’in cornu posterius medullae spinalis’da lamina adı verilen çeşitli bölgelerde ikinci nöronlarla sinaps yapar (12). Aẟ ve C lifleri iki demet oluşturur: Daha büyük demet, posterior kökün ventrolateral kısmında yer alırken, daha küçük demet dorsomedial yüzeyde bulunur. Her iki lif tipi de tractus posterolateralis (Lissauer) ulaşır ve başlıca lamina I, II ve V seviyelerinde dağılım gösterir. 2.1.3 Medulla Spinalis ve Ağrı Bilgi Yolları Ganglion Sensorium Nervi Spinalis ve Cornu Posterius Medullae Spinalis Fonksiyonel Anatomisi Sağlıklı yetişkinlerde ortalama medulla spinalis uzunluğu yaklaşık 18 inçtir. Medulla spinalis’in dorsal yüzeyi boyunca yer alan sığ bir vertikal çukurluk, sulcus medianus posterior medullae spinalis olarak adlandırılırken, medulla spinalis’in ventral yüzeyi boyunca uzanan daha derin bir vertikal çukurluk ise fissura mediana anterior medullae spinalis olarak adlandırılır. Hem servikal hem de lomber bölgede ekstremitelerden gelen duyusal ve iletilen motor bilgilerin entegre olduğu, yoğun internöron bulunması sebebiyle medulla spinalis genişlemesi meydana gelir. Intumescentia cervicalis (servikal genişleme), üst ekstremiteleri ve pektoral kuşağı innerve eden sinirlerin yanı sıra torasik, lomber ve sakral bölgelerden gelen lifler için de internöronlar içerir. Intumescentia lumbosacralis (lomber genişleme) ise alt ekstremiteler ve pelvisi 9 innerve eden sinirler için internöronlar içerir ve aynı zamanda daha alttaki sakral bölgeden gelen fiberler barındırır. Medulla spinalis’in sonu, ilk lomber omur hizasında conus medullaris adı verilen bir noktaya doğru incelir. Distalde medulla spinalis, filum terminale tarafından distale bağlanır. Bu yapı, proksimalde conus medullaris'e bağlanan ve aşağı doğru geçerek koksiks ligamentinin bir parçası olarak ikinci veya üçüncü sakral segmente bağlanan fibröz bir bağdır. Medulla spinalis, 31 anatomik segmente ayrılmaktadır. Nomenklatür şemasında, 'C' servikal, 'T' torasik, 'L' lomber ve 'S' sakral anlamına gelir ve ilişkili numara belirli bir medulla spinalis segmentini tanımlar (örneğin, C1, S1, vb.). Her medulla spinalis segmentinde duyusal nöronların hücre gövdelerini içeren bir çift ganglion sensorium nervi spinalis bulunur. Bu gangliyonlar, omurga pediküllerinin üstünde ve altında bulunur. Dorsal duyusal gangliyonların her birine bağlı, ganglion sensorium nervi spinalisten ayrılan duyusal nöronların aksonlarını içeren bir dorsal sinir kökü vardır. Dorsal duyusal sinir kökü, ventral motor sinir kökleriyle birleşerek medulla spinalis sinir kökünü oluşturur ve bu kök, intervertebral foramenler aracılığıyla komşu omurlar arasından geçer. Radix posterior’un anteriorunda yer alan radix anterior (radix motoria) hem somatik hem de visseral nöronların aksonlarını taşıyarak medulla spinalisten çıkar. Ganglion sensorium nervi spinalis’in hemen distalinde, radix sensoria dorsale ve ventral sinir kökleri birleşerek tek bir spinal sinir oluşturur. Bu tek radix spinalis kökü, hem motor hem de duyusal lifler içeren karışık bir sinirdir ve intervertebral foramenler aracılığıyla komşu omurlar arasından çıkar. Spinal sinir kökleri, kendi dermatomlarını, miyotomlarını ve sklerotomlarını innerve etmeye devam eder. Medulla spinalis seviyesindeki ganglionlarda iki tür hücre bulunmaktadır. Daha büyük hücreler miyelinli aksonlara, küçük hücreler ise miyelinsiz aksonlara aittir. Primer afferent lifler, iletim hızlarına ve uyaran türüne göre sınıflandırılır. A- beta (Aβ) lifleri iletim hızı yüksek olan (>20 m/s) ve hafif dokunma, basınç ve saç hareketleri ile uyarılan kalın miyelinli liflerdir. A-delta (Aẟ) lifleri iletim hızı 2 - 20 m/s aralığında olup ince miyelinli liflerdir. Miyelinsiz aksonlar nosisepsiptif olup içerdikleri nörotransmitterler madde P veya somatostatine göre iki türü vardır (13). 10 Randić ve Miletić, madde P'nin ilk sinaptik aralıkta uyarıcı etkiye sahip olduğu, somatostatinin inhibisyon etkisine sahip olabileceğini öne sürmüşler (14). Kalın lifler medial bir demet halinde birleşir ve posterior medulla spinalis’e girerek, Rolando'nun substantia gelatinosa seviyesinde cornu posterius medullae spinalisin dorsomedial alanına küçük kollateraller gönderir. Geri kalan lifler ise Rexed lamina IV ve V seviyesinde ve stratum griseum intermedium seviyesinde sonlanır. Cornu Posterius Medullae Spinalis (Columna grisea posterior) Medulla spinalis substantia grisea’sı, başlangıçta Rexed tarafından sito- mimariye bağlı olarak 10 tabakadan oluşan bir yapıya ayrılmıştır (15). Bu tabakalardan ilk 7 tabaka ağrı olgusuyla ilişkilidir: 1. Lamina I (Waldeyer'in marginal tabakası), genellikle Aδ liflerinden ve daha az miktarda miyelinsiz C liflerinden oluşan büyük nöronlardan oluşur. Bu nöronlar, ventral posterior (VP), nuclei intralaminares thalami ve substantia grisea centralis mesencephali’ye (PAG) projeksiyon yapar. Iggo tarafından Tip I nöronlar olarak tanımlanan bu nöronların görevi, ağrılı uyarılara tepki vermektir (16). 2. Lamina II ve III (Rolando'nun substantia gelatinosa'sı), çoğunlukla C liflerinin ve geri kalanını ise posterior medulla spinalis çekirdeğinin Aβ liflerinden gelen küçük boyutlu nöronları içerir. Uzantıları, üç veya daha fazla segment boyunca Lissauer'in dorsolateral fasikülün bir parçasını oluşturur. Fonksiyonları hala belirsizdir, internöron gibi davranırlar ve lamina I, IV ve V hücreleri üzerinde inhibisyon veya uyarıcı etki oluştururlar. 3. Lamina IV, V ve VI (nucleus proprius medullae spinalis, boyun veya retiküler madde ve cornu posterius medullae spinalisin tabanı), Iggo tarafından Tip II nöropseptif nöronlar olarak tanımlanmıştır. Bu nöronlar, düşük eşikli periferik mekanik uyarıcılara tepki verirken, zarar verici uyaranlar mevcut olduğunda ateşleme sıklığını artırırlar. Mayer ve Price'a göre, bu Tip II nöronlarının aktive olması ağrı hissedilmesine yol açabilir (17). Bu tabakalar, tractus spinothalamicus'u oluşturur ve bu yol, duysal ventral posteromedial ve 11 posterolateral (VPM ve VPL) thalamus çekirdeklerine ve aynı zamanda substantia grisea centralis mesencephali’ye projeksiyon yapar. 4 Lamina VII, tractus spinothalamicus'un yanında bulunan tractus spinoretiküleris'i oluşturur ve bu nöronlar, en yüksek eşikli reseptörleri tetikleyen uyaranlara yanıt verir. Fonksiyonel anatomi Afferent duyu lifleri, dorsal kök yoluyla medulla spinalis’e giriş yaparlar. Hücre gövdeleri, omurganın hemen dışında bir araya gelerek ganglion sensorium nervi spinalis’i oluşturur. Medulla spinalis’e dorsal yüzeyinden, dorsal kök giriş bölgesi olarak bilinen bir alandan giren ince, orta ve kalın afferent lifler, glutamatın birincil nörotransmiter olduğu çeşitli işlevlerini yerine getirmek için bir araya gelir. Daha kalın miyelinli primer afferent duyusal lifler, dokunma, titreşim ve basınç bilgilerini ileterek dorsal kök giriş bölgesine ulaşırlar. Buradan Lissauer yolu ile cornu posterius medullae spinalisun kontralateral tarafına geçerler. Bu lifler daha sonra dorsal kolonlar aracılığıyla merkezi sinir sistemine doğru yükselir. Önemli ağrı ve sıcaklık bilgisi taşıyan orta ve ince miyelinli ve miyelinsiz lifler Lissauer yoluna girerek medulla spinalis’in giriş seviyelerindeki substantia grisea nöron hücrelerini etkiler ve bu seviyeden hem kranyial hem de kaudal spinal segmentlere ulaşır. Primer afferent lifler iletim sırasında nörotransmitter olarak kalsitonin gen ilişkili peptit (CGRP) kullanırlar. CGRP'ye ek olarak, cornu posterius medullae spinalis bölgesi, P maddesi, adenozin trifosfat (ATP), somatostatin, vazoaktif intestinal polipeptit (VIP), bombesin gibi diğer modülatör nörotransmitter içermektedir. Bu modülatör nörotransmitterler glutamatın cornu posterius medullae spinalis nöronları üzerindeki aktive edici etkisini artırabilir ve daha yüksek seviyelere iletimi artırarak veya engelleyerek medulla spinalis seviyesinde duyusal bilginin işlenmesini etkileyebilir. Sarılma fenomeni, modülatör nörotransmitter peptitlerin nosiseptif bilginin cornu posterius medullae spinalisden medulla spinalisteki daha yüksek merkezlere iletiminin artmasına ve bunun sonucunda ağrı algısının artmasına nasıl neden olabileceğinin bir örneğidir. Medulla spinalis fonksiyonel olarak fissura mediana anterior ve sulcus medianus posterior medullae spinalis ile ikiye ayrılır. Merkezde, esas olarak sinir hücresi gövdeleri ve glial hücrelerden oluşan gri maddeden oluşan H şeklinde bir yapı 12 vardır. Bu gri madde ortasından merkezi kanal tarafından delinir. Gri maddeden dışarıya, dorsal ve ventral köklerin medulla spinalisten çıktığı noktalara doğru çıkıntı yapan gri maddenin boynuzları vardır. Gri maddeyi çevreleyen beyaz madde miyelinli ve miyelinsiz aksonları içerir ve bunlar kanallar ve kolonlar halinde organize olmaktadır. Medulal spinalis substantia grisea’nın hücre gövdeleri, her biri belirli işlevlere sahip olan çekirdekler halinde düzenlenmektedir; duyusal çekirdekler medulla spinalis dorsal kısmında bir araya gelerek dorsal kökler aracılığıyla periferik duyusal bilgileri alır ve iletir. Motor çekirdekler ise medulla spinalis’in ventral kısmında bir araya gelerek ventral kökler aracılığıyla motor komutları perifere iletir. Bell-Magendie yasasına göre, dorsal kökler duyusal bilgileri, ventral kökler ise motor bilgileri taşır. Substantia grisea’nın içinde, medulla spinalis’in bir tarafından diğer tarafına geçen aksonları içeren özel alanlar olan commissura bulunmaktadır. Gri cevherin organizasyonuna benzer olarak beyaz cevherde homojen aksonlar belirli bir anatomik alana motor veya duyusal bilgi taşıyan traktlar veya fasiküller oluşturmaktadır. Genellikle bir trakt içindeki tüm aksonlar aynı yönde bilgi taşımaktadır. Çıkan beyaz madde traktları truncus encephali ve beyne doğru bilgi taşımaktayken, inen beyaz madde traktları yüksek merkezlerden medulla spinalis’e motor komutlar taşımaktadır. Gri maddeye benzer olarak, beyaz madde içinde de spinal segmentler arasında duyusal veya motor bilgi taşıyan komissural yollar vardır. Tractus Ascendentes Medullae Spinalis ve Ağrı Bilgi Yolları Nosisepsiyon, medulla spinalis substantia alba’daki yükselen traktlar aracılığıyla cornu posterius medullae spinalis'ten beyine iletilir. İkinci nöronlar, thalamus'taki entegratif merkezlere yükselmeden önce medulla spinalis'te çaprazlanırlar. En önemli iki yükselen yol, tractus spinothalamicus ve spinoreticularis'tir. Tractus spinothalamicus lateralis, ağrı algısının duyusal- diskriminatif yönüyle ilgili olup doğrudan thalamus'un VPL çekirdeğine yükselir. Tractus spinothalamicus medialis, medial thalamusa ulaşmadan önce substantia grisea centralis, hipothalamus ve mesencephalon'da retiküler sisteme uzantılar gönderir; böylece ağrının otonom ve duygusal bileşenini iletmekle ilişkilendirilir. Tractus 13 spinoreticularis, cornu posterius medullae spinalis'in VII ve VIII laminalarından köken almakta, medulla ve pons'un formatio reticularis'ine ulaşıp ağrıdan kaçınma eyleminin iletiminden sorumlu olduğu düşünülmektedir. Nuclei ventralis posterior lateralis et medialis'den üçüncü nöronlar, daha yüksek kortikal (somatosensör korteks) ve orta beyin merkezlerine (systema limbicum) projeksiyon yaparlar. Bununla birlikte, hafıza, duygu ve davranışla ilişkilendirilen systema limbicum (hippocampus ve corpus amygdaloideum) ile önemli bağlantılar bulunmaktadır. Tractus spinothalamicus Tractus spinothalamicus, ağrıdan kaçınmak için gereken hareket dürtüsü (örneğin acı veren bir uyarandan geri çekilme, kaşıntıyı kaşıma) için duyusal bilgiyi taşır. Bu tractus, uzun birinci nöronlardan başlar ve dorsal kökler aracılığıyla medulla spinalis’e "ham" ağrı, dokunma, basınç, kaşıntı ve sıcaklık hislerini taşır. Birinci nöronlar, cornu posterius medullae spinalis'te trakt hücreleri olarak bilinen ikinci nöronlarla sinaps yapar. Truncus encephali seviyesinde çaprazlanan columnae posterioris'in aksine, tractus spinothalamicus'un trakt hücreleri, commissura alba anterior medullae spinalis yoluyla medulla spinalis’in karşı tarafına, kontralateral anterolateral medulla spinalis’e geçer. Burada trakt nöron lifleri iki trakt oluşturur: 1. Dokunmayı ileten tractus spinothalamicus anterior 2. Ağrı ve sıcaklığı ileten tractus spinothalamicus lateralis Bu ikinci nöronlar, tractus spinothalamicus anterior ve tractus spinothalamicus lateralis, medulla spinalis'te dorsal bölgede yukarı doğru ilerlemektedir. Talamik nucleus ventralis posterolateralis'e (VPL) ulaşan bu traktlar, sonrasında somatosensör, cingulat ve insular kortekse üçüncü nöron projeksiyonları verirler. Bu bölgeler, hem doğrudan ağrıya verilen bilinçli yanıt hem de ağrı yanıtının daha ince duygusal bileşenlerinden sorumludur. Omurilikte tractus spinothalamicus lateralis'i etkileyen tek taraflı lezyon varlığında, aynı seviyenin bir ila iki segment altında vücudun karşı tarafında ağrı ve ısı duyu kaybına neden olur. Ağrı bilgisini beyne ileten en az üç çıkan yol mevcuttur. 14 Tractus Spinothalamicus Lateralis Ağrı impulslerinin bilinç düzeyine daha iyi iletilmesi için filogenetik değişiklikler gereklidir. Bu değişikliklerin kökeninin lamina I, IV, VI ve VII seviyelerinde olduğu düşünülmektedir. Bu lifler, commissura alba anterior seviyesinde çapraz yapar ve medulla spinalis anterolateral bölgesinde yukarı doğru yükselir. Lemniscus medialis'in bir parçası olduktan sonra, duyusal thalamus çekirdeklerine (VPL vücut alanı; VPM yüz alanı) ve buradan postrolandik duyusal kortekse projeksiyon yapar. Bu trakt, ağrı deneyiminin ayırt edici yönleri hakkında bilgi iletmektedir. Tractus Spinothalamicus Anterior Tractus spinothalamicus'un medial ve filogenetik olarak daha eski bileşenidir. Nosiseptif spesifik ve geniş dinamik aralıklı nöronların aksonlarından oluşur. Medial thalamusa projekte olur ve ağrının otonomik ve duygusal yönlerinden sorumludur. Bazen tractus spinothalamicus anterior olarak da adlandırılır. Bu yol, önceki yol ile aynı Tip I ve II nöronlardan oluşur; ancak farklı olarak truncus encephali formatio reticularis'e çok sayıda kollateral verir. Davranışla ilgili alanlara (hipotalamus, nuclei intralaminares thalami, nucleus parafascicularis, nucleus centralis medialis ve limbik devre) yükselen multisinaptik bir yol oluşturur. Bu yolun, iki taraflı projeksiyon yaparak ağrının motivasyonel ve duygusal niteliklerinde rol oynadığı düşünülmektedir. Tractus Archio Spinothalamicus Bu yol, paleospinothalamic traktı gibi, medial medüller retiküler madde seviyesinde systema limbicum dahil olmak üzere diensefalik ve kortikal bölgelere doğru yükselen multisinaptik bir yoldur. Filogenetik olarak tehdit oluşturan bilgi taşıyan en eski yoldur. Birinci nosiseptif nöronlar, Rexed tabaka II'de (substantia gelatinosa) sinaptik bağlantılar yapar ve lamina IV ila VII'ye kadar uzanır. Ardından, bu lifler, medulla spinalis içinde gri maddeyi çevreleyen multisinaptik propriospinal yolu kullanarak formatio reticularis mesencephali - substantia grisea centralis 15 alanındaki hücrelerle sinaps yaparlar, hem yukarı hem de aşağı yönlü iletim sağlarlar. Diğer multisinaptik diffüz yollar, talamusun intralaminar (IL) alanlarına (nucleus parafascicularis ve nucleus centromedianus thalami) yükselir ve ayrıca hipotalamus ve limbik sistem çekirdeklerine kollateraller gönderir. Bu lifler, visseral, duygusal ve otonomik tepkilerde ağrıya karşı görev yaparlar. Ayrıca, ağrı inhibisyonu ile ilişkilendirilen bir inen ağrı yolunu da göz önünde bulundurmalıyız. Bu yol, sıçanlarda substantia grisea centralis uyarılması ile analjezi gerçekleşmesi sonucu keşfedildi (18). Bu fenomen, SPA (stimulasyon kaynaklı analjezi) olarak adlandırılır ve insanlarda da görülmektedir (19). Bu inen inhibitör sistem, posterior medulla spinalis çekirdekleri ile tractus reticulospinalis ve tractus corticospinalis tarafından taşınmakta, cornu posterius üzerinde etki göstermektedir. Bununla birlikte, ağrı yolunun her istasyon veya aktarma noktası seviyesinde (cornu posterior, truncus encephali, thalamus vb.) inhibisyon devreleri bulunur. Ağrı ile ilişkili kortikal merkezler şunlardır: somatosensör korteks, cortex cingularis anterior, cortex praefrontalis, cortex insularis, thalamus, hipotalamus, corpus amygdaloideum, substantia grisea centralis mesencephali, formatio reticularis ve inen ağrı düzenleme yolları. Ağrı ile ilişkili kortikal merkezler şunlardır: somatosensör korteks, cortex cingularis anterior, cortex praefrontalis, cortex insularis, thalamus, hypothalamus, corpus amygdaloideum, substantia grisea centralis mesencephali, formatio reticularis, inen ağrı düzenleme yolları. 2.1.4. Truncus encephali Truncus encephali formatio reticularis Truncus encephali'deki bu çekirdek ağı, ağrıya bağlı dikkat ve uyanıklık dahil olmak üzere uyarılma ve dikkatin düzenlenmesinde rol oynar. Santral sinir sisteminde belirli bir alanın "retiküler" olarak nitelendirilmesi için kesin bir bilimsel tanım yoktur. Sınırları kesin belirlenmiş çekirdekler ve lif demetlerinden farklı olarak, retiküler alanda gri ve beyaz maddenin birbiri içerisine dağılmış lif demetleri ve nöronların dağınık yerleştiği belirsiz kümeler görülmektedir. Mevcut nöron morfolojisi ve bağlantıları hakkındaki bilgiler, belirli bir organizasyonun tam olarak anlaşılmasına 16 izin vermez. Çoğu yazar, medulla oblongata, pons ve mesencephalon’un merkezinde, derinlerde bulunan bölgeleri formatio reticularis olarak adlandırmaktadır. Bunun yanında, az bir çoğunluk, medulla spinalis’in substantia grisea'nın merkezi bölgeleri, spesifik olmayan nuclei thalami ve bazı nuclei hypothalamini de bu tanım dahilinde değerlendirmektedir. Formatio reticularis, filogenetik olarak en eski yapı kabul edilir ve daha sonra daha sınırlı ve yüksek düzeyde organize SSS bölgelerinin ortaya çıktığı "serbest sinir ağı"nı temsil eder. Ancak, en ilkel SSS'lerin bile yaygın veya yüksek düzeyde örgütlü bölgelere sahip olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, formatio reticularis organize bölgelerin evrimi olarak kabul edilir ve aşağıdaki genel özelliklere sahiptir: 1. Derin yerleşimli nöron ve lif grupları, diffüz bir yapısal organizasyona sahiptir. 2. Bağlantı yolları anatomik olarak belirlemesi zor veya imkansızdır, fizyolojik olarak karmaşıktır ve sıklıkla polisinaptiktir 3. Hem yükselen hem de inen sistemlerin bileşenlerini içerir. 4. Her iki sistem de çapraz ve çaprazlamayan yapılar içerir ve uyarılma sonrası ipsi- ve/veya kontralateral yanıtlara yol açar. 5. Somatik ve visseral işlevlere katkısı bulunmaktadır. Bu karmaşık sistemde nöronlar, uyarıcı, inhibe edici, kolinerjik veya aminerjik olup anatomik bölgelere göre farklı oranlarda bulunurlar. Formatio reticularis'in en önemli işlevlerinden biri kısa ve uzun vadeli homeostazdır. İnen yolları ile alt otonom merkezlere uyarı göndermekte, yükselen yolları ile visseral ve somatik bilgileri hypothalamus ve systema limbicum’a taşımaktadır. Bu anlamda, kardiyovasküler, solunum ve gastrointestinal kontrol mekanizmalarıyla ilgili merkezlerin yanı sıra "yavaş ağrı"nın çift yönlü yükselen nosisepsiyonel yollarını burada görebiliriz. Bu tür ağrıya yönelik bazı bölgeler tanımlanmıştır: 1. Medulla oblongata ve pons seviyesindeki nucleus reticularis gigantocellularis ve nucleus reticularis lateralis medullae oblongatae, tractus spinothalamicus ve medulla spinalis’in daha derin bölgelerinden projeksiyonlar alır (20). 17 2. Orta beyin seviyesindeki nucleus raphe magnus ve substantia grisea centralis: İnsanlarda bu bölgelerin uyarılması, yoğun duygusal tepkimeler eşliğinde somatik ve visseral duyumlar meydana getirir (21). 3. Üçüncü ventrikülün lateralinde commissura posterior bölgesinde yer alan ventrolateral substantia grisea centralis ve substantia grisea centralis mesencephali: Bu alanların uyarılması, minimal yan etkilerle en etkili analjeziyi meydana getirir. Bu SPA (stimulasyon kaynaklı analjezi) uyarı sonrası etkisi saatlerce sürebilir ve opioid analjezisine benzer bir mekanizmaya sahip multisinaptik bir sistemin aktive olmasıyla gerçekleştiği düşünülmektedir (22, 23). İki alanda da opioid reseptörlerinin yoğun olduğu gösterilmiş ve uyarı sonrası beyin omurilik sıvısında endorfin salınımının arttığı görülmüştür. Ayrıca, SPA ve opioid analjezisi arasında çapraz tolerans da vardır; yani SPA nalokson ile tersine çevrilebilir. Mesencephalon Mesencephalon, görsel ve işitsel gibi uyarıların işlenmesinden ve vücudun doku hasarından kaçınmasına yardımcı olacak refleksif tepkilerin üretilmesinden sorumlu yapıları içerir. Mesencephalon'un çatısının hemen altında, iki çift duyu çekirdeği olan colliculus superior ve inferior içeren corpora quadrigemina bulunur. Her bir colliculus superior, thalamus’un ipsilateral tarafındaki genikülat çekirdekten (nucleus dorsalis corporis geniculati lateralis) afferent görsel uyarılar alır. İnferior colliculus ise, medulla oblongata'dan afferent işitsel uyarıları kabul eder. Her iki yanında yer alan nuclei ruber, cerebellum ve cortex cerebri tarafından gönderilen bilgileri düzenleyen ve bütünleştiren merkezler olarak görev yapmaktadır. Ayrıca, kas tonusunu ve postürün kontrol ve modülasyonu da buradan sağlanır. Mesencephalon'un her iki tarafındaki substantia nigra, serebral çekirdeklerden gelen efferent motor çıktının düzenleyicisi olarak görev yapmaktadır. Retiküler aktive edici sistemin gelen duyusal bilgi, bilincin korunması ve istemsiz motor tepkilerle ilgili kısımları da mesencephalon'un her iki tarafında bulunur. Mesencephalon'un her iki tarafının ventrolateral yüzeylerinde bulunan pedunculus cerebri'ler substantia alba’dan oluşur. Bu pedunculus cerebri'ler, thalamus'a bağlanan önemli yükselen duyusal lifleri içerir 18 ve her bir hemispherium cerebri'nin birincil motor korteksinden truncus encephali'ne ve medulla spinalis’e istemli motor komutları ileten lifleri içerir. Pons Mesencephalon'dan medulla oblongata'ya doğru uzanırken, hemispherium cerebelli pons'un arka yüzeyinin iki yanında yer alır. Pons'un içerdiği önemli yapılar aşağıda sıralanmıştır: 1. Solunumun istemsiz kontrolünü düzenleyen apneustik merkezi ve pnömotaksik merkezi içeren nükleuslar. 2. V, VI, VII ve VIII kranial sinirlerin duyusal ve motor nükleusları. 3. Pons'a pedunculus cerebellaris medius aracılığıyla ulaşan cerebellum’dan gelen afferent bilgiyi işleyen ve ileten nükleuslar. 4. Medulla spinalisten beyine, beyinden medulla spinalis’e ve karşı hemisperium cerebri’den bilgi taşıyan çıkan, inen ve yatay (transvers) liflerin traktları. 2.1.5. Thalamus Thalamus, ağrı sinyalleri de dahil olmak üzere duyusal bilgiler için bir aktarma istasyonu görevi görür ve bunları daha ileri işlemler için medulla spinalisten daha yüksek kortikal bölgelere iletir. Thalamus diencephalon’da yer alır ve beyne giden ve beyinden gelen hem duyusal hem de motor yollar için ana ara istasyon ve anahtarlama istasyonu, filtre görevi görür. Thalamus, birinci kraniyal sinirden gelen koku almayla ilgili bilgiler dışında, diğer kraniyal sinirler ve medulla spinalis'ten gelen tüm duyusal bilgileri işlemeden önce bir araya getirir. Bu bilgiler, truncus encephali ve telencephalon'a ulaşmadan önce thalamic çekirdekler tarafından değerlendirilir. Ayrıca, talamus piramidal ve ekstrapiramidal sistemlerin aktivitelerini düzenleyip modüle etme gibi önemli bir role de sahiptir. Bu işlevler, genellikle talamik çekirdeklerde gerçekleşir. Beş talamik çekirdek vardır: 1) Lateral çekirdekler: Nuclei laterales 2) Medial çekirdekler: Nuclei mediales 19 3) Anterior çekirdekler: Nuclei anteriores 4) Ventral çekirdekler: Nuclei ventrales 5) Posterior çekirdekler: Nuclei posteriores Lateral çekirdekler, duyguları kontrol etmeye ve duyusal bilgileri entegre etmeye yardımcı olan lobus parietalis ve gyrus cinguli modülasyonuna izin veren geri bildirim döngüleri sağlar. Medial çekirdekler, diğer talamik çekirdeklerden gelen duyusal bilgileri bütünleştirir ve ardından bu bilgileri lobus frontalis'e aktarır. Ayrıca, hipothalamus, cortex praefrontalis cerebri ve nuclei cerebri'den gelen bilgileri düzenleyerek, aktararak ve filtreleyerek bireyin duygusal durumlarının bilinçli farkındalığını sağlar. Anterior çekirdekler, hipothalamus ve hippocampus’tan gyrus cinguli’ye bilgi aktarır ve systema limbicum'un bir parçası olarak duyguların modülasyonunda önemli bir rol oynar ve öğrenme ile hafıza sürecine yardımcı olur. Nuclei ventralis, nucleus cerebri ve cortex cerebri’ye giden ve gelen bilginin birincil aktarım istasyonu olarak görev yapar. Nuclei ventralis'in pars ventralis anterior et lateralis'in birincil amacı, nuclei cerebralis ve hemispherium cerebelli arasında somatik motor bilgileri aktarmak, sıralamak ve filtreleme yaparak planlanmış hareketlerin ince ayarını yapmak için bir geri bildirim döngüsünün parçası olmaktır. Nuclei ventralis pars ventralis posterior thalami, medulla spinalis ve truncus encephali'nden gelen duyusal bilgileri işleyerek, bunları hem birincil duyusal kortekse hem de lobus parietalis'e iletmek üzere birincil ara istasyon olarak görev yapar. Nuclei posteriores thalami, pulvinar, corpus geniculatum laterale ve corpus geniculatum mediale’den oluşur. Pulvinar thalami, alınan duyusal bilgileri bir araya getirir ve bu bilgileri cortex cerebri'nin birincil ilişkilendirme bölgelerine aktarır. Corpus geniculatum laterale, gelen görsel bilgiyi lobus occipitalis’e yansıtır. Corpus geniculatum mediale ise gelen işitsel bilgiyi lobus temporalis’e yansıtır. Thalamus, somatosensoriyel bilgiyi işler ve thalamus içindeki nöronlar, birincil ve ikincil somatosensoriyel korteksler, insula, cortex cingularis anterior ve cortex praefrontalis dahil olmak üzere beynin çeşitli bölgelerine projeksiyon yapar. Spinotalamik ağrı yolunun projeksiyonları doğrudan üç grup talamik çekirdeğe gelir. 20 Nuclei ventrobasales Nuclei ventrobasales, VPL ve VPM çekirdeklerini içerir. Afferentler, çoğunlukla posterior medulla spinalis ve trigeminal kompleks çekirdeklerinden gelirken lemniscus medialis boyunca ilerler. Bu çekirdeklerle ilişkili diğer alanlar şunlardır: a) Cornu posterius medullae spinalis'lerin marjinal tabakası ve nucleus proprius (ve trigeminal sinirin spinal çekirdeğine karşılık gelen alan) Afferentler en kaudal kısma ulaşır ve somatotopik bir temsil oluşturur (21). b) Formatio reticularis mesencephali (24); Bu kompleksin dorsal bölgesinin uyarılması, uyanık insanlarda ağrısız dokunsal duyumlar meydana getirir (25). Ancak, pars caudalis et ventralis seviyesinde lokalize ağrılı duyumlar ortaya çıkar (26). Aksine, ventrocaudalis bölgesindeki lezyonlar sonrasında hiperpatiye yol açabilecek ağrı hassasiyetinde değişikliklere neden olur (19). Özetlemek gerekirse, bu VPM ve VPL çekirdekleri, lemniscus yoluyla taşınan zararsız ve zararlı uyaranların lokalizasyonu ve tanımlanmasında rol oynamaktadır. Posterior Kompleks Posterior kompleks, corpus geniculatum mediale ve nuclei pulvinares arasında tanımlanması güç bir alandan oluşur. Afferentler, posterior medulla spinalis ve spinothalamic traktının çekirdeklerinden ve somatosensör korteksin inen kortikotalamik yollarından gelir. Retroinsüler kortekse projeksiyon yapar. Bu kompleksin uyarılması hoş olmayan duyumlar oluşturabilir. Ağrıdaki işlevi hakkında yanlış anlaşılmalar olmuş olabilir ve bazı hücreler sistematik morfin uygulamasıyla inhibe olabilir gibi görünmektedir (27). 21 2.2. Ağrı Kontrolü İlişkili Yapılar 2.2.1. Substantia grisea centralis mesencephali Ağrı modülasyonu ve ağrı kontrolü için kritik bir bölgedir. Ağrı sinyallerini bastırmak veya azaltmak için inen ağrı modülasyon yollarını aktive edebilmektedir. Substantia grisea centralis mesencephali, mesencephalon’daki aqueductus Sylvii çevreleyen gri madde yapısıdır. Kaudal-rostral eksen boyunca, commissura posterior seviyesinden locus coeruleus seviyesine kadar uzanır. Dorsal, dorsolateral, lateral ve ventrolateral kolonlara ayrılabillir, afferent ve efferent yolların geçtiği kimyasal yollara dayanmaktadır. Sinyallerin substantia grisea centralis mesencephali’de iletilmesinde çeşitli nörotransmiterler görev alırİnhibitör serotonerjik projeksiyonlar, inen ağrı yollarının ana bileşeni olarak kabul edilir. Ancak, bu sürece norepinefrin, dopamin, enkefalin, glutamat, mu-opioid reseptörleri ve GABAerjik nöronlar da katkıda bulunur. Serotonin, enkefalin, mu-opioid ve GABAerjik reseptörler, internöronlar aracılığıyla inen ağrı kontrol yollarında rol oynar. Katekolaminler (epinefrin ve norepinefrin) ventrolateral substantia grisea centralis mesencephali’de yüksek konsantrasyonlarda bulunur ve ağrıya yanıt olarak uyarılmanın artmasına katkıda bulunur. Substantia grisea centralis mesencephali, ağrının modülasyonunda ve algılanmasında önemli bir rol oynar (28). Bu yapının ilk tanınması, ameliyattan önce bu bölgenin uyarılmasının anestezik gereksinimlerin azalmasıyla sonuçlandığının gözlemlenmesinden kaynaklanmıştır (29). Hem çıkan hem de inen projeksiyonlar yoluyla substantia grisea centralis mesencephali, nosiseptif ve analjezik uyaranları çift yönlü bir şekilde yaydığı için ağrı algısını azaltabilir veya artırabilir (30). İlk ağrı sinyalleri cornu posterius medullae spinalisdan, özellikle lamina I (yüzeysel cornu posterius medullae spinalis), lamina II (substantia gelatinosa) ve lamina V (derin cornu posterius medullae spinalis) yoluyla yükselir. Bu sinyaller, spinotalamik ve spinobulbar yollar aracılığıyla, spesifik olmayan medial thalamusa iletilmek üzere substantia grisea centralis mesencephali'a ve diğer yapılara yükselir (30, 31). Ağrı yolları kapsamlı bir şekilde araştırılmıştır ancak karmaşık olmaya devam etmektedir. Ağrının çift yönlü kontrolünde tanımlanan spesifik üst yapılar arasında gyrus 22 cingularis, cortex insularis, corpus amygdaloideum, periventriküler ve posterolateral hipothalamus, substantia grisea centralis mesencephali, medulla ventromedialis (VMM) ve tegmentum pontis dorsolateralis yer almaktadır (31, 32, 33). Substantia grisea centralis mesencephali, nucleus ventromedialis ve locus coeruleus'u (LC) içeren iki ana inen yola sahiptir. Substantia grisea centralis mesencephali - LC yolu norepinefrin (NE) ile yayılır ve presinaptik alfa-2 reseptörü aracılığıyla cornu posterius medullae spinalisda antinosiseptif bir etki gösterir (33, 34). Serotonerjik substantia grisea centralis mesencephali - nucleus ventromedialis yolu, supraspinal opioid analjezi için temel bir hedef olarak kabul edilir, ağrının anahtar endojen modülatörü olarak bilinir (34, 35). Özellikle, substantia grisea centralis mesencephali, glutamat yoluyla nuclei raphes'i aktive eder ve bu da nuclei raphes'in enkefalin nöronlarını aktive ederek c-fiber ağrı afferentlerine inhibitör sinyaller gönderir (36). Spesifik serotonin reseptörleri, 5-HT dahil olmak üzere substantia grisea centralis mesencephali'deki antinosiseptif etkileri için dahil edilmiştir (31). Serotonerjik yol ağrının başlıca etkileyicisi olsa da diğer önemli nörotransmitterlerin de bu yollara dahil olduğu gösterilmiştir. Glutamat, deneysel ortamlarda merkezi corpus amygdaloideum ve sıçanların PAG'ına uygulandığında, pençenin ağrıya karşı geri çekilmesi için daha yüksek eşiklerde analjezik etkiler göstermiştir. Ancak, PAG'deki "ON-hücrelerinin" aktivasyonu pro-nosiseptif etkiler sergilediğinden, bu sistemdeki karmaşıklık vurgulanmayı gerektirir (37). Ağrı yolunda büyük ölçüde PFC, corpus amygdaloideum ve nucleus ventromedialis (VMN) ile bağlantılı vlPAG tanımlanmaktadır. Ağrı uyarılarının inhibisyonu, üçüncü ventrikül ve aqueductus mesencephali (cerebri) çevreleyen substantia grisea centralis mesencephali’den kaynaklanan inen inhibitör lifler uyarıldığında merkezi olarak da meydana gelebilir. Bu tür bir uyarım, medulla spinalis düzeyinde ağrı iletiminin hem doğrudan hem de dolaylı olarak engellenmesini sağlayan inen liflerin aktivasyonuyla sonuçlanır. Bu anatomik bölgenin uyarılması ayrıca medulla spinaliste bulunan opioid reseptörlerinin aktivasyonuna da yol açar. Medulla spinalis ve merkezi düzeyde ağrının bastırılması, organizmanın kendini korumasını sağlayarak beynin daha yüksek öncelikli hedeflerine odaklanmasını sağlar. 23 2.2.2 İnen Ağrı Modülasyon Yolları Bu yollar beynin çeşitli bölgelerinden çıkar ve medulla spinalis’ten aşağıya doğru ilerleyerek ağrı sinyallerinin çevreden beyne iletilmesini etkiler. Ağrı sinyallerini artırabilir ya da bastırabilirler. 2.2.3. Nuclei intralaminares Nuclei intralaminares, RF'ten ve ayrıca cornu posterius medullae spinalisun marjinal tabakasından ve trigeminal sinirin spinal çekirdeğinden afferentler alır (9). Lemniscal yolaktan neredeyse hiç projeksiyon almaz. Son kompleks gibi, ipsi- ve kontralateral bilgi alır (38). Uyarılmaları genellikle yaygın hoş olmayan duyumlar ve bazen zayıf lokalize ağrılara neden olur. Bu düzeyde bir lezyon, kontrol edilemeyen ağrıyı hafifletebilir (19), ve bu düzeydeki hücreler aynı zamanda morfin uygulamasıyla inhibe edilebilir. Sinyal iletiminin beyin ağı, parabrakiyal medulla oblongata, thalamus, corpus amygdaloideum ve systema limbicum ve somatosensoriyel korteks içindeki sinapsları içerir. Ayrıca inen inhibitör yollar da vardır ağrının azaltılmasında rol oynar. Substantia grisea centralis ve nucleus raphes magnus truncus encephali’daki bölgeler birlikte çalışarak ağrı iletimini engeller. 2.2.4. Medulla Oblongata Medulla oblongata, beyin ile medulla spinalis arasındaki iletişimi sağlayan tüm çıkan ve inen yollara ev sahipliği yapar. Ayrıca, vücudun homeostazını sürdürmek için gerekli çeşitli fonksiyonları düzenleyen ve kontrol eden önemli bir dizi çekirdek ve merkezi içerir. Bu çekirdekler ve merkezler şunları içerir: 1. Kardiyovasküler merkez, kalp hızının modülasyonunu ve ince ayarını, miyokardiyal kontraktilitenin gücünü ve periferik vaskülatürün genişlemesini ve daralmasını sağlar. 24 2. Solunum ritmiklik merkezi, apneustik ve pnömotaksik merkezlerden alınan afferent bilgileri ince ayarlar ve modüle eder; solunum hızı için temel ayar noktalarını sağlar. 3. Nucleus gracilis ve nucleus cuneatus, thalamusa afferent duyusal bilgi ileten çekirdeklerdir. 4. Nucleus olivarius, cortex cerebri, diencephalon ve truncus encephali'dan hemisperium cerebelli'ye bilgi aktarır. 5. Formatio reticularis, medulla oblongata'nın, solunum ritmikliği ve kardiyovasküler merkezlerle etkileşimi yoluyla hayati otonomik işlevlerin düzenlenmesine yardımcı olur. 5. Kraniyal sinir VIII, IX, X, XI ve XII'nin duyusal ve motor çekirdeklerini içerir. Elektrofizyolojik ve nörogörüntüleme çalışmaları, uyaranla uyarılan ve akut ağrının, beyindeki özel 'ağrı merkezlerindeki' faaliyetten ziyade, zararlı uyaranlar ve zararlı uyaranlara verilen tepkiler hakkındaki bilgilerin kodlanması, bu bilgilerin modülasyonu, duygusal yorumların üretimi, dikkat ve duygusal tepkiler ve karar verme ile ilişkili alanlar gibi farklı faaliyetler yer almaktadır. Bu beyin alanları arasında somatosensoriyel, insularis, cingularis ve cortex praefrontalis’ler ile subkortikal alanlar, corpus amygdaloideum, hippocampus, hipothalamus, striatum ventralis, thalamus, substantia grisea centralis, medulla rostroventralis, truncus encephali birçok alanı ve hemispherium cerebelli yer almaktadır (39). 2.3. Ağrı İlişkili Beyin Bölgeleri 2.3.1. Cortex prefrontalis Cortex prefrontalis üst düzey bilişsel işlevlerden sorumludur; cortex parietalis, insula, hippocampus, corpus amygdaloideum, thalamus, nuclei basalis ve substantia grisea centralis dahil olmak üzere diğer beyin bölgeleri ile geniş bağlantıları sayesinde ağrı modülasyonu, başa çıkma mekanizmaları ve ağrının bilişsel değerlendirilmesinde rol oynar. Ağrı yolunun üst düzeyini beyin korteksi oluşturur ve bu korteks üç farklı somatosensor alana ayrılabilir: birincil, ikincil ve üçüncül somatosensor korteks. Bu alanlar vücuttaki duyusal bilgilerin işlendiği üç ana bölgedir ve duyusal bilgilerin farklı düzeylerde işlenmesine katkıda bulunurlar. 25 2.3.2. Birincil somatosensöriyal alan Birincil alan, postrolandik girusa, lobulus paracentralis medialis uzantısı da dahil olmak üzere, karşılık gelir ve VPL ve VPM çekirdeklerinden projeksiyonlar alır. Bu bölgenin uyarılması genellikle dokunma ve sıcaklık gibi iyi lokalize edilmiş duyumlarla ilişkilendirilirken, nadiren ağrı oluşturur (40). Bu alanın çıkarılması, duyusal ayırt etme kapasitesinin kaybına neden olabilir ve bazen ağrıyı iyileştirebilir, ancak daha sonra hiperpati görülebilir (41). Kadavraya ait beyin hemisferi lateral yüzeyi ve işaretlenmiş gyrus postcentralis aşağıdaki şekilde gösterilmiştir (Şekil 1). Şekil 1. Sol lateral serebral hemisfer. Gyrus postcentralis (somatosensorial alan) mavi yıldız ile işaretli Birincil somatosensoriyel korteks (S1) ve ikincil somatosensoriyel korteks (S2) beynin parietal lobda bulunmaktadır. Birincil somatosensoriyel korteks, sulcus centralis’in hemen arkasında yer alır ve capsula interna ve corona radiata yoluyla thalamusun VPL'sinden duyusal bilgi almaktadır. Genellikle gyrus postcentralis olarak adlandırılan bu alan, vücudun belirli bölgelerinden duyusal girdi almakta ve kontralateral gyrus postcentralis belirli bölgeleriyle korelasyon göstermektedir. Bu somatotopi olarak bilinmekte ve duyusal homunculus gibi haritalar oluşturmaktadır. Neocortex’in geri kalanında olduğu gibi, her bir birincil korteks, iletilen ilk duyusal bilginin yorumlanmasına ve değerlendirilmesine yardımcı olmak 26 için eşleştirilmiş ilişkilendirme korteksleri kullanır. Daha karmaşık girdileri değerlendirmek için daha büyük bir ilişkilendirme korteksine ihtiyaç vardır. S2 bölgesi, S1'e iletilen duyusal bilginin işlenmesine yardımcı olur. Somatosensoriyel korteks, neokortex’in geri kalanı gibi altı katman halinde düzenlenmektedir. Ağrı dahil olmak üzere duyusal bilgi işlemede önemli bir rol oynar. Vücuttan gelen sinyalleri alır ve yorumlar, ağrılı uyaranın yoğunluğunu saptamada ve lokalize etmeye yardımcı olur. Hem A, hem de C lifleri deri ve diğer yüzeysel organlarda bulunurken, kaslar ve eklemler gibi derin yapıların daha yaygın olarak C lifleri bulunmaktadır (5). Bu duyusal nöronlar daha sonra cornu posterius medullae spinalis’de lamina adı verilen çeşitli bölgelerde ikinci nöronlarla sinaps yapar (42). 2.3.3. İkincil somatosensör alanlar Nosiseptif yüksek eşikli zararlı uyaranlara, WDR (wide dynamic range) duyusal uyaranlara ve LT (low threshold) sadece zararsız uyaranlara yanıt verir (42). Bu ikinci nöronlar daha sonra sinyallerini spinotalamik ve spinoretiküler yollar aracılığıyla thalamusa iletmeye devam eder. İkincil alanlar, sulcus lateralis, üst pars opercularis düzeyinde, sulcus centralis arkasında ve retroinsüler bölgede bulunur. Bu bölgelerdeki birçok hücre ağrılı uyarıcılara tepki verir ve bu uyarılar yerel ağrı hissine yol açar. Thalamus, VPM, VPL ve medial çekirdeklere karşılıklı olarak projeksiyon yapar. Bu seviyedeki hasarlar ağrı duyarlılığını değiştirebilir ancak somatosensoriyel-diskriminatif kapasiteyi etkilemez (43). Hipothalamus ve corpus amygdaloideum systema limbicumin bir parçasıdır ve duygusal işlemelerde ve otomatik ağrı tepkilerinde yer alır. Ağrıya duygusal ve davranışsal tepkilerde rol oynarlar. Hipothalamus Ventriculus tertius ve corpora mamillaria’yı çevreleyen üç bölgeye ayrılmış iki taraflı bir çekirdek topluluğudur. Genel olarak, periventriküler bölge çekirdekleri 27 endokrin sistemi düzenlerken, medial ve lateral çekirdekler otonomik ve somatik davranışı düzenlemektedir. Hipothalamus beyinde merkezi bir konuma sahiptir ve fasciculus longitudinalis dorsalis aracılığıyla truncus encephalina, medial ön beyin demeti aracılığıyla cortex cerebrie, fornix aracılığıyla hippocampus’a, stria terminalis aracılığıyla corpus amygdaloideum’ya, mamillothalamic fasciculus aracılığıyla thalamusa, eminentia medialis aracılığıyla glandula pituitaria ve retinohipotalamik yol aracılığıyla retina’ya bağlanır. Hipothalamus, özellikle ağrı olmak üzere somatik duyusal bilgi taşıyan tractus spinothalamicus aracılığıyla dış uyaranları algılar. Papez halkasındaki fornix ve mamillothalamic fasciculus ve corpus amygdaloideumya stria terminalis bağlantısı yoluyla limbik duyusal bütünlemede yer alır. Hipothalamus, cortex cerebri, systema limbicum, truncus encephali ve medulla spinalis motor nöronlarını içeren bir hiyerarşik düzenin tepesinde yer alır. Hipothalamus, organizmanın iç ve dış durumunu değerlendirir ve yaşam boyunca homeostazı korumak için gereken eylemleri yönetir. Duyusal alanları, soyut duyusal algıları sunan cortex cerebri ve güçlü duygusal uyarıcıları sağlayan Systema limbicum, bu süreçte önemli rol oynar. Ayrıca, spinohipotalamik yol ağrı ve sıcaklık bilgisini taşırken, truncus encephali serotonin ve norepinefrin sağlar. Hipothalamus, bu bilgileri entegre eder ve cortex cerebri ve truncus encephali'nde eylem kalıplarını ve duruşları aktive eder. Sonuç olarak, bu sinyaller omurga boyunca kaslara iletilir ve davranışlar ortaya çıkar (44). Corpus amygdaloideum Temporal lobda, uncusun hemen altında yer alan badem şeklinde bir yapıdır (Şekil 2). Corpus amygdaloideum çok çeşitli ve karmaşık bir yapıya sahiptir ve yaklaşık 13 çekirdekten oluşur. Bu çekirdekler ayrıca geniş internükleer ve intranükleer bağlantılara ayrılır. 28 Corpus amygdaloideum, adını bademe benzerliğinden alır; çekirdekleri 5 ana gruba ayrılır: 1. Nuclei basolaterales 2. Nucleus amygdaloideus corticalis 3. Nuclei centralis 4. Diğer amigdaloid çekirdekler 5. Nucleus striae terminalis Şekil 2. Sol hemisfer inferiordan görünümü. Mesencephalon sol yarımı ve corpus amygdaloideum projeksiyonu görülmekte. N. basolaterales, kortikal bir yapı olan dorsal corpus amygdaloideumda bulunur ve stresle ilişkili davranışsal ve fizyolojik tepkilerin düzenlenmesine katkı sağlar. Nucleus amygdaloideus centralis ise korku, stres ve uyuşturucu gibi stresle ilişkili uyaranlara karşı fizyolojik tepkilerde önemli bir rol oynar. 29 Nucleus striae terminalis olarak adlandırılan genişletilmiş corpus amygdaloideum, anksiyete ve stresle ilgilidir Corpus amygdaloideum, hafıza oluşumunun yanı sıra duygu ve davranışların kontrolünden sorumlu olan systema limbicumin bileşenlerinden biridir. Anatomik olarak corpus amygdaloideum, formatio hippocampalis’in ön sınırında ve lateral ventrikülün alt boynuzunun ön tarafında yer alır ve burada uncus yüzeyinin bir kısmını oluşturan peri-amigdaloid korteks ile birleşir. Corpus amygdaloideum ve systema limbicum de kronik ağrıya dahil olabilir ve bu tür ağrının duygusal etkileriyle bir ilişkisi vardır (45). 2.3.4. Üçüncül somatosensör alanlar Üçüncül alanlar, cortex cingularis anterior ve insula bölgelerini içerir. Systema limbicum ve içsel (visseral) duyumlarla ilişkilidirler. Medial thalamus çekirdekleri ile bağlantılıdırlar ve ağrının affektif-duygusal bileşeniyle ilişkilidirler (Şekil 3) (46). Cortex cingularis anterior (ACC): systema limbicumin önemli bir bölgesi olan ACC, çok çeşitli bilişsel ve duygusal işlemlerde rol oynar. Ağrının duygusal etkisinin değerlendirilmesinde, ağrıya dikkat edilmesinde ve acı çekme deneyiminde rol oynar. ACC ağrı adaptasyonu, alışkanlık, dikkat dağınıklığı ve endojen ağrı kontrol sisteminin devreye girmesinde rol oynar (47). Cortex cingularis medius (MCC), yönlendirilmiş dikkat, dikkatin kaydırılması, motor yanıt, geri çekilme refleksi, motor kontrol ve uyarı ile ilişkilendirilmektedir. Cortex cingularis posterior (PCC) izleme (monitoring), bilinç, perspektif alma ve farkındalık ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (48). Kortikal rezeksiyonlar, ağrıyı hafifletmedeki başarısızlıkları ve gelişen komplikasyonları nedeniyle terk edilmiştir. Şu anda sadece singulotomi, analjezik bir müdahale olarak kullanılmaya devam edilir, ancak etkileri sadece ağrının duyusal 30 bileşeninden ziyade kişilik ve acı çekmenin duygusal yönüne bağlıdır (41, 49). Beyin korteksinin ağrı olgusundaki rolü hala net değildir. Şekil 3. Sağ medial hemisfer. Cortex cingularis’in 3 bölgesi (ACC - Cortex cingularis anterior, MCC – cortex cingularis medius, PCC – cortex cingularis posterior) Beynin manyetik rezonans (MR) görüntüleme tekniğiyle elde edilmiş aksiyel, koronal ve sagittal kesit görüntüler ile cortex insularis aşağıdaki şekilde gösterilmiştir (Şekil 4). Şekil 4. MR görüntülemelerde A. Aksial, B. Koronal, C. Sagittal kesitlerde Cortex insularis (anterior ve posterior insula). 31 İnsula, vücut içi durumların algılanmasını sağlayan karmaşık bir beyin bölgesidir ve ağrı gibi duyumların subjektif deneyiminde rol oynar, ayrıca farklı ağrı duyumlarının yoğunluğu ve kalitesi arasında ayrım yapabilir. Ayrıca, insular korteks, çeşitli kortikal, limbik ve paralimbik yapılarla anatomik olarak bağlantılıdır ve ağrı için çok boyutlu bir entegrasyon bölgesi olarak işlev görebilir (50). Bu yapı, nöroanatominin entegrasyonunu ve ağrının çok boyutlu doğasını güzel bir şekilde yansıtır ve doğrudan talamo-insular bağlantı yoluyla bilgi alabilir (51). İnsula, duyusal ve duygusal entegrasyon için bir alan olarak düşünülebilir ve çeşitli kanıtlar insulanın ağrı işlemedeki önemli rolünü destekler. Örneğin, fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (FMRI) çalışmalarında en sık aktive olan yapıdır (52). Ayrıca, posterior insulanın elektriksel uyarımı, farklı bölgelerde ağrı ve/veya termal duyumlar üretebilir (53). Bu bölgedeki hasar, ağrı asimbolisi gibi fenomenlere neden olabilir, yani ağrı algılanır ancak acıya neden olmaz, duygusal niteliğini kaybeder (54). nteroseptif farkındalığın bir göstergesi olan kendi kalp atış hızlarını başarıyla izleyen deneklerde daha aktiftir (55). Son olarak, insula ile striatum, parietal asosiyasyon korteksleri ve lateral cortices praefrontalis arasındaki bağlantılar, muhtemelen kararları ve sonraki davranışları etkilemek için aldığı duyusal bilgilere önem atfeder (56). 32 3. GEREÇ VE YÖNTEM 3.1. Araştırmanın Yeri ve Örneklem Seçme Volümetrik ölçümlerin karşılaştırıldığı bu çalışma önce radyolojik veriler incelenerek yapıldı. Çalışmaya dahil edilecek gönüllü sayısı güç (power) analizi yapılarak istatistiksel olarak belirlendi ve bu çalışmada gönüllülük esasına dayanılmaktadır. 3.2. Araştırmanın Etik Yönü Çalışma öncesinde Hacettepe Üniversitesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan onay alındı (06.09.2022 16969557-1588) (EK-1). Normal bireyler çalışma hakkında bilgilendirildi. 3.3. Araştırmaya Alınma ve Alınmama Kriterleri Araştırmaya alınma kriterleri:  Sağlıklı, şikâyeti olmayan, 18-65 yaş arası sağlıklı erkek ve kadınlar.  Katılımcıların volümetrik sekans beyin MR’larının olması. Araştırmaya alınmama kriterleri:  Diyabet, hipertansiyon, romatizmal hastalık gibi sistemik hastalığı olan  Santral sinir sistemi patolojisi  Psikiyatrik hastalığı olan  Geçirilmiş intrakraniyal cerrahi ve inme (iskemik, hemorajik) öyküsü olan  Atrofi bulguları olan  MR çekilemeyen (klostrofobi) hastalar çalışma dışı bırakıldı. Daha homojen grup olması için pediatrik ve 65 yaş üstü hastalar çalışmaya dahil edilmedi. 3.4. Veri Toplama Retrospektif olarak hasta dosyaları tarandı. Üç boyutlu (3D) iso sagittal MR çekilen bireylerin MR’ları çalışmaya dahil edildi. 33 3.5. Verilerin Değerlendirilmesi Elde edilen görüntüler ile volümetrik ölçümler için volBrain uygulaması Voxel-based morphometry (VBM) yapıldı (Şekil 5). Bu ölçümler ile total beyin hacmi (volumen cerebri totalis), korteks hacmi (volumen corticis), subkortikal (subcorticalis), serebral beyaz madde hacmi (volumen substantiate albae cerebralis), toplam gri madde hacmi (volumen substantiae griseae totalis) (mm3 olarak), kortikal kalınlık (mm olarak), gyrus postcentralis (area somatosensorialis), insula anterior, cortex cingularis anterior (ACC), cortex cingularis medius (MCC), cortex cingularis posterior (PCC), putamen, thalamus, nucleus accumbens, pallidum, hippocampus, gyrus parahippocampalis (PHG) ve hemispherium cerebelli da ölçüldü. Elde edilen veriler istatistiksel olarak değerlendirildi. Şekil 5. volBrain yazılımı sayesinde elde edilen görüntüler. Kortikal gri madde A. Aksiyel, B. Sagittal ve C. Koronal kesitteki görünümü 34 Kadavrada beyin genel volumü canlı insana kıyasla daha ince, dehidrate olduğundan ölçüm yapılması uygun değildir, bu nedenle kadavra üzerinde volümetrik ölçüm yapılması planlanmadı. 3.6 İstatiksel Analiz Elde edilen veriler yardımıyla tanımlayıcı istatistikler hesaplandı (ortalama, standart sapma, medyan, %, vb.). Nicel verilerin normal dağılım uygunluğuna Kolmogorov-Simirnov, Shapiro-Wilk testi, kutu-çizgi grafiği ve histogram incelenerek bakıldı. Normal dağılan bağımsız değişkenler için gruplar arası (kadın- erkek) fark, yani iki ortalama arasındaki fark, t-testi ile karşılaştırıldı. Normal dağılım göstermeyen değişkenler ise, Mann-Whitney U testi ile karşılaştırıldı. Üç veya daha fazla grup karşılaştırması yapıldığında, verilerin normal dağılıma sahip olup olmadığına bağlı olarak iki farklı istatistiksel yöntem kullanıldı. Normal dağılım için ANOVA, non-parametrik göstergeler için ise Kruskal-Wallis istatistik analizi uygulandı. Bütün testlerde anlamlılık düzeyi 0,05 olarak alındı. Veri analizinde Jamovi programı kullanıldı. 35 4. BULGULAR Toplam 55 yetişkin normal bireylerde ölçüm yapıldı. Cinsiyet dağılımına göre 27 erkek, 28 bayan mevcut çalışmaya alındı. Yaş ortalaması erkeklerde 32,6 ± 8,34, kadınlarda ise 30,64 ± 7,84. Her iki cinsiyete göre en küçük yaş 18, en yaşlı birey ise 48 yaşında idi. Erkekler ve kadınlar arasındaki yaş farkı için öğrenci t-testi yapıldı, yaşlar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı (p > 0,05), bu da yaş açısından homojen bir dağılım olduğunu gösterdi. Erkeklerde boy 173,85 ± 6,63, kadınlarda ise 164,64 ± 5,39 cm idi. Tüm bireyler trakya bölgesinden idi. Tüm bireyler sağ elini kullanıyordu. Merkezi kortikal ve subkortikal ağrı bölgelerinin volbrain ile yapılan volümetrik ölçümler öncelikle Shapiro-Wilk testi ile normalite testi yapıldı; Substantia grisea, cortex cerebri, total beyin, substantia alba, kortikal kalınlık, hemispherium cerebelli (vermis’i ölçüme katmadan) ve ACC hacmi olması nedeniyle ortalamaların normal dağılım göstermediği görüldü (p < 0,05). Nucleus accumbens, hippocampus, palidum, putamen, thalamus, gyrus postcentralis, cortex cingularis media, cortex cingularis posterior, gyrus parahippocampalis ve insula anterior bölgelerinin yapılan ölçümlerinde ortalama değerlerlerin normal dağılım gösterdiği görüldü (p > 0,05). Ortalama değer ve standart sapmalar, minimum ve maksimum değerler Tablo 1’de gösterilmiştir. 36 Tablo 1. Tanımlayıcı değerler. Beyin bölgeleri (N=55) Mea n Media n SD Min. Max Substantia grisea 707 695 71,3 587 893 Cortex cerebri 554 543 61,8 445 715 Total beyin 1235 1214 125 1029 1575 Substantia alba 496 491 64,4 409 668 Kortikal kalınlık 598 585 65 481 766 Hemispherium cerebelli 131 130 14,9 68,5 159 Nucleus accumbens 0,732 0,720 0,122 0,420 1.06 Hippocampus 8,25 8,28 0,840 6,49 10,5 Pallidum 2,81 2,80 0,294 2,20 3,64 Putamen 8,69 8,52 1,01 6,84 11,3 Thalamus 12,7 12,6 1,24 10,4 15,6 Gyrus postcentralis 19,6 19,6 2,69 14,2 26,5 ACC 11,7 11,3 1,84 8,96 16,1 MCC 11,0 10,8 1,48 8,14 15,5 PCC 10,6 10,6 1,47 7,59 14,8 Gyrus parahippocampalis 6,08 5,98 0,866 4,48 7,96 Insula anterior 8,70 8,58 1,09 6,78 11,3 37 4.1. Yaş ile Beyin Bölgeleri Arasında İlişki Yaş ile beyin bölgeleri arasında ilişkiyi değerlendirmek için korelasyon analizi yapıldı. Kortikal yapılar değerlendirildiğinde yaş ile "substantia grisea" hacmi arasında negatif bir ilişki mevcut (r = -0,238, p = 0,080). Bu, yaşın artmasıyla gri madde hacminin azaldığını gösterir, ancak bu ilişki anlamlı değildir (p > 0,05). Yaş ile "cortex cerebri" hacmi arasında negatif bir ilişki mevcut (r = -0,240, p = 0,078). Bu, yaşın artmasıyla korteks hacminin azaldığını gösterir ve bu ilişki anlamlıdır (p < 0,001). Yaş ile "total beyin hacmi" arasında zayıf ve neredeyse sıfıra yakın bir ilişki vardır (r = - 0,000, p = 1,000). Bu, yaş ile total beyin hacmi arasında anlamlı bir ilişki olmadığını gösterir (p > 0,05). Yaş ile "kortikal kalınlık" arasında negatif bir ilişki mevcut (r = - 0,235, p = 0,085). Bu, yaşın artmasıyla kortikal kalınlığın azaldığını gösterir, ancak bu ilişki anlamlı değildir (p > 0,05). Yaş ile "gyrus postcentralis" arasında negatif bir ilişki mevcut (r = -0,170, p = 0,214). Bu, yaşın artmasıyla postsantral gyrus hacminin azaldığını gösterir, ancak bu ilişki anlamlı değildir (p > 0,05). Bazal ganglion yapıları değerlendirildiğinde Yaş ile "nucleus accumbens" arasında negatif bir ilişki mevcut (r = -0,162, p = 0,239). Bu, yaşın artmasıyla N. Accumbens hacminin azaldığını gösterir, ancak bu ilişki anlamlı değildir (p > 0,05). Yaş ile "hippocampus" arasında pozitif bir ilişki mevcut (r = 0,279, p = 0,039). Bu, yaşın artmasıyla hippocampus hacminin arttığını gösterir ve bu ilişki anlamlıdır (p < 0,01). Yaş ile "pallidum" arasında negatif bir ilişki mevcut (r = -0,209, p = 0,126). Bu, yaşın artmasıyla pallidum hacminin azaldığını gösterir, ancak bu ilişki anlamlı değildir (p > 0,05). Yaş ile "putamen" arasında negatif bir ilişki mevcut (r = -0,213, p = 0,119). Bu, yaşın artmasıyla putamen hacminin azaldığını gösterir, ancak bu ilişki anlamlı değildir (p > 0,05). Yaş ile "thalamus" arasında negatif bir ilişki mevcut (r = -0,049, p = 0,724). Bu, yaşın artmasıyla thalamus hacminin azaldığını gösterir, ancak bu ilişki anlamlı değildir (p > 0,05). Limbik yapılar değerlendirildiğinde Yaş ile "ACC" (cortex cingularis anterior) arasında negatif bir ilişki mevcut (r = -0,267, p = 0,049). Bu, yaşın artmasıyla ACC hacminin azaldığını gösterir ve bu ilişki anlamlıdır (p < 0,05). Yaş ile "MCC" (cortex cingularis medius) arasında negatif bir ilişki mevcut (r = -0,373, p = 0,005). Bu, yaşın 38 artmasıyla MCC hacminin azaldığını gösterir ve bu ilişki anlamlıdır (p < 0,01). Yaş ile "PCC" (cortex cingularis posterior) arasında negatif bir ilişki mevcut (r = -0,176, p = 0,198). Bu, yaşın artmasıyla PCC hacminin azaldığını gösterir, ancak bu ilişki anlamlı değildir (p > 0,05). Yaş ile "gyrus parahippocampalis" arasında pozitif bir ilişki mevcut (r = 0,069, p = 0,615). Bu, yaşın artmasıyla gyrus parahippocampalis hacminin arttığını gösterir, ancak bu ilişki anlamlı değildir (p > 0,05). Yaş ile "insula anterior" arasında negatif bir ilişki mevcut (r = -0,212, p = 0,119). Bu, yaşın artmasıyla insula anterior hacminin azaldığını gösterir, ancak bu ilişki anlamlı değildir (p > 0,05). Ağrı ile ilgili diğer yapılar değerlendirildiğinde yaş ile "substantia alba hacmi" arasında pozitif bir ilişki mevcut (r = 0,255, p = 0,061). Bu, yaşın artmasıyla serebral beyaz madde hacminin arttığını gösterir, ancak bu ilişki anlamlı değildir (p > 0,05). Yaş ile "hemispherium cerebelli (vermisi katmadan)" arasında negatif bir ilişki mevcut (r = -0,116, p = 0,397). Bu, yaşın artmasıyla serebellum hacminin azaldığını gösterir, ancak bu ilişki anlamlı değildir (p > 0,05). Sonuç olarak, yaş ile cortex cerebri hacmi, hippocampus, ACC, MCC volümlerinde pozitif bir ilişki görüldü (Şekil 6). Diğer bölgelerde anlamlı bir değişiklik görülmedi. 39 Şekil 6. Yaş ile hippocampus, ACC ve MCC volümetrik ölçümleri arasındaki ilişki 4.2. Yaş Grupları ile Beyin Bölgeleri Arasında İlişki. Yapılan ölçümlerde bireylerin genel olarak 3 farklı dekadda olması (20-30, 30- 40, 40-48) nedeniyle bu yaş grupları arasında normalite testi sonucuna göre 2 ayrı istatiksel yöntem kullanıldı. Normal dağılım için ANOVA, non-parametrik göstericiler için ise Kruskal-Wallis istatistik analizi yapıldı. Tek yönlü ANOVA testi ile nucleus accumbens, hippocampus, palidum, putamen, thalamus, gyrus postcentralis, cortex cingularis media, cortex cingularis posterior, gyrus parahippocampalis ve insula anterior bölgelerinin yapılan istatiksel analizde yaş grupları arasında anlamlı fark olmadığı görüldü (p > 0,05) (Tablo 2). 40 Tablo 2. Normal dağılım gösteren parametreler için One-Way ANOVA (Welch's) yöntemi ile yaş grupları ve kortikal yapılar arasındaki ilişki. Kortikal yapı df p Nucleus accumbens 2 0,440 Hippocampus 2 0,150 Pallidum 2 0,224 Putamen 2 0,304 Thalamus 2 0,661 Gyrus postcentralis 2 0,498 MCC 2 0,131 PCC 2 0,812 Gyrus parahippocampalis 2 0,504 Insula anterior 2 0,509 Kruskal-Wallis testi, gruplar arasındaki medyan değerlerinin farklı olup olmadığını belirlemek için kullanılan bir varyans analiz yöntemidir. Substantia grisea, cortex cerebri, total beyin, substantia alba, kortikal kalınlık, hemispherium cerebelli ve ACC hacmi üzerinde yapılan Kruskal-Wallis testi sonuçları, üç yaş grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı farklar bulunmadığını göstermektedir (p > 0,05) (Tablo 3). Tablo 3. Non-parametrik değerler için Kruskal-Wallis yöntemi ile yaş grupları ve kortikal yapıların hacmi arasındaki ilişki. Kortikal yapı df p Substantia grisea 2 0,490 Cortex cerebri 2 0,572 Total beyin 2 0,874 Substantia alba 2 0,403 Kortikal kalınlık 2 0,528 Hemispherium cerebelli (vermisi katmadan) 2 0,662 Cortex cingularis anterior 2 0,477 41 4.3. Cinsiyete Göre Merkezleri Değerlendirmek İçin Yapılan İstatistik Analizi Yaş değişkeninde yapılan Mann-Whitney U testi sonucunda, cinsiyet grupları arasında yaşta anlamlı bir fark tespit edilmedi (p = 0,332). Boy değişkeninde yapılan Mann-Whitney U testi sonucunda, cinsiyet grupları arasında boyda anlamlı bir fark bulunmuştur (p < 0,001). Bu, erkekler ve kadınlar arasında boy ölçüsünde istatistiksel olarak anlamlı bir fark olduğu anlamına gelir. Substantia grisea hacmi erkeklerde 738,03 ± 71,58, kadınlarda 676,78 ± 57,70 cm3 olarak bulundu. Yapılan Mann-Whitney U testi sonucunda, cinsiyet grupları arasında substantia grisea hacminde anlamlı bir fark tespit edildi (p < 0,001). Bu, erkekler ve kadınlar arasında beyindeki substantia grisea hacminde istatistiksel olarak anlamlı bir fark olduğu anlamına gelir. Diğer kortikal bölgelerin hacimleri ve kalınlıklarına yönelik olarak; cortex cerebri hacmi (erkeklerde 576,62 ± 63,55, kadınlarda 532,48 ± 52,50 cm3, p = 0,006), total beyin hacmi (erkeklerde 1295,20 ± 132,13, kadınlarda 1177,34 ± 86,63 cm3, p < 0,001), substantia alba hacmi (erkeklerde 523,54 ± 74,30, kadınlarda 470,32 ± 39,27 cm3, p = 0,007), kortikal kalınlık (erkeklerde 622,09 ± 67,05, kadınlarda 573,92 ± 54,32 cm3, p = 0,003) ve hemispherium cerebelli (erkeklerde 140,07 ± 11,26, kadınlarda 122,76 ± 12,91 cm3, p < 0,001) yapılan Mann-Whitney U testi sonuçları, cinsiyet grupları arasında anlamlı farklar olduğunu gösterdi (p < 0,05). Ancak, PCC volüm hacmi erkeklerde 10,87 ± 1,43, kadınlarda 10,30 ± 1,47 cm3 olarak bulundu. Yapılan Mann-Whitney U testi sonucunda, cinsiyet grupları arasında PCC'de anlamlı bir fark görülmedi (p = 0,256) Bazal ganglion ve limbik bölgelere yönelik yapılan analizde yapılan Mann-Whitney U testi sonuçlarına göre nucleus accumbens (erkeklerde volüm hacmi 0,79 ± 0,13, kadınlarda 0,68 ± 0,09 cm3, p < 0,001), hippocampus (erkeklerde volüm hacmi 8,70 ± 0,82, kadınlarda 7,82 ± 0,61 cm3, p < 0,001), pallidum (erkeklerde volüm hacmi 2,91 ± 0,31, kadınlarda 2,70 ± 0,24 cm3, p = 0,006), putamen (erkeklerde volüm hacmi 9,06 ± 1,12, kadınlarda 8,33 ± 0,74 cm3, p = 0,016), thalamus (erkeklerde volüm hacmi 13,33 ± 1,29, kadınlarda 12,12 ± 0,85 cm3, p < 0,001), gyrus postcentralis (erkeklerde 42 volüm hacmi 20,40 ± 2,68, kadınlarda 18,82 ± 0,85 cm3, p = 0,025), ACC (erkeklerde volüm hacmi 12,21 ± 1,87, kadınlarda 11,25 ± 1,71 cm3, p = 0,38), MCC (erkeklerde volüm hacmi 11,39 ± 1,48, kadınlarda 10,54 ± 1,38 cm3, p = 0,028), gyrus parahippocampalis (erkeklerde volüm hacmi 6,58 ± 0,80, kadınlarda 5,60 ± 0,63 cm3, p < 0,001) ve insula anterior (erkeklerde volüm hacmi 9,01 ± 1,11, kadınlarda 8,41 ± 1,00 cm3, p = 0,047)) ve cinsiyet grupları arasında anlamlı farklar olduğu izlendi (p < 0,05) (Tablo 4). 43 Tablo 4. Cinsiyet ve yaş dağılımına göre gruplar arası istatiksel analiz. Beyin bölgeleri (N=55) Mann Whitney U Cinsiyet Substantia grisea <0,001 Cortex cerebri 0,006 Total beyin hacmi <0,001 Substantia alba 0,007 Kortikal kalınlık 0,003 Hemispherium cerebelli <0,001 Nucleus accumbens <0,001 Hippocampus <0,001 Pallidum 0,006 Putamen 0,016 Thalamus <0,001 Gyrus postcentralis 0,025 ACC 0,038 MCC 0,028 PCC 0,256 Gyrus parahippocampalis <0,001 Insula anterior 0,047 44 Sonuç olarak, cinsiyet değişkenine göre gruplara ayrılmış olan beyin bölgelerinin bazılarında hacim ve kalınlık açısından istatistiksel olarak anlamlı farklar bulunmaktadır. Bu, beyin yapısının cinsiyete göre farklılık gösterebileceğini ve cinsiyetin beyin bölgeleri üzerinde etkisi olabileceğini düşündürebilir. 45 5. TARTIŞMA Mevcut araştırma, insan ağrı ilişkili yapılarının hacimlerinin anatomik olarak ayrıntılı ve kapsamlı bir analizini sunmaktadır. Elde edilen verilerin, ağrı zamanı ortaya çıkan patolojilerde klinik çalışmalarda hacim standardizasyonuna hizmet etmesi ve referans veri tabanı temeli sağlaması amaçlandı. Ağrıyı merkezde baskılamak ve bazı hastalıklarda yapılan tedavilere rağmen geçmeyen ağrıyı yok etmek güncel tıp yönelimleri arasındadır. Bu merkezleri daha iyi öğrenmek için nörogörüntüleme yöntemleri ve hayvan kronik ağrı modellerinde hedeflenmiş hasar oluşturularak araştırılmalar yapılmaktadır. Pozitron emisyon tomografisi (PET), manyetokardiyografi (MEG), elektroensefalografi (EEG) ve fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI) gibi nörogörüntüleme yöntemleri, beynin akut ağrıya nasıl tepki verdiğini anlamak ve farklı kronik ağrı durumlarında genel değişiklikleri görselleştirmek için kullanılabilir. Sağlıklı hastaların akut ağrı görüntüleme çalışmaları, dikkat ile ağrılı uyarıcıları eşleştirme durumunda ACC, cortex insularis, S1 ve S2 gibi kortikal yapılarında artan aktiviteyi, ayrıca tüm ağrıyla ilişkili kortikal yapılar arasında aktivitedeki artan senkronizasyonu (kortikal ağrı ağı) gösterir (57). Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, ACC'ye lezyonlarının kronik ağrı modellerinde antinosiseptif veya analjezik etkiler yapabileceği gösterilmiştir (58). Cortex cingularis anterior nöronlarının hedeflenmiş tahribatının yapılması, kronik ağrı modellerinde gözlenen sürekli yükselmiş sinaptik aktivitenin ve muhtemelen ACC'deki ağrıyla ilişkili ağların etkilerini zayıflatmayı amaçlar (59). ACC'deki lezyonlar ağrı eşlik eden kaçınmayı hafifletebilir. Yapılan çalışmalar, ACC'nin muhtemelen kronik ağrının duygusal ve duyusal bileşenlerinin işlenmesinde başlıca rol oynadığını göstermektedir. Bu gözlemlerle uyumlu olarak, ACC'deki hedeflenmiş lezyonlar akut içsel ağrı davranışları üzerinde etkili olmamış, ancak kronik içsel ağrısı olan farelerde allodiniyi (normalde ağrıya yol açmayan uyarıcılara karşı ağrılı tepki) zayıflattığı gösterildi (60). Bir başka santral ağrıda ilişkisi olduğu düşünülen cortex insularis, duyusal algılama, öğrenme ve bellekle ilişkili bir prosencephalon yapısıdır. Nuclei thalami'den 46 gelen afferent projeksiyonları alan insula, corpus amygdaloideum, ACC ve diğer kortikal birleşim bölgeleriyle karşılıklı bağlantılar kurar. Aynı zamanda tat, içsel, mekanik ve somatosensorial nosisepsiyon uyarıcıları gibi çeşitli zararlı uyarıcılara yanıt olarak artan aktivite gösterir. Bu verilerle uyumlu olarak, cortex insularis'deki inhibisyon iletiminin artırılması analjezik bir etki üretebilir ve giderek artan kanıtlar, ACC gibi cortex insularis'nin gerçekten yüksek plastik bir bölge olduğunu ve nöropatik ağrının psikososyal bileşenlerinde önemli bir rol oynadığını güçlü bir şekilde göstermektedir (57). Son araştırmalar, cortex insularis'in ağrı algısında, düzenlenmesinde ve kronikleşmesinde kritik bir rol oynadığını ortaya koydu. Klinik çalışmalar, cortex insularis ağlarının işlevsel bağlantılarında gözlenen değişikliklerin, beyaz ve gri madde yapılarında meydana gelen değişikliklerle ilişkilendirildiğini gösterdi (61). Bu çalışmalardan gösterilen merkezler ve patofizyolojik olarak ağrı iletiminde iştirak eden merkezlerin kapsamlı volümetrik ölçümleri yapıldı. Beyin büyüklüğü, morfolojisi ve varyasyonlarının, evrim, cinsiyet, yaş veya patolojiyle ilişkili niceliksel değerlendirmeleri, nörobilimde önemli bir rol oynar (62). İnsan beyninin diğer organlarla karşılaştırıldığında benzersiz anatomik karmaşıklığı, özel morfometri gereksinimlerini beraberinde getirir. Klasik patolojik analizler, yüksek yapısal hassasiyetlere rağmen, özellikle beyin yapıları için fiksasyon ve postmortem doku değişikliklerinin neden olduğu kısıtlamalara tabidir (63, 64). Bu sınırlamalar, günümüzde in-vivo nörogörüntüleme temelli morfometrik analizlerle aşılabilir. Filipek ve ark. (65) çalışması yalnızca daha büyük anatomik alanlara odaklanırken, Kennedy ve ark. (66) ve Crespo-Facorro ve ark. (67) serebral kortikal yapıların daha ayrıntılı hacimlerini sağladı. Bizim çalışmada ise, literatürdeki analizleri tamamlar ve ağrı eşlik patolojilerde ilişkili merkezi yapıların göreceli hacimleri hakkında anatomik olarak ayrıntılı ve kapsamlı bir referans sağlamaktadır. Bildirilen ortalama toplam beyin hacmi, 1,236,270 (SD 109,38), önceki çalışmaların aralığına dahil edilmektedir; örneğin Akeret ve ark. (62) 1,093,437 mm3 (SD 111,353), Filipek ve arkadaşlarının (65) 1,380,100 mm3 (SD 113,900), Hammers ve arkadaşlarının (68) 1,289,861 mm3 (SD 147,973) veya Lancaster ve arkadaşlarının (69) 1,179,978 mm3 (SD 112,537) olarak rapor edilen hacimler gibi. Önceki çalışmalardan kullanılan lobar sınıflama ve gyral segment farklılıklarından dolayı ölçüm farkı olabilir, mesela Akeret ve ark. çalışmasında olduğu gibi tüm giral segment 47 (korteks ve beyaz madde) ölçüme katıldı, eski çalışmalarda ise sadece bir giral segmentin kortikal hacmini dikkate alındı. Neoplastik veya vasküler patolojiler genellikle sadece kortikal olarak lokalize olmadığından, daha ziyade tüm giral segmentleri etkilediğinden, bu çalışmada benimsenen yaklaşım topografik çalışmalarda hacim standardizasyonuna göre uyarlandı (70). Bu çalışma, santral ağrı merkezlerinin anatomik yapılarının en ayrıntılı hacimsel analizlerinden birini sunmaktadır. Gyrus cinguli ölçümleri ise - cortex cingularis anterior (erkeklerde volüm hacmi 12,21 ± 1,87, kadınlarda 11,25 ± 1,71 cm3, p = 0,38), Akeret çalışmasında ise (erkeklerde – 15224,44 ± 1778,78 mm3, kadınlarda 13500,14 ± 2193,65 mm3, p=0.025), Hammet ve ark ise 16,890 ± 3656 mm3, cortex cingularis medius erkeklerde volüm hacmi 11,39 ± 1,48, kadınlarda 10,54 ± 1,38 cm3, p = 0,028, Akeret ve ark. erkeklerde - 18089,75 ± 2598,50 mm3, kadınlarda - 16044,50 ± 2245,99 mm3, p=0,030, cortex cingularis posterior volüm hacmi erkeklerde 10,87 ± 1,43, kadınlarda 10,30 ± 1,47 cm3, Akeret (62) (erkeklerde - 21301,81 ±2790,00, kadınlarda - 18885,71 ± 2679,94, p=0,023, Hammers ve ark (68) ise 20,329 ± 2842 mm3 (Hammers ve ark ölçümlerinde sadece anterior et posterior gyrus cinguli ölçümleri vardı) olarak bulundu. Insula anterior erkeklerde volüm hacmi 9,01 ± 1,11, kadınlarda 8,41 ± 1,00 cm3, p = 0,047 olarak ölçüldü, fakat diğer yapılan çalışmalarda short gyrus ve long gyruslar olarak ve ayrıca insula ölçülmesi nedeniyle karşılaştırma yapılamadı. Bazal ganglion ölçümlerinde ise nucleus accumbens (erkeklerde volüm hacmi 0,79 ± 0,13, kadınlarda 0,68 ± 0,09 cm3, p < 0,001), Hammers ve ark (68) ise 689 ± 197 mm3, thalamus (erkeklerde volüm hacmi 13,33 ± 1,29, kadınlarda 12,12 ± 0,85 cm3, p < 0,001), Akeret (62) (erkeklerde - 14970,44 ± 1605,09 mm3, kadınlarda - 14190,21 ± 1205,08 mm3, p=0,148), Hammers ve ark. (68) - 15,204 ± 1682 mm3 görüldü. putamen erkeklerde volüm hacmi 9,06 ± 1,12, kadınlarda 8,33 ± 0,74 cm3, p = 0,016, Akeret ve ark. (62) erkeklerde – 11677,06 ±1900,52, kadınlarda - 10793,64 ± 1243,13, p=0,149, Lancaster ve ark (69) ise - 8455 ± 1035 mm3, pallidum (erkeklerde volüm hacmi 2,91 ± 0,31, kadınlarda 2,70 ± 0,24 cm3, p = 0,006), Akeret (62) 48 (erkeklerde - 3257,56 ± 710,86, kadınlarda - 2861,14 ±330,56, p=0,066) olarak görüldü. Medial temporal bölge ölçümlerde ise, gyrus parahippocampalis (erkeklerde volüm hacmi 8,70 ± 0,82, kadınlarda 7,82 ± 0,61 cm3, p < 0,001), Akeret (62) (erkeklerde - 8393,62 ± 1074,12, kadınlarda - 7823,93,00 ± 712,09, p=0,103), Hammers ve ark (68) mekânsal normalize ölçümlerinde 6,576 ± 738 mm3, Lancarster ve ark (69) ise - 8.027 ± 1.055 mm 3, gyrus parahippoc