T.C. HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK VE ERGEN RUH SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI MULTİPL SKLEROZ TANISI OLAN ERGENLERİN MANYETİK REZONANS GÖRÜNTÜLEMESİNDE VOLÜMETRİK ÖLÇÜMLERİN KOGNİTİF FONKSİYONLAR, ANHEDONİ VE DEPRESYONLA İLİŞKİSİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ Dr. Kemal SARUHAN UZMANLIK TEZİ Olarak hazırlanmıştır. ANKARA 2022 T.C. HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK VE ERGEN RUH SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI MULTİPL SKLEROZ TANISI OLAN ERGENLERİN MANYETİK REZONANS GÖRÜNTÜLEMESİNDE VOLÜMETRİK ÖLÇÜMLERİN KOGNİTİF FONKSİYONLAR, ANHEDONİ VE DEPRESYONLA İLİŞKİSİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ Dr. Kemal SARUHAN UZMANLIK TEZİ Olarak hazırlanmıştır. TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Dilşad FOTO ÖZDEMİR ANKARA 2022 iii TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim boyunca kendisinden çok şey öğrendiğim, tez çalışmamın her aşamasında önerileriyle yol göstererek desteğini esirgemeyen değerli danışman hocam Prof. Dr. Dilşad Foto Özdemir’e; Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı Hekimi olarak mesleki kimliğimin ve yeterliliğimin oluşmasında önemli katkıları olan değerli hocalarım Prof. Dr. Füsun Çuhadaroğlu Çetin, Prof. Dr. Fatih Ünal, Prof. Dr. Sadriye Ebru Çengel Kültür, Prof. Dr. Devrim Akdemir, Doç. Dr. Tuna Çak Esen, Doç. Dr. Şükran Gülin Evinç, Doç. Dr. Dilek Ünal, Dr. Öğr. Üyesi Burcu Ersöz Alan, Uzm. Dr. Kevser Nalbant ve Uzm. Dr. Cihan Aslan’a, Araştırmanın oluşum, örneklem toplama ve değerlendirme aşamalarında yardımlarını esirgemeyen Hacettepe Üniversitesi Çocuk Nöroloji Bilim Dalı Öğretim Üyeleri Prof. Dr. Banu Anlar’a ve Dr. Öğr. Gör. İbrahim Öncel’e ve klinik psikolog Gökçen Konuşkan’a ve Hacettepe Üniversitesi Radyoloji Anabilim Dalı öğretim üyesi Prof. Dr. Kader Karlı Oğuz ve araştırma görevlisi Dr. Ahmet Yasir Altunbulak’a, Asistanlık sürecimde birlikte çalışmaktan çok keyif aldığım ve tez dönemimde yardımlarını esirgemeyen tüm asistan arkadaşlarıma, bölüm psikoloğumuz Şeniz Özusta, sosyal hizmet uzmanlarımız Ferda Karadağ ve Yaşar Çavdar, bölüm sekreterlerimiz Ayşe Mert ve Sevim Tombaş’a, Rotasyonlarımı tamamladığım Hacettepe Üniversitesi Çocuk Nörolojisi Bilim Dalı ve Hacettepe Üniversitesi Psikiyatri Anabilim Dalı’ndaki tüm değerli hocalarıma, Tez dönemimde desteğini yanımda hissettiğim Melike Güner’e, annem Emine Saruhan, babam Sait Saruhan ve kardeşlerim Mehmet Ali Saruhan, Rağda Saruhan’a sonsuz teşekkür ve minnetlerimi sunarım. iv ÖZET Saruhan K. Multiple skleroz tanısı olan ergenlerin manyetik rezonans görüntülemesinde volümetrik ölçümlerin kognitif fonksiyonlar, anhedoni ve depresyonla ilişkisinin değerlendirilmesi. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Tezi, Ankara 2022. Bu çalışma çocukluk çağı MS (çMS) tanısı almış olan 12-18 yaş aralığındaki ergenler ve ebeveynleri ile kontrol grubu olarak belirlenen baş ağrısı şikayeti ile kliniğe başvuran 12-18 yaş aralığındaki ergenler ve ebeveynlerindeki psikososyal etkilenmenin karşılaştırıldığı ve ayrıca her iki gruptaki ergenlerde izlenen anhedoni, yorgunluk ve depresyonun beyin volumetrik ölçümleri ile ilişkisinin değerlendirildiği ve çMS tanılı ergen grubunun WISC-IV ile belirlenen kognitif parametreleri ile beyin volumetrik ölçümleri arasındaki ilişkinin araştırıldığı kesitsel bir çalışmadır. Çalışmaya 12-18 yaş aralığında toplam 66 (41’i çMS tanılı, 25’i baş ağrısı şikayeti bulunan) ergen katılmıştır. Her iki gruptaki ergenlere Okul Çağı Çocukları İçin Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi-Şimdi ve Yaşam boyu Versiyonu (ÇDŞG-ŞY) psikiyatrik tanı görüşmesi uygulanmıştır. Çalışmaya katılan ergenler Çocuklar için Depresyon Ölçeği, Pittsburgh Uyku Kalitesi İndeksi (PUKİ), Snaith-Hamilton Haz Ölçeği, Çocuklar İçin Yaşam Kalitesi Ölçeği Ergen Değerlendirme formu, Anne Baba Tutum Ölçeği, Çocuklar için Durumluk-Sürekli Kaygı Ölçeği ve Yorgunluk Şiddeti Ölçeği doldurmuştur. Çalışmaya katılan ergenlerin ebeveynleri Çocuklar için Yaşam Kalitesi Ölçeği Ebeveyn Değerlendirme Formu, Başa Çıkma Tutumlarını Değerlendirme Ölçeği (COPE), SCL-90 Belirti Tarama Listesi doldurmuşlardır. Her iki grupta yer alan ergenlere uygulanan beyin MRI görüntülerinin volümetrik değerlendirmesi yapılmıştır. Beyaz cevher, gri cevher, subkortikal gri cevher, kortikal gri cevher, serebellar gri cevher, serebrum, serebellum, hipokampus, talamus, lateral ventriküller, üçüncü ve dördüncü ventriküller olmak üzere 12 anatomik bölgenin hacimleri ve bu hacimlerin intrakranial kavitelerine oranı ile elde edilen yüzdeleri gruplar arasında değerlendirilmiştir. ÇDŞG-ŞY ile yapılan psikiyatri değerlendirme sonucunda çMS tanılı ergenlerin %14,6’sında MDB, %12,2’sinde distimi, 17,1’inde anksiyete bozuklukları, %17,8’sinde DEHB, %2,4’ünde KOKGB ve yine %2,4’ünde Enüresiz tanısı olduğu tespit edilmiştir. Çocukluk çağı MS grubunda kontrol grubuna göre psikiyatrik tanı sıklığının yüksek olduğu gözlenmiştir. Ergenler depresyon, anhedoni ve yorgunluk belirtileri açısından karşılaştırıldığında gruplar arasında anlamlı fark izlenmemiştir. Ancak çMS grubunda uyku kalitesinin kontrol grubuna göre daha düşük olduğu gözlenmiştir. Depresif ve kaygı belirtilerin, yorgunluğun artışının çMS tanılı ergenlerde uyku kalitesini düşürdüğü tespit edilmiştir. Ebeveynleri değerlendirmek için kullanılan ölçeklerde anne-baba tutumları açısından gruplar arasında fark izlenmediği ancak kontrol grubunda yer alan ebeveynlerin psikopatolojilerinin daha sık olduğu ve çMS tanısı olan ergenlerin ebeveynlerinin sorun odaklı başa çıkma yolunu daha sık kullandıkları dolayısıyla bunun ruhsal hastalık ruhsal hastalık görülme oranını azaltmış olabileceği düşünülmüştür. Çocukluk çağı MS hastaları WISC-IV testiyle kognitif açıdan değerlendirildiğinde; çMS grubundaki ergenlerin Çalışma Belleği Zeka Bölümü, Algısal Akıl Yürütme Zeka Bölümü ve Tüm Zeka Puanlarının evren ortalamasından düşük olduğu bulunmuştur. Gruplar beynin volümetrik ölçümleri ile değerlendirildiğinde subkortikal gri cevher beyin yüzdesi, talamus beyin yüzdesi ve volümü, lateral ventriküller beyin yüzdesi, üçüncü ventrikül beyin yüzdesi ve volümü açısından anlamlı fark saptanmıştır. Beynin volümetrik değerlendirmesinde çMS hastalarının hipokampus ve talamus volümleri ile kognitif parametreler arasında ilişki bulunmuştur. Çocukluk çağı MS tanılı ergenlerin anhedoni, depresif ve yorgunluk belirtileri ile beynin volümetrik ölçümleri arasındaki ilişki gözlenmemiştir. Çocukluk çağı MS hastalarında hastalık süresi, relaps sayısı ve ilk atak yaşı ile değerlendirilen kliniklerinin, yaşam kalitesi, beynin volümetrik ölçümleri ve kognitif fonksiyonlar ile ilişkisi araştırılmıştır. Hastalık süresi, relaps sayısı ve ilk atak yaşı beyin atrofisi ile ilişki olduğu gösterilmiştir. Hastalık süresinin uzamasının Çalışma Belleği Zeka Bölümü, İşleme Hızı Zeka Bölümü ve Tüm Ölçek Zeka puanını düşürdüğü bulunmuştur. Hastalık süresi ve relaps sayısının artışının çMS tanılı ergenlerin yaşam kalitesini düşürdüğü gözlenmiştir. Ayrıca çMS tanılı ergenlerde uyku kalitesinin düşüklüğü, depresif belirtilerin ve yorgunluğun artışının yaşam kalitesini düşürdüğü tespit edilmiştir. Çalışmamızın bulguları değerlendirildiğinde çMS tanılı ergenlerin bilişsel ve etkilenme açısından risk altında olabileceği görülmüştür. Olası bilişsel ve psikososyal etkilenmenin anlaşılması ve daha iyi ele alınabilmesi için daha fazla araştırmaya ihtiyaç bulunmaktadır. . Anahtar Kelimeler: Çocukluk çağı Multipl Skleroz (çMS), kognisyon, yaşam kalitesi, anhedoni, depresyon, yorgunluk, beynin volümetrik değerlendirmesi, atrofi, v ABSTRACT Saruhan K. Evaluation of the relationship between magnetic resonance imaging volumetric measurements of adolescents with multiple sclerosis, cognitive functions, anhedonia and depression. Hacettepe University Faculty of Medicine, Child and Adolescent Psychiatry Thesis, Ankara 2022. This study is a cross sectional study that compares the psychosocial impact on adolescents ages 12-18 who have been diagnosed with childhood MS (cMS) and their parents to that of the adolescents ages 12-18 in a control group who presented with complaints of headache and their parents. The study also evaluates the relationship between anhedonia, fatigue and depression observed in both groups and volumetric measurements of the brain and determines the relationship between the cognitive parameters of the adolescent with cMS, as determined by the WISC-IV test, volumetric measurements of the brain. A total of 66 adolescents between ages 12-18 (41 with cMS diagnosis, 25 with complaint of headache) participated in the study. The Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School Age Children- Present and Lifetime Version (K-SADS- PL) psychiatric diagnostic interview was administered to adolescents in both groups. The adolescents also completed the Children’s Depression Inventory, Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), Snaith-Hamilton Pleasure Scale, The Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) The Child Self-Report, Parenting Style Scale, State-Trait Anxiety Scale for Children and Fatigue Severity Scale. The parents of the adolescents completed The Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) The Parent Proxy Report, Coping Orientation to Problems Experienced Inventory (COPE), SCL-90 Symptom Checklist. Brain MRI images of adolescents were obtained and volumetrically analyzed. The volumes of 12 anatomical regions including the white matter, gray matter, subcortical gray matter, cortical gray matter, cerebellar gray matter, cerebrum, cerebellum, hippocampus, thalamus, lateral ventricles, third and fourth ventricles, and the percentages of these volumes relative to their intracranial cavities were evaluated. Result from K-SADS-PL psychiatric checklist showed that 14.6% of the adolescents with cMS had major depressive disorder (MDD), 12.2% had dysthymia, 17.1% had anxiety disorders, 17.8% had ADHD, 2.4% had ODD and 2.4% had enuresis. Adolescent with cMS had a higher frequency of psychiatric diagnoses, compared to the control group. No significant differences were observed between the groups when the adolescents were compared in terms of symptoms of depression, anhedonia, and fatigue. However, it was observed that the cMS group had poorer sleep quality compared to the control group. It was found that symptoms of depression, anxiety and fatigue negatively affect sleep quality in adolescents with cMS. No differences were observed between groups in terms of the parental attitudes, but the parents of adolescents with cMS were found to use problem-focused coping more frequently, which may have reduced the incidence of mental illness in this group. When adolescents with cMS were evaluated cognitively using the WISC-IV test; it was found that their scores for Working Memory Index, Perceptual Reasoning Index and Full-Scale IQ were lower than the universal average. When the groups were evaluated using volumetric measurements of the brain, significant differences were observed in terms of the subcortical gray matter percentage, thalamus brain percentage and volume, lateral ventricles brain percentage, third ventricle brain percentage and volume. A correlation was observed between the hippocampus and thalamus volumes of the cMS patients and the cognitive parameters. But correlation was not observed between anhedonia, depressive, fatigue symptoms and the volumetric measurement of the brain in childhood MS. In childhood MS patients, the relationship between the disease duration, the number of relapses and the age of the first attack, and the quality of life, the volumetric measurements of the brain and cognitive functions were evaluated. It was found that there is a relationship between the duration of disease, the number of relapses and the age of the first attack and brain atrophy. It was observed that the prolongation of the disease duration decreased the score for the Working Memory Index, Processing Speed Index and Full-Scale Intelligence. It was observed that the increase of duration of disease and number of relapses lowered the quality of life of the adolescents with cMS diagnosis. In addition, it was observed that low sleep quality, high depressive and fatigue symptoms decreased the quality of life in adolescents with MS. These findings suggest that adolescents with cMS may be at risk for cognitive and psychosocial difficulties and furher research is needed to better understand and address these issues. Keywords: Childhood Multiple Sclerosis (cMS), cognition, quality of life, anhedonia, depression, fatigue, volumetric evaluation of the brain, atrophy vi İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR iii ÖZET iv ABSTRACT v İÇİNDEKİLER vi SİMGELER VE KISALTMALAR x TABLOLAR DİZİNİ xii 1. GİRİŞ 1 1.1. Konunun Önemi 1 2. GENEL BİLGİLER 5 2.1. Multipl Skleroz 5 2.1.1. Epidemiyoloji ve Etiyoloji 6 2.1.2. Klinik 7 2.2. Majör Depresif Bozukluk 9 2.3. Multiple Skleroza Eşlik Eden Psikiyatrik Bozukluklar 13 2.3.1. Multipl Skleroza Eşlik Eden Majör Depresif Bozukluk 14 2.3.2. Multipl Skleroza Eşlik Eden Majör Depresif Bozukluğun Etiyopatogenezi 16 2.3.2. Multipl Skleroz Hastalarında Yorgunluk ve Uyku Bozuklukları 17 2.3.3. Multipl Sklerozda Kognitif Bozulma 19 2.4. Multipl Skleroz Hastalarında Yaşam Kalitesi 22 2.5. Multipl Sklerozun Ebeveynlere Etkisi 24 2.6. Araştırmanın Amacı 25 3. YÖNTEM VE GEREÇLER 27 3.1. Araştırmanın Deseni 27 3.2. Araştırmanın Örneklemi 27 3.3. Örneklemin Seçimi 27 3.4. Araştırmada Kullanılan Gereçler 29 3.4.1. Sosyodemografik Bilgi Formu 30 3.4.2. Hastalık Değerlendirme Formu 31 3.4.3. Çocuklar için Yaşam Kalitesi Ölçeği (ÇYKÖ) 31 vii 3.4.4. Başa Çıkma Tutumlarını Değerlendirme Ölçeği (Coping Orientation to Problems Experienced Inventory-COPE) 31 3.4.5. Belirti Tarama Listesi (Symptom Check List – 90 – Revised / SCL-90- R) 32 3.4.6. Çocuklar İçin Depresyon Ölçeği (ÇDÖ) 33 3.4.7. Pittsburgh Uyku Kalitesi İndeksi (PUKİ) 33 3.4.8. Snaith-Hamilton Haz Ölçeği 33 3.4.9. Anne Baba Tutum Ölçeği (ABTÖ) 34 3.4.10. Çocuklar İçin Durumluk-Sürekli Kaygı Envanteri (ÇDKE-ÇSKE) 34 3.4.11. Yorgunluk Şiddeti Ölçeği (Fatigue Severity Scale -FSS) 35 3.4.12. Wechsler Çocuklar için Zeka Ölçeği-IV (WÇZÖ-IV) 35 3.4.13. Okul Çağı Çocukları için Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi-Şimdi ve Yaşamboyu Versiyonu (ÇDŞG-ŞY) (Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School Aged Children, Present and Lifetime Version - K-SADS-PL) 36 3.4.14. Uygulanmış Nörogörüntüleme Yönteminin Değerlendirilmesi 36 3.5. Verilerin Değerlendirilmesi ve İstatistikler 37 3.5.1. Normallik Testi 37 3.6. Uygulama 38 4. BULGULAR 40 4.1. Ergenlerin Sosyodemografik ve Klinik Özellikleri 40 4.1.1. Sosyodemografik Özellikler 40 4.1.2. Klinik Özellikler 42 4.2. Ergenlerin Ölçeklerinin Değerlendirilmesi 44 4.2.1. Anksiyete, Depresif, Anhedoni ve Yorgunluk Belirtilerinin Değerlendirilmesi 44 4.2.2. Uyku Kalitesinin ve Uyku Bozukluklarının Değerlendirilmesi 46 4.2.3. Yaşam Kalitesinin Değerlendirilmesi 48 4.2.4. Anne-baba Tutumlarının Değerlendirilmesi 51 4.3. Ebeveyn Ölçeklerinin Değerlendirilmesi 52 4.3.1. Ebeveynlerin Psikopatolojisinin Değerlendirilmesi 52 4.3.2. Ebeveynlerin Başa Çıkma Tutumlarının Değerlendirilmesi 53 viii 4.4. Kognitif Fonksiyonların Değerlendirilmesi -WISC-IV 54 4.5. Nörogörüntüleme Yönteminin Değerlendirilmesi 56 4.5.1. Beyin Volumetrik Ölçümlerinin Gruplar Arasında Karşılaştırılması 56 4.5.2. Beyin Volümetrik Ölçümlerinin WISC-IV Sonuçları ile İlişkisi 58 4.5.3. Beyin Volümetrik Ölçümlerinin Ölçek Puanları ile İlişkisi 60 4.5.4. Beyin Volümetrik Ölçümlerinin MS Kliniği ile İlişkisi 60 5. TARTIŞMA 62 5.1. Örneklemin Değerlendirilmesi 63 5.1.1. Sosyodemografik ve Klinik Özellikler 63 5.1.2. Araştırma Gruplarında Psikiyatrik Tanı ve Eşhastalanım 65 5.2. Ergenler Tarafından Doldurulan Ölçeklerin Değerlendirilmesi 67 5.2.1. Çocukluk Çağı MS ve Depresyon, Anhedoni, Anksiyete 67 5.2.2. Çocukluk Çağı MS ve Yorgunluk 69 5.2.3. Çocukluk Çağı MS ve Uyku Kalitesi 69 5.2.4. Çocukluk Çağı MS ve Yaşam Kalitesi 71 5.2.5. Çocukluk Çağı MS ve Ebeveyn Tutumları 72 5.3. Ebeveynler Tarafından Doldurulan Ölçeklerin Değerlendirilmesi 73 5.3.1. Ebeveynlerin Psikopatolojisi 73 5.3.2. Ebeveynlerin Başa Çıkma Yolları 75 5.4. Kognitif Değerlendirme 76 5.5. Beyin MRI Volümetrik Ölçümlerin Değerlendirilmesi 77 5.5.1. Beyin Volümetrik Ölçümlerinin WISC-IV Sonuçları ile İlişkisi 78 5.5.2. Beyin Volümetrik Ölçümlerinin Çocuklar için Depresyon Ölçeği Puanı ile İlişkisi 80 5.5.3. Beyin Volümetrik Ölçümlerinin Snaith-Hamilton Haz Ölçeği Puanı ile İlişkisi 80 5.5.4. Beyin Volümetrik Ölçümlerinin Yorgunluk Şiddeti Ölçeği Puanı ile İlişkisi 81 5.5.5. Beyin Volümetrik Ölçümlerinin MS kliniği ile İlişkisi 81 5.6. Çalışmanın Güçlü Yanları ve Kısıtlılıkları 84 6. SONUÇ VE ÖNERİLER 86 7. KAYNAKLAR 92 ix 8. EKLER 108 EK-1. Sosyodemografik Bilgi Formu 108 EK-2. Hastalık Değerlendirme Formu 109 EK-3. Çocuklar için Yaşam Kalitesi Ölçeği (ÇYKÖ) 110 EK-4. Basa Çıkma Tutumlarını Değerlendirme Ölçeği (COPE) 112 EK-5. Belirti Tarama Listesi (Symptom Check List – 90 – Revised (SCL-90- R)) 116 EK-6. Çocuklar İçin Depresyon Ölçeği (ÇDÖ) 120 EK-7. Pittsburgh Uyku Kalitesi İndeksi ( PUKİ) 124 EK-8. Snaith-Hamilton Haz Ölçeği 125 EK-9. Anne Baba Tutum Ölçeği (ABTÖ) 127 EK-10. Çocuklar İçin Sürekli Kaygı Envanteri 129 EK-11. Yorgunluk şiddeti ölçeği (Fatigue Severity Scale -FSS) 131 x SİMGELER VE KISALTMALAR 5-HT : 5-hydroxytryptamine (Serotonin) ACTH : Adrenocorticotropic Hormone (Adrenokortikotropik Hormon) ADEM : Acute Disseminated Encephalomyelitis (Akut Dissemine Ensefalomiyelit) BDNF : Brain-Derived Neurotrophic Factor (Beyin-Türevli Nörotrofik Faktör) BH4 :Tetrahidrobiyopterin BOS : Beyin Omurilik Sıvısı CIS : Clinically Isolated Syndrome (Klinik İzole Sendrom) CRH : Corticotropin-Releasing Hormone (Kortikotropin Serbestleştirici Hormon) ÇDÖ : Çocuklar İçin Depresyon Ölçeği çMS : Çocukluk Çağı Multipl Skleroz DMDs : Disease Modifying Drugs (Hastalığı Modifiye Edici İlaçlar) DSM : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı) DTI : Diffusion Tensor Imaging (Difüzyon Tensör Görüntüleme) EAE : Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (Deneysel Otoimmün Ensefalomiyelit) EBV : Ebstein Barr Virüsü EDSS : Expanded Disability Status Scale (Genişletilmiş Özürlülük Durumu Ölçeği) f-MRG : Fonksiyonel Manyetik Rezonans Görüntüleme GABA : Gama Aminobütirik Asit GBD : Genel Belirti Düzeyi HLA : Human Leukocyte Antigen (İnsan Lökosit Antijeni) HPA : Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis (Hipotalamus-Hipofiz-Adrenal Aksı) IDO : Indolamin 2,3 Dioksijenaz IFN : Interferon Ig : Immunoglobulin (İmmünglobulin) xi IL : Interleukin (Interlökin) IQ : Intelligence Quotient (Zeka Katsayısı) KBB : Kan-Beyin Bariyeri MAOi : Monoamine Oxidase Inhibitors (Monoamin Oksidaz İnhibitörleri) MDB : Majör Depresif Bozukluk MR : Manyetik Rezonans MRG/MRI : Manyetik Rezonans Görüntüleme MS : Multipl Skleroz NMDA : N-Methyl D-Aspartic Acid (N-Metil D-Aspartik Asit) PPMS : Primary Progressive MS (Primer Progresif MS) RRMS : Relapsing Remitting MS (Relaps-Remisyon Gösteren MS) SNRI : Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitor (Serotonin Norepinefrin Geri Alım İnhibitörü) SPMS : Secondary Progressive MS (Sekonder Progresif MS) SSRI : Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (Selektif Serotonin Geri Alım İnhibitörü) SSS : Santral Sinir Sistemi TCA : Tricyclic Antidepressant (Trisiklik Antidepresan) TGF : Transforming Growth Factor (Transforme Edici Büyüme Faktör) TNF : Tumor Necrosis Factor (Tümör Nekrozis Faktör) WISC-IV : Wechsler Intelligence Scale for Children IV ( Wechsler Çocuklar için Zeka Ölçeği IV (WÇZÖ-IV)) xii TABLOLAR DİZİNİ Tablo 4.1. Grupların Sosyodemografik ve Aile Öyküsü Özellikleri Açısından Karşılaştırılması ......................................................................................................42 Tablo 4.2. Çocukluk Çağı Multipl Skleroz Tanılı Hastaların Klinik Özellikleri .......43 Tablo 4.3. Grupların Psikiyatrik Bozukluklar Açısından Karşılaştırılması ...............44 Tablo 4.4. Grupların Anksiyete, Depresif, Anhedonik ve Yorgunluk Belirtilerin Karşılaştırılması ......................................................................................................45 Tablo 4.5. Grupların Depresif, Anhedoni ve Yorgunluk Belirtilerinin Kesim Noktasına Göre Karşılaştırılması .............................................................................45 Tablo 4.6. PUKİ Puanlarının Gruplara Göre Karşılaştırılması .................................46 Tablo 4.7. Uyku Kalitesinin Gruplara Göre Karşılaştırılması...................................47 Tablo 4.8. Çocukluk Çağı MS Tanılı Hastalarda Uyku Kalitesi Puanlarının ÇDÖ, ÇSKE, ÇDKE ve Yorgunluk Şiddeti Ölçekleri ile İlişkisi .......................................47 Tablo 4.9. Ergenlerin Yaşam Kalitesi Puanlarının Gruplara Göre Karşılaştırılması .48 Tablo 4.10. Çocukluk Çağı MS Tanısı olan Ergenlerin Yaşam Kalitesi Puanlarının Hastalık Süresi, Relaps Sayısı ve İlk Atak Yaşı ile İlişkisi .......................................49 Tablo 4.11. Çocukluk Çağı MS Hastalarında Yaşam Kalitesi Puanlarının ÇDÖ, PUKİ ve Yorgunluk Şiddet Ölçekleri İle İlişkisi......................................................51 Tablo 4.12. Anne-Baba Tutum Puanlarının Gruplara Göre Karşılaştırılması ............51 Tablo 4.13. SCL-90 Ölçek Puanlarının Gruplara Göre Karşılaştırılması ..................52 Tablo 4.14. COPE Ölçek Puanlarının Gruplara Göre Karşılaştırılması ....................53 Tablo 4.15. Çocukluk Çağı Multipl Skleroz Tanılı Hastalarının WISC-IV Puanları .55 Tablo 4.16. Çocukluk Çağı MS Grubundaki Ergenlerin WISC-IV Puanlarının Hastalık Süresi, Relaps Sayısı ve İlk Atak Yaşı ile İlişkisi .......................................56 Tablo 4.17. Volümetrik Ölçümlerinin Gruplara Göre Karşılaştırılması ....................57 Tablo 4.18. Çocukluk Çağı MS Grubunda Yer Alan Ergenlerin Volümetrik Ölçümlerinin WISC-IV Sonuçları İle ilişkisi ...........................................................59 Tablo 4.19. Çocukluk Çağı MS Grubunda Yer Alan Ergenlerin Volümetrik Ölçümlerinin Hastalık Süresi, Relaps Sayısı ve İlk Atak Yaşı ile İlişkisi .................61 1 1. GİRİŞ 1.1. Konunun Önemi Multipl Skleroz (MS), santral sinir sisteminin demiyelinizan hastalığıdır [1]. Etiyopatogenezine ilişkin çeşitli çevresel ve genetik faktörler öne sürülmüştür [2]. MS sıklıkla genç erişkin dönemde ortaya çıkar çocukluk çağında nadiren izlenir. MS’nin yaklaşık %5’i çocukluk çağında başlar [3]. 12 yaştan önce başlangıç ise daha nadir izlenir [4]. 12-18 yaş aralığında MS kızlarda erkeklere göre daha sık izlenir [5]. Duyu kaybı, güç kaybı ve diplopi gibi MS hastalığı ile ilişkili nörolojik belirtilerin yanında MS hastalarında majör depresif bozukluk, kognitif bozulma ve psikososyal sorunlar yaygın olarak izlenir [6]. Çocukluk çağı Multipl Skleroz (çMS) tanılı hastalarla yapılan psikiyatrik ve kognitif değerlendirmeleri içeren çalışmalar erişkin MS hastalarıyla yapılan çalışmalara nazaran daha azdır. Ancak majör depresif bozukluk, anksiyete ve uyum bozukluğu gibi psikiyatrik bozuklukların çMS hasta grubunun yarısından fazlasını etkilediği gözlenmiştir [7-9]. Pediatrik grupta artmış majör depresif bozukluk riski Multipl Skleroz ile sınırlı olmayıp diğer demiyelinizan hastalıklarda da izlenir [10]. Ancak MS popülasyonundaki majör depresif bozukluk (MDB) sıklığı MS harici kronik hasta popülasyonunda izlenenden sıktır. MS hastalarında diğer kronik hastalardan daha sık MDB’nin gözlenmesi Multipl Sklerozda gözlenen inflamasyon ve nörodejenerasyonla ilişkilendirilmiştir [11]. Psikososyal olarak etkilenmenin bir kısmı kronik hastalıkla ilişkilendirilebilirken bir kısmı da MS’ye özgü faktörlerle ilişkilendirilmektedir [12]. MS hastalarında izlenen depresyonun, MS’nin seyrini, kognitif fonksiyonu, tedaviye uyumu ve yaşam kalitesini bozduğu ve intihar riskini artırdığı gösterilmiştir [13-17]. MS hastalığında diğer kronik hastalıklardan daha fazla depresyonun gözlenmesi, MS’nin kendi doğası ile MDB’nin patofizyolojisi arasında benzerliklerin olup olmadığı sorusunu beraberinde getirir. Depresyonun patofizyolojisi ile ilgili pek çok hipotez ortaya atılmıştır. Depresyonda en yaygın kabul gören hipotez, serotonin, noradrenalin ve dopamin gibi monoaminlerin sinaptik aralıktaki konsantrasyonlarının düşmesi ile açıklanan monoamin hipotezidir. Diğer bir hipotez erken yaşam stres faktörlerinin Hipotalamo Hipofiz Adrenal Aksını (HPA) indüklemesi ile nörogenezisi bozması ve bu sebeple depresyonun geliştiği yönündeki nöroendokrin hipotezdir [18]. 2 Başka bir hipotez ise nöroinflamasyon ile depresyonun ortaya çıktığına dairdir [19]. Depresyondak izlenen inflamasyonun TNF-alfa, IL-1b, IL-2, IL-6, IL-12, IL-13, IFN- gama gibi inflamatuar sitokinlerle yürüdüğü veya artmış mikroglial aktiviteyle oluştuğu yönünde farklı çalışmalar mevcuttur [20, 21]. Bir hipotez de depresyonda eksitatör glutamaterjik transmisyon ile inhibitör GABAerjik transmisyon arasındaki uyumsuzluğun majör depresyona sebep olduğudur. Glutamaterjik Depresyon Teorisi denilen bu hipoteze göre glutamaterjik aktivitenin artmasıyla eksitotoksik hasar, nörodejenerasyon ve beyin hasarının oluştuğu ve bunun da depresyona sebep olduğudur [22, 23]. Multipl Sklerozda izlenen MDB risk artışının yukarıda değinilen MDB’ye ait dört hipotezden ikisi (inflamasyonda artış ve glutamaterjik aktivitenin artışı) ile ilişkili olduğu düşünülmektedir [24]. İnflamasyondaki ve glutamaterjik aktivitedeki artışın MS depresyonunun ve depresyon kliniği olmadan da izlenen yorgunluğun ve uyku bozukluklarının patofizyolojisinde yer aldığını destekleyen çalışmalar mevcuttur. MS’de artmış serum proinflamatuar sitokinlerin (TNF-α ve IFN-γ) ve artmış CD8+ T hücrelerinin depresyon ve yorgunlukla ilişkisi gösterilmiştir. MS gibi nöroinflamatuar hastalıklarda izlenen depresyonun klinik prezentasyonunun farklı olduğu ve inflamatuar süreçlerle ilişkili olduğu düşünülmektedir. Yorgunluk, anhedoni ve kognitif bozulmanın MS hastalarında sık izlendiği ve bu belirtilerin MS hastalarında izlenen artmış depresyonla da ilişkili inflamatuar süreçlerle oluştuğu varsayılmaktadır [24]. MS hastalarında görülen ve psikopatoloji ile ilişkilendirilen bir belirti de yorgunluktur ve yorgunluk MS hastalarında sık izlenmektedir. Erişkin MS hastalarının %80’inde yorgunluk şikayetleri bulunur. Yorgunluk MS tanılı çocukları da yaygın olarak etkiler [25]. Ayrıca yorgunluğun MS hastalarının yaşam kalitesini olumsuz etkilediği gösterilmiştir [26]. Yaşam kalitesini olumsuz etkileyen ve sık izlenen bir belirti olan yorgunluk, MDB başta olmak üzere birçok psikopatolojiye eşlik eder [27]. Multipl Skleroz hastalarında psikiyatrik bozukluklarının ve yorgunluk belirtilerinin yanı sıra sıklıkla kognitif bozulma da izlenir. Kognitif fonksiyonlarda ve akademik performansta bozulma, çocukluk çağı MS hastalarında hastalığın ilk evrelerinde dahi izlenmektedir. Hastalığın ilk evrelerinde dahi kognitif bozulmanın gözlenmesi, beyin gelişiminin MS’ye bağlı ortaya çıkan inflamasyon ve 3 nörodejenerasyon sebebiyle bozulmasına bağlanmaktadır [7, 28]. Çalışmalarda epizodik belleğin, kompleks dikkatin, bilgi işleme hızının, görsel-uzamsal işlevin ve yürütücü işlevlerin etkilendiği gösterilmiştir [29]. Pediatrik grupta kognitif bozulmayı gösteren daha az sayıda yayın bulunmakla birlikte, çocukluk çağı MS popülasyonunda %30–80 kadar bozulma olduğu gösterilmiştir. Ayrıca kognitif bozulma ile Multipl Sklerozun klinik seyri, relaps sayısı ve hastalık süresi arasında korelasyon bulunmuştur [7]. Multipl Skleroz tanılı hastalarda çeşitli beyin görüntüleme yöntemleri ile yorgunluk, MDB ve kognitif etkilenmeyle yapısal veya fonksiyonel beyin bulguları arasındaki ilişki araştırılmıştır. Bu çalışmaların bir kısmında beynin çeşitli anatomik bölgelerinin hacimleri ile klinik bulgular arasındaki ilişkinin saptanması amaçlanmıştır. Örneğin; MS hastalarında gözlenen MDB ile beynin çeşitli anatomik bölgelerindeki atrofi ilişkili izlenmiştir. Örneğin anterior temporal bölgenin atrofisi olup majör depresyon ile ilişkili bulunmuştur [30]. Bir başka çalışmada depresyon tanısı ile sol frontal lob atrofisinin, depresyon şiddetiyle ise azalmış sağ temporal lob hacminin ilişkisi gösterilmiştir [31]. Nöroradyolojik çalışmalarda Multipl Skleroz hastalarında izlenen yürütücü işlev kaybının talamus ve frontal lob atrofisi ile ilişkili olduğu, kognitif hızdaki azalmanın ise korpus kallozum hasarı ile korele olduğu gösterilmiştir [32-34]. Yine bir başka çalışmada talamus volümü ile zeka puanı arasında pozitif korelasyon tespit edilmiştir. Serebellar volüm kaybının da benzer şekilde kognitif işlevle ilişkili olabileceği düşünülmüştür [35]. Çocukluk çağı MS hastalarında izlenen hem hastalığın kendine ait nörolojik belirtiler hem de yukarıda değinilen psikiyatrik bozukluk ya da belirtiler çocuğu etkilediği gibi bakım verenleri de etkilemektedir. MS tanısı almış olan çocukların ebeveynlerinin psikososyal açıdan etkilenmeleri ile ilgili yeteri kadar çalışma bulunmamakla birlikte yapılan çalışmalarda hastalığın ebeveynler için bir stres faktörü olduğu gösterilmiştir [36]. MS hastalığının kendi doğasında var olan nöroinflamasyon ve gri/beyaz cevher kayıplarının MS’ye sık eşlik eden nöropsikiyatrik bulgularla ilişkisinin aydınlatılması, bu nöropsikiyatrik bulguların patofizyolojisinin anlaşılmasına da katkıda bulunacaktır. Her ne kadar MS hastalığına eşlik eden MDB, diğer psikiyatrik bozukluklar/belirtiler ve kognitif bozulma pek çok çalışma ile gösterilmiş olsa da çalışmaların birçoğu 4 erişkin çalışmalarıdır. Bu çalışma hem Çocukluk çağı Multipl Skleroz (çMS)hastalarında MS’ye eşlik eden psikiyatrik bozukluklar/belirtiler ve kognitif bozulmanın varlığının araştırılması ve MS’ye eşlik eden psikiyatrik bozukluklar/belirtiler ve kognitif bozulmanın olası beyin volumetrik kayıpla ilişkisini aydınlatması açısından hem de çMS hastalarının ebeveynlerinin başa çıkma tutumlarını ve psikopatolojik belirtilerini araştırması açısından literatüre katkı sağlayacaktır. 5 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Multipl Skleroz Multipl skleroz (MS), çoğunlukla ataklarla seyreden miyelin kaybı ve gri cevher hasarı ile giden merkezi sinir sistemini tutan, otoimmün kronik demiyelinizan bir hastalıktır. Etiyolojisi net değildir, genetik ve çevresel faktörlerin etkileşimi ile ortaya çıktığı düşünülmektedir [1, 37]. MS merkezi sinir sisteminde miyelin ve nöronal epitoplara karşı gelişmiş otoreaktif immün hücrelerin oluşturduğu inflamasyon ile giden bir hastalıktır. Otoreaktif immün hücreler MS hastalarında demiyelinizasyona ve aksonal dejenerasyona sebep olur. Kan-beyin bariyerinin hasarı, aktive olmuş T ve B hücreleri dahil immün hücrelerin santral sinir sistemine infiltre olmasını sağlar. Lokal mikroglial aktivasyon immün cevabı güçlendirerek demiyelinizan plaklara ve eksitoksik hasara sebep olarak nöronal bağlantıları bozar [38-40]. İnflamatuar lezyon/plaklar tutulum yerine ve paternine göre motor, duyusal, kognitif ve duygudurum bozukluklarını içeren heterojen bir klinik oluşturur [37]. 19. yüzyıl öncesi tarihi kayıtlarda klinik bulguları MS’yi düşündüren olgular olsa da literatürde ilk olgu 19. yüzyılda yayımlanmıştır [41]. MS, 1868 yılında nörolog Jean-Martin Charcot tarafından farklı bir sendrom olarak tanımlanmıştır. Charcot triadı diye adlandırılan MS’de gözlenen intansiyonel tremor, nistagmus ve konuşmanın kesikli olması MS’nin belirleyici belirtileri olarak kabul edilmiştir. MS, tıbbi literatürün genişlemesiyle 20. yüzyılda daha fazla anlaşılmıştır [41]. Multipl sklerozda ilk belirtiler ağırlıklı olarak genç erişkinlikte ortaya çıkar. MS, en sık 20-50 yaşlarından görülmektedir. 18 yaşından önce başlayan multipl skleroz, çocukluk çağı multipl skleroz (çMS) olarak isimlendirilir [2]. Çocukluk çağı MS’in tüm MS popülasyonundaki sıklığı ise %3-5’tir [4, 42, 43]. Cinsiyetler arasında görülme sıklığı ergenlik öncesi eşitken ergenlik sonrası kadınlarda 2-3 kat daha sık izlenir [44]. Görülme sıklığı ile ilişkili bir diğer faktör enlemler olup, ekvatordan uzaklaşıldıkça MS sıklığında artış gözlenir. MS’nin Türkiye’deki sıklığı 18,6- 55,5/100,000 olarak bulunmuştur [45]. MS engelliliğin önemli sebeplerinden biridir. Kronik bir hastalık olması ve engelliliğe sebep olması nedeniyle MS hastalarının tedavi ve bakım süreci yüksek sağlık harcamalarına neden olur [46]. MS hastalarında beklenen yaşam süresi ortalama 6 7 yıl kısalmaktadır. Çocukluk çağı MS hastalarında erişkin başlangıçlı olan MS hastalarına göre beklenen yaşam süresi daha da kısalır. Ölüm, MS’nin kendi kliniğinden ziyade MS ile ilişkili ortaya çıkan komplikasyonlar sonucunda gerçekleşir [47]. 2.1.1. Epidemiyoloji ve Etiyoloji Erişkin MS ile benzerliklerine rağmen, çocukluk çağı MS’nin kendine has kliniğinden ötürü ayrıca ele alınması gerekir [48]. MS pediatrik popülasyonda nadirdir ancak hastalığın etkilerinin genişliği ve şiddetinden ötürü dikkate alınması gereken bir hastalıktır. Hastalığın pediatrik yaş grubundaki insidansı ve prevelansı net olarak bilinmemektedir. Ancak 1965-2018 yılları arasında yapılmış olan 19 toplum temelli MS çalışmasının derlendiği bilimsel makalede yıllık insidansın çocukluk çağında 100 binde 0.05 ile 2.85 arası olduğu, prevelansın ise 100 binde 0.7 ile 26.9 arası olduğu gösterilmiştir [49]. Prevelans ve insidansın çalışmalarda bu denli geniş aralıklarda bildirilmesinde çMS’in nispeten az izleniyor olmasının, yıllar içerisinde hastalığın tanı ölçütlerinin değişmesinin ve çalışmalarda kullanılan örneklem yaş aralıklarındaki farklılıkların etkisi olduğu düşünülmektedir [2]. Ergenlik öncesi MS, tüm MS vakalarının %1’inden azdır [4]. Bir çalışmada çocukluk çağı MS’nin en sık 13-16 yaş arasında olduğu gösterilmiştir [49]. Her ne kadar ergenlik öncesi dönemde çocukluk çağı MS çok nadiren izlense de ergenlikte izlenen MS ile farklılıkları dikkat çeker. Ergenlik öncesi izlenen çMS, kız ve erkek çocuklarında aynı sıklıkla görülürken, ergenlikle birlikte çMS erişkin MS’ye benzer şekilde kız çocuklarında daha sık izlenmeye başlar. Ergenlikle birlikte kızlarda daha çok izlenmesi multipl sklerozun patogenezinde menstruasyonun da rolü olabileceğini düşündürmektedir [2]. Çocukluk çağı MS’nin genetik ve çevresel risk faktörlerinin erişkin başlangıçlı MS ile aynı olduğu düşünülmektedir [2]. Çocukluk çağı MS hastalarında monozigot ve dizigot ikizler ile yapılan çalışmalarda, MS’nin gelişiminde genlerin rol oynadığı gösterilmiştir [43, 50, 51]. HLA-DRB1*1501, DQA1*0102 ve DQB1*0602 başta olmak üzere bazı HLA (Human Leucocyte Antigen) genlerinin MS gelişimi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir [51]. HLA-DR15 haplotipi ise erken başlangıçlı MS ile ilişkilidir [43]. Çocukluk çağı MS’nin patogenezinde genetik faktörlerin yanında çevresel faktörlerin de rol oynadığı düşünülmektedir. Bu çevresel risk faktörleri arasında en 7 çok adı geçenler EBV (Epstein-Barr Virus) ve sigara dumanına maruz kalmadır [2]. EBV enfeksiyon öyküsünün hem çocuklarda hem de erişkinlerde MS riskini 2-4 kat artırdığı gösterilmiştir [2, 52, 53]. Ayrıca sigara içicilerinde artmış MS oranı ve ebeveyni sigara içicisi olan çocuklarda MS gelişme riskinin de 2 kat artmış olması dikkate değerdir [2]. Her ne kadar kesin olmasa da bir başka risk faktörü olarak vitamin D eksikliği gösterilmektedir [52]. MS patogenezinde risk faktörü olarak yer almasının yanı sıra düşük D vitamini düzeyinin MS hastalarında relaps riskini de artırdığı düşünülmektedir [53]. Özellikle kız çocuklarında obeziteyi bir risk faktörü olarak gösteren çalışmalar mevcut olsa da diyetin MS gelişimindeki etkisi net değildir [2, 54]. Çocukluk çağında meydana gelen kafa travmalarının da bir risk faktörü olabileceği düşünülmektedir [55]. 2.1.2. Klinik MS çoğunlukla ataklarla seyreder. Duyu kaybı, parestezi, güç kaybı, diplopi, ataksi, vertigo, ağrı, yorgunluk, kognitif bozulma, fasiyal paralizi gibi pek çok farklı belirti tutulum yerine göre ortaya çıkabilmektedir [56]. Spinal kord sendromu MS hastalarında sık izlenen klinik tablolardan biridir. Dorsolateral kord tutulumuna bağlı çoğunlukla duyusal belirtilerle kendini gösteren transvers myelit kliniği ortaya çıkmaktadır [57]. Lezyonlar en sık servikal spinal kordda izlenir. Lezyonların ortaya çıktığı tutulum yerine ve şiddetine bağlı olarak belirtiler değişebilir [58]. Optik nörit MS hastalarında izlenebilen bir diğer klinik tablodur. MS hastalarında izlenen optik nörit tek taraflı, ağrılı, görme keskinliğinde kayıp ile genellikle hızlı başlangıç ve iyileşme ile seyreder [59]. Diplopi kliniği ile kendini gösteren internükleer oftalmopleji MS hastalarında sık izlenebilmektedir. 6. kranial sinir paralizisine ek olarak serebellar tutulumun da olması halinde vertigo ve ataksi de diplopiye eşlik eder. Kognitif bozulma MS’de fokal nörolojik bulgular olmadan dahi özellikle primer progresif MS’de gözlenebilmektedir [60]. Çocukluk çağı MS’sinin erişkin başlangıçlı MS’den klinik açıdan bazı farklılıkları bulunmaktadır. Bu farklılıklar özellikle kliniği 10 yaşından önce başlayan olgularda daha belirgindir. Örneğin; küçük çocuklarda belirtilerin multifokal olması sık izlenir. Daha büyük çocuklarda ise tıpkı erişkindeki gibi fokal belirti ortaya çıkar 8 [48]. Çocukluk çağı MS’sinde genellikle ilk belirtiler duyu, koordinasyon ve hareket bozukluklarıdır. Bir süre sonra kognitif belirtiler veya iritabilite, duygusal labilite gibi belirtiler ortaya çıkabilir [2]. Çocuklarda en sık izlenen belirtiler duyusal (%15-30), motor (%30) ve beyin sapı disfonksiyonlarıdır (%25-41) [61]. Ergenlik öncesi çocuklarda genellikle polisemptomatik ataklar izlenir ve ataklarda ağırlıklı olarak motor ve beyin sapı (diplopi, yüz kaslarında güç kaybı) etkilenimi, sfinkter disfonksiyonu ve kognitif bozulma gözlenir [62]. Çocukluk çağı MS’sinin tanı sürecinin erişkin başlangıçlı MS’den farkı, özellikle parastezi veya tek taraflı görmede bozulma gibi hafif belirtileri çocukların ifade edememesi ve dolayısıyla tanı alma sürecinin uzamasıdır [2, 63]. MS’nin; ataklar ve tam veya tama yakın düzelme ile seyreden relaps-remisyon gösteren MS (RRMS), ataklar izlenmeksizin süreç içerisinde kliniğinde bozulmanın izlendiği primer progresif MS (PPMS) ve ataklarla başlayıp ardından progresif tipe dönüşen sekonder progresif MS (SPMS) tipleri bulunmaktadır. Bunlara ek olarak manyetik rezonans görüntüleme yöntemiyle bulguların net olarak tanıyı karşılamadığı, MS’yi düşündüren tek atak görülen klinik izole sendrom tipi eklenmiştir [64]. Çocukluk çağı MS tipik olarak relaps-remisyon gösteren MS (RRMS) formda gözlenir ve ataklar arası süre kısa olup erişkinle kıyaslandığında relaps sıklığı daha fazladır [2]. Erişkin MS hastalarının %85-90’ında RRMS formu gözlenir. Çocukluk çağı MS hastalarının ise %95-98’inde RRMS formu izlenmektedir. Erişkin grupla kıyaslandığında RRMS oranı daha yüksek olup primer progresif MS (PPMS) %3’ten daha az oranda izlenir. Bu oran erişkin MS hastalarında %10-15’tir [2]. Çocukluk çağı MS tanılı çocukların %40’ı ilk atak sonrası ikinci demiyelinizasyon ataklarını bir yıl içinde, %60’ı iki yıl içinde, %66’sı ise üç yıl içinde geçirir [63]. Relaps oranının sık olmasına rağmen hastaların çoğunda tam remisyon izlenir [48]. Bu durumun nedeni çocuklarda santral sinir sisteminin plastisitesinin yüksek olması ve beyin hasarı sonrası rejenerasyonun ve gelişimin devam etmesi olarak düşünülmektedir [2]. Ancak yıllar içerisinde çMS tanılı çocuklarda kalıcı özür gelişmektedir [2]. Beynin volumetrik kaybı (atrofi) MS hastalığının progresyonunun ve geri dönüşümsüz nöronal hasarın bir göstergesidir [65]. Sağlıklı insanlarda da görülen yaşla artan beynin ortalama volumetrik kaybı MS hastalarında sağlıklı gruba göre daha 9 fazla izlenir. MS hastalarında EDSS skoru “Expanded Disability Status Scale’’ (Genişletilmiş Özürlülük Durum Ölçeği), yaş ve lezyon yükü ile beynin volumetrik kaybının korele olduğu gözlenmiştir [66]. MS hastalarında atrofi hastalığın erken dönemlerinde başlayıp hastalık süresince devam eder [67]. Diffüz global atrofi (total beyin volumetrik kayıp) demiyelinizasyon ve aksonal hasara bağlı olarak hem beyaz cevher hem de gri cevherde gözlenir [68]. Gri cevher atrofisi hastalığın erken dönemlerinde beyaz cevher atrofisine göre daha belirgindir [69]. Kortikal kalınlık ölçümü ile gri madde atrofisi değerlendirilmektedir. Volümetrik değerlendirme ve kortikal kalınlık ölçümleri ile beynin volümetrik kaybının hem hastalık progresyonu ile hem de depresyon varlığı ve kognitif kayıpla ilişkisi bulunmuştur [70-72]. 2.2. Majör Depresif Bozukluk Majör depresif bozukluk (MDB), DSM-5’te depresyon bozuklukları içerisinde yer almaktadır. Çökkün duygudurum, geçmişte zevk alınan aktivitelerden zevk alamama, isteksizlik, iştah değişikliği, enerji azlığı, suçluluk ve değersizlik düşünceleri, uyku değişiklikleri ile seyreden bir bozukluktur [73]. MDB’de bilişsel becerilerin, hafızanın ve motor becerilerin de etkilenmesi mümkündür [37]. Depresyonun patofizyolojisi heterojen olup genetik ve çevresel etkenlerin etkileşimi ile ortaya çıktığı düşünülmektedir [37, 74]. Depresyonun patofizyolojisi ile ilgili pek çok hipotez ortaya atılmıştır. Bunlardan en başlıcaları; monoamin hipotezi, nöroendokrin hipotezi, glutamaterjik depresyon hipotezi ve nöroinflamasyon hipotezidir [37]. En yaygın kabul gören monoamine hipotezidir ve buna göre depresyonda serotonin, noradrenalin ve dopamin gibi monoaminlerin sinaptik aralıkta azaldığı düşünülmektedir [18]. Depresyon tedavisinde sinaptik aralıktaki monoamin transmisyonunun modülasyonu halen temel amaçtır [75]. SSRI’lar, SNRI’lar, TCA’lar ve MAOi’lerin antidepresan etkileri sinaptik aralıktaki monoaminlere etkileri ile açıklanmaktadır [37]. Monoamin hipotezini destekleyecek bulgular bulunmakla birlikte aksini gösteren bulgular da bulunmaktadır. Örneğin; antidepresanların bir kısmının noradrenalini artırarak etki gösterdiği kabul edilmekle birlikte merkezi sinir sisteminde artmış noradrenalinin stres ve depresif belirtilerle de ilişkisi gösterilmiştir [37, 76]. Bir başka tartışma noktası antidepresanların sinaptik aralıkta monoaminlerin 10 konsantrasyonunu hızlı bir şekilde artırmalarına rağmen terapotik etkilerinin 2-4 haftada ortaya çıkıyor olmasıdır [18]. Deneysel olarak noradrenalin ve serotonin eksikliği oluşturulduğunda da sağlıklı kişilerde depresyon tablosu gelişmezken geçmişte antidepresanlarla iyileşmiş depresyon öyküsü bulunan kişilerde depresyon gelişmektedir [77]. Yine antidepresanlara dirençli depresyon hastalarının bulunması da monoamin hipotezinin depresyonu tek başına açıklamada yetersiz olduğunu göstermektedir. Bu bulgular ışığında değerlendirildiğinde depresyonun patofizyolojisine ilişkin monoamin hipotezine ek olarak kişinin genetik ve çevresel faktörlerinin de dahil olduğu çok daha karmaşık bir patofizyolojinin olduğu düşünülebilir [37]. Diğer bir hipotez erken yaşam stres faktörlerinin HPA aksını indüklemesi ile nörogenesizin bozulduğu ve bu sebeple depresyonun geliştiği yönündeki nöroendokrin hipotezidir [18]. Stresin hipotalamo-pituiter-adrenal (HPA) aksı aktive ettiği, artmış CRH’ın ACTH’ı arttırdığı ve ACTH’ın da adrenal bezden glukokortikoid salınımını arttırdığı bilinmektedir. Artmış glukokortikoidin sadece plazmada değil serebrospinal sıvıda da arttığı ve HPA aksının regülasyonunda rol oynayan hipokampuste değişiklik yarattığı düşünülmektedir. Bu değişiklikler hipokampusteki dentat girustaki nörogenezisin glukokortikoidlerle azalması ve glukokortikoidlerin dentritik çıkıntıların yoğunluk ve uzunluklarını etkileyerek nöroplastisiteyi bozduğu şeklindedir. Bu iki mekanizmanın da BDNF ile ilişkili olduğu düşünülmektedir [18]. Bir başka hipotez eksitatör glutamaterjik transmisyon ile inhibitör GABAerjik transmisyon arasındaki uyumsuzluğun majör depresyona sebep olduğudur. Glutamaterjik depresyon teorisi denilen hipoteze göre glutamaterjik aktivitenin artmasıyla eksitoksik hasar, nörodejenerasyon ve beyin hasarının oluştuğu ve bunun da depresyona sebep olduğu öne sürülür [22, 23]. Pek çok preklinik ve klinik çalışmada glutamaterjik hiperaktivite ile depresyon arasındaki ilişki araştırılmıştır. Klinik çalışmalar depresyon hastalarında glutamaterjik hiperaktivite ile beyinde bölgesel volüm kaybı ilişkisini göstermiştir [78, 79]. Glutamat beyin plastisitesinde yer alır ve depresyon belirtilerinden kabul edilen kognitif bozulma ile ilişkilidir [80]. Eksitoksik mekanizmaya karşı nöroprotektif etkilere sahip ilaçlar antidepresan etkiye sahiptir. Örneğin; riluzolun glutamat salınımını inhibe ederek antidepresan etkiye 11 neden olduğu düşünülmektedir [81]. Yine NMDA reseptör antogonisti ketaminin de antidepresan etkiye sahip olduğu gösterilmiştir [82]. Bir diğer hipotez ise nöroinflamasyon ile depresyonun ortaya çıktığına dairdir [19]. Depresyonun TNF-alfa, IL-1b, IL-2, IL-6, IL-12, IL-13, IFN-gama gibi inflamatuar sitokinlerle veya artmış mikroglial aktiviteyle oluştuğu yönünde farklı çalışmalar mevcuttur [20, 21]. Proinflamatuar sitokinlerin emosyonel kontrolle ilişkisi ve özellikle stres ile tetiklenen duygudurum bozukluklarında yeri gösterilmiştir [83]. Ayrıca sistemik inflamatuar hastalıklarda periferal sitokin salınımının beyni etkilediği ve anksiyete, anhedoni, sosyal içedönüklük, yorgunluk ve uyku bozukluğuna sebep olduğu gözlenmiştir [84-86]. Sitokinler ayrıca IDO (indoleamine 2,3-dioxygenase) enzimini indükleyerek triptofandan kinürenin sentezleyerek serotonin sentezini azaltır [87]. Kinürenin kan-beyin bariyerinden geçerek kinürenik asit ve quinolinik aside dönüşür. Kinürenik asit, NMDA reseptörlerini bloklayarak nöroprotektif etki gösterir. Quinolinik asit ise NMDA reseptörleri üzerinde agonist etkiye ve dolayısıyla glutamat salınımını sağlayarak nörotoksik etkiye sahiptir. İnflamasyon quinolinik asit/ kinürenik asit oranını artırarak NMDA agonisti etkisini güçlendirir [88]. Nöroinflamasyonda monositler/ makrofajlar ve aktive mikroglia hücreleri sinaptik yapıya ve fonksiyonuna karşı yıkıcı etki göstermektedir. Depresyonun patofizyolojisi için önerilen nöroinflamasyon teorisinde bu hücrelerin etkileri olduğu düşünülmektedir [21]. Aktive olmuş mikroglialar proinflamatuar sitokinler (IL-1b ve TNF- a) aracılığı ile sinaptik plastisiteyi olumsuz olarak etkilemektedir [89, 90]. Aktive olmuş mikroglia ürünleri (örneğin; reaktif oksijen ve nitrojen radikalleri) monoamin biyosentezinde kullanılan kofaktörleri (örneğin; tetrahidrobiyopterin (BH4)) oksitleyip monoamin sentezini azaltarak depresyonun patofizyolojisine katkıda bulunur [91]. Proinflamatuarların olası depresyon patogenizinde yeri dışında tedaviye cevabı yordayabileceği ve depresyonun prognozunun biomarkeri olarak kullanılabileceği düşünülmektedir. Örneğin; TNF-a ve IL-6 yüksekliğinin SSRI tedavisine kötü cevapla ilişkili olduğu tespit edilmiştir [92, 93]. Ayrıca TCA’ların depresyonu bulunan hastalarda TNF-a, IL-1b ve IFN-g gibi proinflamatuar sitokinleri azalttığı ve IL-10 gibi antiinflamatuar sitokinleri artırdığı gösterilmiştir [94]. Preklinik çalışmalarda venlafaksin ve fluoksetin gibi antidepresanların proinflamatuar sitokinleri azalttığı 12 gösterilmiştir [95]. Klinik çalışmalarda da otoimmün bir hastalık olan MS tanılı hastalarda izlenen duygudurum bozukluklarının tedavisi için kullanılan SSRI’ların MS hastalığının progresyonunu da yavaşlattığı gösterilmiştir [37, 96]. İnflamasyonun depresyonun patofizyolojisinde yer aldığı hipotezi depresyon tedavisinde anti-sitokin ilaçların kullanılabileceği düşüncesini getirmiştir. Örneğin; adalimumab ve tocilizumab gibi anti-sitokin ilaçların antidepresan etkisi olduğu ve antidepresanlara cevabı güçlendirdiği ortaya koyulmuştur [97]. MS tedavisinde kullanılan immünomodülatör ve immünsupresif etkili hastalığı modifiye edici ilaçların (DMD) da depresif şikayetleri gerilettiğine dair zayıf da olsa kanıtlar mevcuttur [37]. Depresyonun olası patogenezinde yer alan inflamasyonun etkileri görüntüleme yöntemleri ile de gösterilmiştir. MDB hastalarında inflamasyon ile ilişkili olarak artmış mikroglial aktivitenin olduğu ve artmış mikroglial aktivitenin nörotoksisite ile gri ve beyaz cevher değişikliklerine sebep olduğu çalışmalarda gösterilmiştir [37]. Depresyon ile ilişkili nörotoksitenin atrofiye sebep olduğu atrofiye bağlı olarak da kognitif bozulmanın ortaya çıktığı düşünülmektedir. Depresyon ile ilişkili beyin atrofisi pek çok anatomik bölge için gösterilmiştir. Örneğin; frontal lop, temporal lop, hipokampüs, prefrontal korteks, anterior singulat korteks kortikal kalınlıkları ile depresyonun ilişkisi bulunmuştur [98]. Depresyondaki hastalarda izlenen hafıza sorunlarının da yine nörotoksiteye bağlı geliştiğine dair bulgular bulunmaktadır. Depresyon hastalarında özellikle hipokampusteki atrofinin kognitif bozulma ile ilişkisi gösterilmiştir [37, 99]. İnflamasyonun depresyon kliniğini oluşturmadan da çeşitli belirtilere neden olabileceği düşünülmektedir. Yorgunluk, uyku bozuklukları ve anhedoni inflamasyon ile ilişkilendirilen belirtileridir. Anhedoni, depresyonda sıklıkla izlenen zevk alma kapasitesinin azalması ile tarif edilen bir belirtidir. Anhedoni, dopaminin nörotransmitter olarak bulunduğu, orta beyinden bazal gangliaya, limbik sisteme ve prefrontal kortekse uzanan yolakları içeren ödül mekanizmasının bozulması ile ortaya çıkmaktadır [100, 101]. Ödül mekanizmasının santral sinir sistemimdeki ve periferdeki proinflamatuar sitokinlerden etkilendiği gösterilmiştir. Proinflamatuar sitokinlerin monoaminlerin gerialımını artırdığı ve salınımını azalttığı; bunun da dopamin başta olmak üzere sinaptik aralıktaki monoaminlerin konsantrasyonunu düşürdüğü ve ödül mekanizmasındaki bozulmayla anhedoni tablosu ortaya çıkardığı 13 bildirilmiştir. Proinflamatuar sitokinlerin artışı klinik olarak anhedoni şeklinde tanımlanan azalmış motivasyon, artmış ağrı duyarlılığı, yorgunluk ve depresif duygudurumla ilişkili görülmüştür [24, 102, 103]. 2.3. Multiple Skleroza Eşlik Eden Psikiyatrik Bozukluklar MS hastalarında psikiyatrik belirtilerin sık görüldüğü Charcot tarafından dahi tanımlanmış olup uzun zamandır bilinmektedir [104, 105]. MS hastalarında özellikle duygudurum bozuklukları başta olmak üzere pek çok psikopatoloji genel popülasyona göre çok daha sık gözlenir [105]. Erişkin MS hastalarıyla yapılan pek çok çalışmada psikiyatrik bozukluklar ve kognitif bozulma gösterilmişse de çocukluk çağı MS hastalarıyla yapılan çalışmalar yetersizdir. Yapılan çalışmaların sayıca yetersiz olması ve çalışmalardaki örneklemin küçük olması nedeniyle çocukluk çağı MS hastalarında izlenen psikiyatrik bozukluk prevelansı çalışmalarda farklı oranlarda bildirilmiştir [106]. Depresyon, kaygı bozukluğu ve uyum bozukluğu tanılarının bakıldığı çalışmalarda prevelans %50’ye kadar çıkabilmekte ancak ilgili bozuklukların nadiren gözlendiğine dair çalışmalar da bulunmaktadır. 39 çocukluk çağı MS hastası ile yapılan bir çalışmada depresyon %19 oranında bulunmuş olup MS hastalarının %30’unda tanı alacak düzeyde psikopatoloji görülmüştür. Çalışmadaki çMS hastalarının %5’inde yaygın anksiyete bozukluğu, %5’inde panik bozukluk ve yine %5’inde bipolar bozukluk izlenmiştir. Yine aynı çalışmada çocukların üçte birinin sosyal aktivitelerinin etkilendiği gösterilmiştir [106]. MS hastalarında kognitif bozulma da sık izlenen bir başka klinik bulgudur. Kognitif bozulmanın hastaların özsaygılarını azalttığı, yaşam kalitesini olumsuz etkilediği ve sosyal aktivitelere katılımlarını azalttığı bilinmektedir [107, 108]. Çocukluk çağı MS hastalarında kognitif bozulmanın her üç hastanın birinde olduğu ve erişkin MS ile kıyaslandığında nöropsikolojik etkilenmenin çok daha çeşitli olduğu düşünülmektedir [6]. MS hastalarıyla yapılan çalışmalarda duygudurum bozuklukları ve kognitif bozulma dışında da bazı psikiyatrik bozukluk ve belirtilerin arttığı gösterilmiştir. Bu çalışmalar yetersiz olmakla birlikte MS hastalarında anksiyete bozuklukları, obsesif- kompulsif bozukluk ve şizofreni riskinin arttığı gösterilmiştir [109-111]. 14 MS hastalarında sık izlenen bir başka belirti de yorgunluktur. Yaşam kalitesini olumsuz etkileyen yorgunluk, MS hastalığının bir belirtisi olarak veya MS’ye sık eşlik eden depresyon ve uyku bozuklukları gibi kliniklere ikincil olarak ortaya çıkabilir [112, 113]. Majör depresif bozukluk veya anksiyete bozuklukları tanıları bulunan MS hastalarında yorgunluğun daha sık izlenmesi, yorgunluğun bu bozukluklara ikincil olarak geliştiğini düşündürmektedir. Hasta değerlendirilirken bu bozuklukların hepsinin göz önüne alınması hastanın yaşam kalitesi için de önemlidir [114-116] . Çocukluk çağı MS hastalarının erişkin MS hastalarından farklı olarak gelişimlerinin sürdüğü ve sosyal ve akademik yaşantılarının dikkate alınması gerektiği belirtilmektedir. Çocukluk çağı MS hastalarında izlenen psikososyal sorunlara hem kronik hastalığın getirmiş olduğu zorlukların hem de MS’ye özgü faktörlerin sebep olduğu düşünülmektedir [12]. Sonuç olarak çocukluk çağı MS’de hastalığa ek olarak psikososyal sorunların da dikkatle incelenmesi ve bu konuda müdahalede bulunulması gerekmektedir [106]. 2.3.1. Multipl Skleroza Eşlik Eden Majör Depresif Bozukluk MS hastalarında en sık bildirilen psikiyatrik bozuklukların başında depresyon gelir [109, 117]. Çalışmalarda, MS hastalarında duygudurum bozukluğunun değerlendirilmesinde farklı klinik kıstaslar ve metotlar uygulanmıştır [118]. Bu yüzden prevalans aralığı %4.27 ile %59,6 arasında ve insidans aralığı da %4 ile %34.7 arasında geniş aralıkta yer alır. Bu geniş aralığın diğer sebepleri çalışmalarda seçilen MS popülasyonundaki hastaların MS tipi, atak sıklığı ve değerlendirme zamanında hastalığın aktif olup olmadığı gibi farklılıklardır [119]. Örneğin; klinik çalışmalarda en sık izlenen MS tipi olan RRMS tanılı hastalarda majör depresif bozukluğun prevalansı %38 olarak bulunmuştur [120]. MS hastalarında genel popülasyona göre depresyon gelişme riskinin 2-5 kat arttığı, risk artışında cinsiyetler arasında ise farklılık olmadığı gösterilmiştir [121]. Çeşitli çevresel ve kişisel özellikler (düşük benlik saygısı, işlevi bozan başa çıkma stratejileri gibi) MS hastalarında gözlenen depresyon için risk faktörüdür [122, 123]. Hastanın özürlülük oranı, hastalığa uyum süreci ve sosyal destek gibi faktörler MS hastalarında depresyonun gözlenme riski ile ilişkili bulunmuştur [124-126]. Yaş, cinsiyet ve aile öyküsü gibi faktörlerin beklenenin aksine MS hastalarındaki depresif belirtilerle ilişkisi zayıftır [127]. 15 MS hastalarında depresif belirtilerin hastanın farmakolojik tedavi ve rehabilitasyonuna uyumunu azaltarak işlev kaybına neden olduğu bilinmektedir. MS hastalarında izlenen depresif belirtilerin MS hastalığı ile ilişkili tedaviyi olumsuz etkilemesi nedeniyle MS hastalarının psikiyatrik bozukluklar açısından değerlendirilmesinin önemi artmaktadır [128]. Depresif belirtilerin MS hastalarında yaşam kalitesini olumsuz etkilediği bilinmektedir. Ancak klinik pratikte MS hastalığına eşlik eden depresif belirtiler yeteri kadar dikkate alınmamaktadır. Depresif manifestasyonlar kompleks olup duyusal ve kognitif bozulma, yorgunluk, ağrı gibi nörolojik ve sistemik belirtileri etkileyebilir. MDB ve MS hastalıkları çift yönlü etkileşim içerisinde birbirini etkileyip klinik gidişatı olumsuz etkileyebilir [129]. Örneğin; depresyon tedavisinin hem MS’nin hem de MDB’nin bir bulgusu olabilecek yorgunluğu azalttığı gösterilmiştir [130]. Ayrıca MS hastalarının tedavisinde kullanılan hastalığı modifiye edici ilaçların (DMD) depresif şikayetler ve depresyon ile ilişkili olabileceği düşünülerek bu konuda çalışmalar yapılmıştır [131, 132]. Hastalığı modifiye edici ilaçların MS hastalarında psikiyatrik bozukluklarının sıklığını artırdığına dair çalışmalar olsa da aksine psikiyatrik bozukluk gelişme riskini azalttığını gösteren çalışmalar da vardır. MS’ye eşlik eden psikiyatrik bozuklukların MS tedavisini de olumsuz etkileyebileceği gösterilmiş ve MS tedavisinde hastanın psikiyatrik belirtilerinin de göz önünde bulundurulmasının önemi vurgulanmıştır [37, 104, 133]. MS hastalarında gözlenen depresif belirtilerin artmış inflamatuar aktivitenin sonucu mu yoksa nörolojik ve fiziksel belirtilerin sebep olduğu fonksiyonel bir reaksiyon mu olduğu tartışmalıdır [72, 129]. Klinik izole sendrom tipinde ve MS’nin erken fazında dahi hastalarda depresif belirtilerin izlendiği gösterilmiştir [134]. Henüz fiziksel özürlülüğün olmamasına rağmen klinik izole sendromda ve MS’nin erken fazında depresif belirtilerin sık olması, depresif belirtilerin MS’nin nörolojik ve fiziksel belirtilerine reaktif değil MS’nin patolojisinin bir parçası olarak ortaya çıktığını düşündürmektedir [72]. Depresif belirtilere sahip hastaların aynı zamanda relapslar ve özürlülük açısından riskinin yüksek olması depresif belirtilerin inflamasyonla ilişkisine bağlanmıştır [119, 135]. 16 2.3.2. Multipl Skleroza Eşlik Eden Majör Depresif Bozukluğun Etiyopatogenezi Kardiyovasküler hastalıklar, tip 2 diyabet, kanser, psöriasiz, romatoid artit ve multipl skleroz gibi kronik inflamatuar hastalıklarda depresif belirtilerin ve depresyonun sıklığının arttığı bilinmektedir [37, 86]. Hayvan çalışmalarında da inflamasyonun tetiklenmesinin hastalık davranışı olarak da anılan depresyon benzeri bulgulara sebep olduğu izlenmiştir. Örneğin; intraserebral TNF-a verilen sağlıklı farelerde psikiyatrik bozuklukların bulgularının ortaya çıktığı gösterilmiştir [136]. Yine IFN-a tedavisi alanlarda depresif belirtilerin ortaya çıkması inflamasyonun depresyon patofizyolojisinde yerini gösterir [137]. MS hastalarında immün sistemle ilişkili depresyon hipotezini destekleyen preklinik ve klinik çalışmalar mevcuttur [37]. Depresif MS hastalarında TNF-a, IL-1b ve IL-6 gibi proinflamatuar sitokinler hem BOS’ta hem de periferik kanda yüksektir [129, 138]. Yine klinik relapsı bulunan MS hastalarında TNF-a ve IFN-g’nin depresyon belirtilerinin şiddeti ile ilişkili olduğu gözlenmiştir [139]. Ayrıca depresyondaki MS hastaları, depresyonu olmayan MS hastalarıyla kıyaslandığında IL- 6’nın artmış ve IL-4 ‘ün azalmış olduğu gösterilmiştir [140]. Depresyondaki MS hastaları ile depresyonda olmayan MS hastalarının kıyaslandığı PET ve postmortem çalışmalarda depresyonu olan MS hastalarında çeşitli beyin bölgelerinde aktive olmuş mikrogliaların artışının daha belirgin olduğu izlenmektedir [141]. İnflamatuar otoimmün bir hastalık olan MS’de ve onun fare modeli olan deneysel otoimmün ensefalitte (experimental autoimmune encephalitis (EAE)) artmış proinflamatuar sitokinlerin nöronal aktiviteyi etkileyerek duygudurum bozukluğuna sebep olabileceği düşünülmektedir [37]. Majör depresif bozuklukta olduğu gibi monoaminler, MS gibi nöroinflamasyona bağlı gelişen hastalıklarda da önemli yer tutar. Enfeksiyöz, otoimmün ve malign hastalıklarda immün hücrelerin aktivasyonu artar ve immün hücreler triptofanı metabolize ederek serum triptofan düzeyini düşürürler [142]. MDB’de gözlemlendiği gibi, kinurenin sistemi MS'de de derinlemesine incelenmiştir ve MS hastasında engelliliğin gelişimi için olası bir biyobelirteç olarak tanımlanmıştır [143]. MS hastalığında inflamasyon izlenmeyen nörolojik hastalıklarla kıyaslandığında BOS’taki triptofan, kinurenin, kinurenik asit ve quinolinik asitin 17 artmadığı ancak quinolinic asit/kinurenin oranının relapslarda arttığı gösterilmiştir [144, 145]. Glutamaterjik ve GABAerjik transmisyondaki dengesizlik gibi nedenlerle ortaya çıkan sinapslardaki işlev kaybına sinaptopati denir. MDB hastalarında da izlenen sinaptopati aynı zamanda MS hastalarında da gözlenmektedir. Örneğin; MS hastalarının BOS örneklerinde glutamatın arttığı gösterilmiştir. MS’de gözlenen sinaptopati hipereksitabilite ve egzitoksik hasar ile seyredip nörodejenerasyona neden olur [37, 39]. MS hastalarında izlenen sinaptopatinin kognitif bozulma ile de ilişkisi gösterilmiştir [37, 146]. Depresyondaki MS hastalarıyla depresyonda olmayan MS hastaları nörogörüntüleme yöntemleri kullanılarak karşılaştırıldığında temporal pole, prefrontal korteks, hipokampus, anterior ve posterior singulat kortekslerde kortikal kalınlığın daha az olduğu gözlenmiştir [72]. MS hastası olmayan majör depresif bozukluğu bulunan hastalarda da benzer nörogörüntüleme bulguları izlenir. Ancak depresyonu bulunan MS hastalarında, MS hastası olmayan depresyon hastalarından farklı olarak otoimmün etiyolojiye bağlı olduğu düşünülen korteksin tamamında değişiklikler ve subpial beyaz cevher demiyelinizasyonları ve dendritik çıkıntı (spines) değişiklikleri gözlenir [147, 148]. MS’nin kliniğinde depresyon belirtilerine benzer belirtilerin varlığı, nörogörüntüleme yöntemleri ile edinilen bulguların benzerlikleri ve inflamasyon ile ilişkili olarak nörotransmiter disregülasyonunun hem MS’nin hem de MDB’nin patolojisinde yer alması MS’ye eşlik eden belirtilerin patofizyolojisinin aydınlatılması ve yeni tedavilerin bulunması açısından önemlidir [37]. 2.3.2. Multipl Skleroz Hastalarında Yorgunluk ve Uyku Bozuklukları MS hastalarının neredeyse %80’i yorgunluktan muzdariptir [149, 150]. Yorgunluk hastalar tarafından enerjinin yokluğu, bitkinlik ve tükenmişlik olarak ifade edilir [149, 151]. Yorgunluk, özellikle hastaların çalışma hayatlarını ağrı, depresyon ve fiziksel engellikten dahi daha fazla etkiler [152]. Yorgunluk MS’nin her evresinde gözlenebilir. Yorgunluk özellikle primer/ sekonder progresif MS hastalarında daha şiddetli ve daha sık gözlenir [71, 153, 154]. Relapsların sıklığı yorgunluğu artırmaktadır [155]. 18 MS hastalarında gözlenen yorgunluk primer ve sekonder olarak sınıflandırılabilir. Primer yorgunluk hastalığın kendine ait patofizyolojisi ile ilişkili olan inflamasyon, demiyelinizasyon ve aksonal kayıba bağlı gelişir. Sekonder yorgunluk ise MS’ye eşlik eden uyku bozuklukları gibi ek bozuklukların bir sonucu olarak gelişir. Primer yorgunluğun patofizyolojisine ilişkin çeşitli hipotezler öne sürülmüştür. Bunlardan ilki santral sinir sisteminde MS’nin sebep olduğu hasardan ötürü hastaların bir performans sırasında daha çok nöral ağ ve bölge kullandıkları bunun da yorgunluğu tetiklediğidir. MS hastalarında lezyon yükünün ve sayısının artışı ile yorgunluğun artıyor olması bu hipotezi destekler. Bir başka hipoteze göre MS hastalarında artmış proinflamatuar sitokinlerin yorgunluğa sebep olduğudur. İnflamasyonu tetikleyen ilaçların yorgunluğa sebep olması ve MS hastalarında relapslarda yorgunluğun artması bu hipotezi destekler. MS hastalarında HPA aksının bozulması ve kas gücünde azalmanın olmasının da MS hastalarında yorgunluk patofizyolojisinde yer aldığı düşünülmektedir. Sekonder yorgunluk en çok MS’ye eşlik eden uyku bozuklukları ile ilişkilendirilmiştir. Uyku bozukluklarının MS hastalarında sık izlendiği bilinmektedir. Yorgunluğu bulunan MS hastalarında uyku bozuklukları daha sık izlenmektedir. Yine MS hastalarında sık izlenen MDB’nin yorgunlukla ilişkisi gösterilmiştir. Bunlara ek olarak MS hastalarında fiziksel aktivitenin azalması ve uygulanan tedavinin de yorgunluğa sebep olduğu düşünülmektedir [71, 156]. MS hastalığı ile oluşan beyin hasarının yorgunluğa neden olduğu hipotezini destekleyen görüntüleme yöntemlerinin kullanıldığı araştırmalar bulunmaktadır. Örneğin; beyin atrofisi ile yorgunluk ilişkisi üzerine çalışmalar mevcuttur. Oksipital lop, temporal lop, dorsilateral prefrontal korteks, parietal lop atrofileri ile yorgunluk şiddeti arasında ilişki bulunmuştur. Fonksiyonel MRI çalışmalarında da frontal lop, bazal ganglia ve talamus bölgelerindeki azalmış aktivitenin yorgunlukla ilişkisi gösterilmiştir. Yine MS hastalarında lezyon yükünün artması ile yorgunluğun arttığını gösteren çalışmalar da mevcuttur [71]. MS hastalarında sık izlenen bir başka bozukluk da uyku bozukluklarıdır. Bir çalışmada MS hastalarının %74’ünde uyku bozukluklarının olduğu bulunmuştur [157]. Özellikle MS hastalarında solunumla ilişkili uyku bozuklukları, huzursuz bacak sendromu ve uykuda periyodik hareket bozuklukları yaygın olarak izlenir [157, 158]. 19 MS hastalarında izlenen uyku bozukluklarının patofizyolojisi aydınlatılamamıştır. MS hastalığı ile ilişkili beyin hasarının uyku bozukluğuna sebep olduğuna dair kanıt bulunmamaktadır. Ancak MS hastalığına sık eşlik eden kaygı bozuklukları, MDB ve yorgunluğun uyku bozukluklarına sebep olabileceği bilinmektedir. Yine MS kliniği ile ilişkili noktüri ve ağrı gibi belirtilerin de uyku kalitesini bozduğu bilinmektedir. MS hastalığında kullanılan beta interferon gibi ilaçlar da uyku bozukluğuna sebep olabilir [159]. Hastanın daha ağır belirtilerinin olduğu durumlarda MS hastalarında uyku bozukluklarının göz ardı edildiği görülmektedir. Ancak tedavi edilmemesi halinde uyku bozuklukları, yorgunluğa ve gün içerisinde uyuklamaya sebep olur ve yaşam kalitesini olumsuz etkiler [157, 159]. Ayrıca uyku yoksunluğu oksidatif strese sebep olarak relapslara ve oligodendrositik/ miyelin hasarına neden olabilir [160]. Bu durum da MS hastalığının prognozunu olumsuz etkileyebilir. 2.3.3. Multipl Sklerozda Kognitif Bozulma MS fiziksel fonksiyon kaybı yanında kognitif bozulmaya da neden olan bir hastalıktır [161]. Erişkin MS hastalarında yaklaşık %45-65 oranında kognitif bozulma izlenir [162]. Kognitif bozulma çocukluk çağı MS hastalarında ise %30-50 oranında gösterilmiştir [161]. Kognitif bozulmanın akademik başarıyı, sosyal aktivitelere dahil olmayı ve yaşam kalitesini etkilediği gösterilmiştir [8, 9, 163]. Çocukluk çağı MS hastalarında kognitif bozulma sıklığı ve etkileri bakımından göz ardı edilecek düzeyde olmayıp hastaların kognitif açıdan düzenli takibi önemlidir [161, 164]. Erişkin MS hastalarında en çok etkilenen kognitif alanlar, kompleks dikkat, bilgi işleme hızı, epizodik bellek, görsel-uzamsal yetenekler ve yürütücü işlevlerdir [29]. Çocukluk çağı MS hastalarında izlenen kognitif bozulma alanları erişkin MS hastalarında gözlenen bozulmayla benzerlikler göstermektedir. Örneğin; erişkin MS hastalarında izlenen dikkat, bilgi işleme hızı, hafıza, yürütücü işlevler ve görsel-motor bütünlük alanlarının çMS hastalarında da bozulduğu izlenmiştir. Ancak bu alanlara ek olarak daha küçük yaştaki çocuklarda daha belirgin olmak üzere çMS hastalarında erişkin MS hastalarından farklı olarak dil fonksiyonları ve zeka alanlarında da kayıp olabildiği görülmektedir [161]. Çocukluk çağı MS hastalarında izlenen kognitif bozulmanın farklılığı hastaların yaşı, santral sinir sistemi maturasyon düzeyi ve kognitif rezervi ile ilişkilendirilmektedir [161]. 20 Erişkin MS hastalarından farklı olarak çMS hastalarının nöral plasitesinin yüksek olması ve sinir sistemi maturasyonunun devam etmesi çMS hastalarında izlenen kognitif bozulmanın ayrıca araştırılması gerekliliğini getirmektedir. Erişkinlerle kıyaslandığında çocukların nöral plastisite nedeniyle beyin hasarını daha iyi telafi edebileceği düşünülmektedir [161]. Örneğin; çMS hastalarını içeren boylamsal bir çalışmada 2. yıldaki değerlendirmede hastaların %75’inin kognitif olarak kayıp yaşadığı ancak 5. yıldaki değerlendirmede hastaların %56’sının kayıp yaşadığı gözlenmiştir [165, 166]. Bazı hastalarda bir süre sonra kognitif düzelmenin olması beyin gelişiminin devamı ve nöral plasite ile ilgili olabilir. Ancak hastaların bir kısmında izlemde kognitif bozulmanın devam ettiği veya arttığı görülmektedir. Kognitif bozulmanın devam etmesi MS hastalığı ile ilişkili izlenen nörodejenerasyon ve demiyelinizasyonun, henüz beyin maturasyonu tamamlanmamış çocuk hastanın santral sinir sisteminin gelişimini bozmasına bağlanmaktadır [161]. Çocukluk çağı MS hastalarının hastalık süresi içerisinde miyelinizasyonun ve nöral bağlantıların maturasyonunun devam ettiği unutulmamalıdır. Ve bu gelişim süresi içerisinde meydana gelen patolojilerin gelişim süreci ile etkileşimi dikkate alınmalıdır [161]. MS hastalarında kognitif bozulma riskini etkileyen bir diğer faktör de kognitif rezervdir. Kognitif rezerv teorisi kişinin hastalık öncesi sahip olduğu çevresel ve genetik faktörlerin olası beyin patolojilerine karşı direncindeki farklılıklar olarak tanımlanabilir. Demans hastalığında izlenen kognitif kayıp için de belirleyici olan kognitif rezervin yüksek olması hastanın beyin hasarına karşı daha dirençli olmasını sağlar. Hastalık öncesi beynin bağlantı zenginliği ve zekası kognitif rezervin en önemli belirleyicileridir [167]. Çocukluk çağı MS hastalarında kognitif rezervin önemi henüz net değildir [161]. Ancak 48 pediatrik MS hastası ve 57 sağlıklı kontrol ile yapılan boylamsal bir çalışmada başlangıç IQ düzeyinin kognitif kayıp ile ilişkili olduğu ve yüksek IQ’ya sahip çocukların kognitif kayıp açısından daha az riskli olduğu izlenmiştir [168]. Yüksek IQ düzeyine sahip hastalarda kognitif kaybın daha az izlenmesi kognitif rezervin çMS hastalarında da önemini göstermektedir. Kognitif rezervin klinik pratikteki önemi, hastaların kognitif kayıp açısından riskinin belirlenmesi ve kognitif açıdan koruyucu önlemlerin alınması şansını barındıyor olmasıdır [161]. 21 MS hastalarında gözlenen kognitif bozulmanın MS hastalığı kliniği ile ilişkisine dair bulgular bulunmaktadır. Örneğin; özürlülüğü gösteren EDSS skoru yüksek olan hastalarda kognitif bozulmanın daha sık olduğu gösterilmiştir [7]. Bir başka çalışmada da çMS hastaları içerisinde yüksek IQ puanına sahip olanlarının EDSS skorunun düşük olduğu izlenmiştir [28]. Çocukluk çağı MS hastalarında gözlenen kognitif bozulmanın bir diğer klinik belirleyicisi de relaps sayısıdır. Relaps sayısının artışının kognitif bozulma açısından risk faktörü olduğu kabul edilir [7]. Çocukluk çağı MS hastalarını içeren bir çalışmada hastalık süresinin artışının kognitif bozulmayı arttırdığı gösterilmiştir. Yine aynı çalışmada hastalık süresinden bağımsız olarak hastalığın başlangıç yaşı düştükçe IQ puanın düştüğü gösterilmiştir [28]. Sonuç olarak hastaların özürlülük oranı, uzun hastalık süresi, relaps sayısı ve hastalığın erken başlangıcı kognitif bozulma açısından risk faktörleridir. Erişkin MS hastalarında gözlenen kognitif bozulmanın MRI bulguları ile değerlendirildiği pek çok çalışma mevcuttur. Bu çalışmalarda çeşitli kognitif alanlardaki bozulmanın lezyon yükü, beyaz cevher hasarı, kortikal ve derin gri cevher atrofisi ile ilişkili olduğu gözlenmektedir [169, 170]. Çocukluk çağı MS hastalarında yeteri kadar çalışma mevcut olmasa da erişkin MS hasta grubu ile yapılan çalışmalardaki sonuçların benzerleri ortaya çıkmaktadır. Örneğin; bazı nöroradyolojik çalışmalarda yürütücü işlev bozukluğu ile talamus ve frontal lob atrofisi arasında ve bilişsel hız ile korpus kallozum atrofisi arasında ilişki bulunmuştur [32-34]. Çocukluk çağı MS tanılı 35 hasta ile 33 sağlıklı kontrol grubu içeren bir çalışmada talamus, korpus kallozum, beyin ve gri cevher volümlerinin MS grubunda sağlıklı kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha düşük olduğu gözlenmiştir. Aynı çalışmada talamus volümünün MS hastalarında pozitif olarak zeka puanı ile ilişkili olduğu gözlenmiştir [28]. Çocukluk çağı MS tanılı 28 hasta ile 33 sağlıklı kontrol grubunu içeren başka bir çalışmada ise bazı kognitif alanlarda MS hastalarında sağlıklı kontrol gruba göre gerilik söz konusu olmakla birlikte serebellar volümler arasında fark gözlenmemiştir [35]. Çocukluk çağı MS tanılı 35 hasta ve 16 sağlıklı kontrol grubu ile yapılan bir başka çalışmada MS hastalarında izlenen kognitif bozulmanın beyin atrofisi ile ilişkisi gösterilmiştir [171]. Özet olarak; erişkin MS hastaları ve çMS hastalarında beynin çeşitli anatomik bölgelerinde izlenen atrofi ile kognitif kayıp ilişkisi gösterilmiştir. Ancak çalışmalarda araştırılan anatomik bölgelerin ve kognisyonu değerlendirmek 22 için kullanılan yöntemlerin farklılığı çalışma sonuçlarının çeşitli olmasını beraberinde getirmiştir. Çalışmaların ağırlıklı olarak erişkin MS hastalarıyla yapılmış olması da beyin maturasyonu devam eden çMS tanılı hastalarda gözlenen kognitif bozulma ile beyin atrofisi ilişkisinin aydınlatılması için daha çok çalışma yapılması ihtiyacını doğurmaktadır. 2.4. Multipl Skleroz Hastalarında Yaşam Kalitesi Kronik hastalıklara sahip olan çocuklarda yaşam kalitesinin düştüğü bilinmektedir. Çocukluk çağı MS hastalarının yaşam kalitesinin değerlendirildiği çalışmalar derlendiğinde hastaların yaşam kalitesinin düştüğü gözlenmiştir [172]. Ancak çalışmalar arasında farklılıklar izlenmektedir, bazı çalışmalarda belirgin düşüklük izlenirken bazılarında ortalama değerler bulunmuştur. Bu durum çalışmalarda kullanılan örneklem farklılığı ile ilişkili olabilir. Bu farklılıklar hastaların hastalık süresi, belirtilerin veya hastalığın şiddeti ile ilgili olabilir. Yine hastalığın seyri de belirleyici olabilmektedir. Progresif MS hastalarında RRMS hastalarına göre yaşam kalitesinin daha düşük olduğu gözlenmiştir [172, 173]. Ergen MS hastalarında en fazla okul ve duygusal alanlarda etkilenme olduğu, sosyal ve fiziksel alanlardaki etkilenmenin nispeten az olduğu gösterilmiştir [172]. Okuldaki etkilenme hastalığın gidişatı, relaps sıklığı, hastaneye yatış ihtiyacı, devamsızlık, kognitif bozulma ve yorgunluk gibi pek çok faktörün etkileşimi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir [172]. Çocukluk çağı MS hastalarının yaşam kalitesindeki etkilenmelerin başında yer alan akademik etkilenmenin yine MS ile ilişkili kognitif bozulmaya da bağlı olabileceği unutulmamalıdır [172]. MS hastalarının yaşam kalitesini düşüren faktörlerin başında yorgunluk gelir. Yorgunluğun çMS hastalarında nispeten pek dikkate alınmamasına rağmen MS hastalığına eşlik eden sık bir belirti olduğu ve bu belirtinin hastanın okula devamı ve dikkatini derslere verebilmesini olumsuz etkilediği bilinmektedir [25, 26, 174]. Çocukluk çağı MS hastalarında izlenen yorgunluk okul ile ilgili zorluklara neden olabilmektedir. Yorgunluğun hem kognitif işlevleri olumsuz etkilemesi hem de gün içi uykululuğa neden olması nedeniyle okul performansını etkilemesi beklenir [172]. Okul problemlerinin üstesinden gelebilmek için MS hastası ergenlerin bir kısmının eğitim ile ilgili özel ihtiyaçları olabilmektedir [172]. Bu özel ihtiyaçlara örnek vermek 23 gerekirse; eğitim programının kişiye özel hazırlanması, okulun fiziki şartlarının düzeltilmesi, test sırasında verilen sürelerin uzatılması veya dersten erken ayrılma şansının verilmesi sayılabilir [175, 176]. Tüm bunlardan ötürü MS hastası ergen ve ailesinin, sağlık çalışanları ve okul görevlileri ile sağlıklı iletişim kurması gerekmektedir [26]. Bu ihtiyaçların giderilmesi MS hastalarının okula uyumunu, eğitim başarılarını ve dolayısıyla yaşam kalitelerini artırır [172]. Çocukluk çağı MS tanılı ergenlerin yaşam kalitesini düşüren bir diğer faktör de MS’ye eşlik eden psikiyatrik bozukluklardır. Bunların başında da çMS hastalarında sıklığı artan MDB ve anksiyete bozuklukları bulunur. MDB ve anksiyete bozukluklarının yaşam kalitesini düşürdüğü gösterilmiştir. Çocukluk çağı MS hastalarında sık izlenen ve yaşam kalitesini olumsuz etkileyen psikiyatrik bozuklukların tanı alması ve tedavi edilmesi için çMS tanılı hastalara psikolojik destek verebilecek uzman yardımının önemi unutulmamalıdır [172]. Çocukluk çağı MS hastalarında MS kliniği yaşam kalitesini etkileyecek bir diğer unsurdur. Farklı nörolojik hastalıkların yaşam kalitesi üzerindeki etkisi değerlendirildiğinde hastalığın süresi, kliniği ve fiziksel etkilerinin yaşam kalitesi puanlarına yansıdığı gözlenmektedir [172, 177]. Erişkin MS hastalarında pek çok klinik faktör değerlendirildiğinde özürlülüğün yaşam kalitesini belirlemede en önemli etkenlerden biri olduğu gözlenmektedir [172, 178]. Özürlülük özellikle çocuklarda fiziksel aktivite, sosyal yaşam, okul aktiviteleri gibi pek çok alanı etkileyebilir ve bu da yaşam kalitesine olumsuz yansır. Erişkinlerden farklı olarak çocukluk çağı MS hastalarının kısa hastalık süresi, düşük özürlülük nedeniyle fiziksel yaşam kalitesinin nispeten az etkilendiği gözlenmektedir [172]. Yapılan çalışmalar derlendiğinde ergen MS hastalarında özellikle okul ve duygusal alan başta olmak üzere yaşam kalitesinin düştüğü gözlenmektedir. Ergen MS hastalarının yaşam kalitesinin artırılması için özürlülüğü, yorgunluğu, anksiyetesi ve depresyonu olup olmadığı değerlendirilip gerekli müdahalelerin yapılarak yaşam kalitesinin artırılması gerekir. Bu müdahalelerde hastanın kişisel özelliklerinin de dikkate alınıp ona göre adım atılması önemlidir. Hastanın dayanıklığının arttırılmasının yaşam kalitesini olumlu etkileyeceği bilinmektedir [179]. Buna ek olarak hastanın stresle başa çıkma stratejilerinin ve sosyal desteğinin değerlendirilip yaşam kalitesini arttırıcı müdahalelerde bulunulması önemlidir [172]. 24 2.5. Multipl Sklerozun Ebeveynlere Etkisi Ergen MS hastalarının iyilik hali ebeveynlerinden bağımsız düşünülemez. Bu yüzden ailelerin deneyimlerinin hastanın hekimi tarafından dikkate alınması gerekir [180]. Tüm ailenin iyilik halinin tedaviye uyumu artırdığı bilinmektedir [181]. Sağlık çalışanlarının hastadan ve ebeveyninden hastalık hakkında ne düşündüklerini öğrenmesi önemlidir. Çünkü ailenin MS sebebiyle ortaya çıkan kaybı tam ve detaylı olarak kavramamış olması ailenin tüm üyelerinin yaşam kalitesi açısından bir risktir. Yani sadece hastanın değil tüm aile bireylerinin sağlık çalışanına odaklanması gerekir [182]. Ailenin tanı sürecindeki sağlık hizmeti arayışları uzun ve zahmetlidir. Bazı hastalar ayrıca bu süreçte belirtilerin abartıldığı veya ‘psikolojik’ olduğu yönünde suçlanabilmektedir [183, 184]. Çocukluk çağı MS tanısından önce pek çok hasta başka tanılar almaktadır ve kesin tanının konmasına kadar geçen sürede ebeveynler belirsizlik içerisinde kalmaktadır [182]. Tanı sürecinde pek çok belirtinin gözden kaçırılması ve ailelerin belirtileri ergenlerin kaprislerine bağlaması, ailenin tanı alınması ardından suçluluk hissetmesine sebep olabilir [185]. Pek çok çalışma tanının öğrenilmesinin ardından hem ailede hem de çocukta korku, mutsuzluk ve şok gibi reaksiyonların izlendiğini belirtmektedir. Ancak uzamış ve korkutucu tanı sürecinin sonuçlanması paradoksal olarak bilinmezliğin sonlanması nedeniyle rahatlatıcı da olabilir [185-187]. Tanı kesinleştiğinde genelde aileler doktorun basit, gerçekçi ancak ümitvar bir şekilde hastalığı kendilerine anlatmasını, çocuğun yanlarında bulunmamasını ve çocuğa nasıl bilgi verebilecekleri konusunda yönlendirilmelerini ister [185, 186]. Bazı genç hastalar tanı alma sürecinde vurdumduymaz gözükebilir ve aileleri tarafından bu vurdumduymazlık hastanın hastalığı inkar ettiği veya hastanın çok dayanıklı olduğu şeklinde anlaşılır ancak aksine hasta hastalığından ötürü ölebileceğini düşünüp tükenmiş hissedebilir [185, 187]. Tanı sonrası hasta ile ailenin hastalıkla ilgili konularda yeterli ve sağlıklı iletişim kurması önemlidir. Kronik ve öngörülemez bir hastalık olan MS’nin çocukluk ve ergenlik gibi kırılgan bir dönemde ortaya çıkmasının hem hasta için hem de ebeveyni için zorluğunu tahmin etmek zor değildir. Medikal tedavi takvimine uyum, kognitif kayıpla yüzleşme, gelecek planlarının gözden geçirilmesi, yan etkileri idare etme yani tüm yaşamın 25 değişmesi aile için zorlu bir uğraştır [185]. MS hastası gençlerin, tanı almaları ile birlikte yas süreci yaşadığı ve akranlarının bu dönemdeki yaklaşımlarının hastanın kayıp sürecini zorlaştırabileceği gibi kabullenmesini sağlayarak kolaylaştırabileceği de düşünülmektedir [188]. Aile açısından değerlendirildiğinde ise ailenin bir stresör ile karşılaştığında sorunu değerlendirip ardından işleyişini sürdürmek adına çevreden destek alma, aile üyelerinin kendine özgü becerilerini kullanma, problem çözme ve başa çıkma stratejilerini devreye sokma gibi çeşitli adımlar attığı görülmektedir. Ve bu sayede aile hastalığın getirmiş olduğu yas süreci sonrası normalliğini korumaya çalışır [189]. Ailenin sosyal desteği de bu süreçte önem arz eder [185, 187]. Özet olarak çalışmalar gösteriyor ki MS hastalığı hem hastanın hem de bakım verenin iyilik halini olumsuz etkiler. Hastalığın şiddeti ve özür oranı arttıkça bakım verenin iyilik hali olumsuz etkilenir [182, 190]. Ancak aile için MS hastasının bakımı sadece olumsuz yönleri içermez, kişisel ve ailevi kaynakların keşfi, değişimlere adapte olmak ve yeni başa çıkma tutumlarını uygulamak gibi pozitif yanları da bulunmaktadır [191]. Primer bakım verenin iyilik hali sorunlarla başa çıkma biçimlerini de etkiler. Yüksek iyilik haline sahip olan ebeveynlerin daha destekleyici ve olumlu yeniden yorumlama başa çıkma tutumlarını benimsedikleri ve daha az kaçınma başa çıkma tutumlarına başvurdukları bildirilmektedir [180]. 2.6. Araştırmanın Amacı Bu kesitsel vaka-kontrol çalışmasının amacı çocukluk çağı MS tanısı almış olan 12-18 yaş aralığındaki ergenler ve ebeveynler ile kontrol grubu olarak belirlenen baş ağrısı şikayeti ile kliniğe başvuran 12-18 yaş aralığındaki ergenler ve ebeveynlerindeki psikososyal etkilenmenin incelenmesi ve karşılaştırılması, her iki gruptaki ergenlerde izlenen anhedoni, yorgunluk ve depresyonun beyin volumetrik ölçümleri ile ilişkisinin değerlendirilmesi ve çocukluk çağı MS tanısı almış olan 12- 18 yaş aralığındaki ergen grubunun kognitif parametrelerinin değerlendirilip beyin volumetrik ölçümleri ile ilişkisinin araştırılmasıdır. Bu amaçlarla çalışmamızın ana hipotezleri; Beyin MRI volümetrik ölçümlerinde; Çocukluk çağı MS tanılı ergenler baş ağrısı şikayeti ile kliniğe başvuran ergenler ile karşılaştırıldığında çMS hastalarında beynin çeşitli anatomik bölgelerindeki hacimler azalmıştır. 26 Beyin MRI volümetrik ölçümlerinde; Çocukluk çağı MS tanılı ergenlerde kognitif kayıp arttıkça beynin çeşitli anatomik bölgelerindeki hacim kaybı artar. Beyin MRI volümetrik ölçümlerinde; Çocukluk çağı MS tanılı ergenlerde depresyon, anhedoni ve yorgunluk belirtileri arttıkça beynin çeşitli anatomik bölgelerindeki hacim kaybı artar. Beyin MRI volümetrik ölçümlerinde; Çocukluk çağı MS tanılı ergenlerde hastalık süresi ve relaps sayısı arttıkça ve ilk atak yaşı düştükçe beynin çeşitli anatomik bölgelerindeki hacim kaybı artar. Çalışmamızın yan hipotezleri; Çocukluk çağı MS tanılı ergenler baş ağrısı şikayeti ile kliniğe başvuran ergenler ile karşılaştırıldığında çMS hastalarında psikopatoloji daha sıktır. Çocukluk çağı MS tanılı ergenler baş ağrısı şikayeti ile kliniğe başvuran ergenler ile karşılaştırıldığında çMS hastalarında yaşam ve uyku kalitesinin daha düşüktür. Çocukluk çağı MS tanılı ergenlerin ebeveynlerinde baş ağrısı şikayeti ile kliniğe başvuran ergenlerin ebeveynlerine göre psikopatolojik belirtiler daha sıktır. 27 3. YÖNTEM VE GEREÇLER 3.1. Araştırmanın Deseni Bu araştırma vaka-kontrol tipi karşılaştırmalı ve kesitsel bir çalışma olarak planlanmıştır. 3.2. Araştırmanın Örneklemi Bu çalışma 30 Haziran 2021 – 30 Haziran 2022 tarihleri arasında Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Nöroloji Bilim Dalı, Radyoloji Anabilim Dalı’nda yapılmıştır. 30 Haziran 2021 – 30 Haziran 2022 tarihleri arasında Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Nöroloji polikliniğine başvuran çocukluk çağı multipl skleroz tanısı ile izlenen, dahil etme ölçütlerini karşılayan, çalışmaya katılmayı kabul eden 12- 18 yaş arası 41 hasta ve aynı yaşlar arasında Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Nöroloji polikliniğine baş ağrısı şikayetiyle başvuran, dahil etme ölçütlerini karşılayan, çalışmaya katılmayı kabul eden 25 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Araştırma Hacettepe Üniversitesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından 29.06.2021 tarih ve 2021/13-40 karar numarası ile onaylanmıştır. 3.3. Örneklemin Seçimi Araştırma Grubunun Oluşturulması Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Nöroloji Bilim Dalı Polikliniği’ne başvuran çocukluk çağı multipl skleroz tanısı bulunan, çalışmaya katılmayı kabul eden 12-18 yaş arasındaki hastalar araştırma ekibine yönlendirilmiştir. Araştırmanın amacı ve yöntemine ilişkin bilgilendirildikten sonra katılmaya gönüllü olan, dahil etme ölçütlerini karşılayan ve onam veren ergenler ve ebeveynleri ile Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı’nda yarı yapılandırılmış “Okul Çağı Çocukları İçin Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi-Şimdi ve Yaşam boyu Versiyonu- ÇDŞG-ŞY” ile görüşme yapılarak psikiyatrik bozukluklar açısından değerlendirilmiştir. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Nöroloji Bilim Dalı Polikliniği’nde klinik psikolog tarafından 28 hastanın bilişsel işlevlerini değerlendirmek amacıyla Wechsler Çocuklar için Zeka Ölçeği-IV uygulanmıştır. Araştırma grubu 12-18 yaş arası 41 çocukluk çağı MS tanılı ergenden oluşmaktadır. Araştırma Grubu Dahil Olma Ölçütleri: ● 12-18 yaş arasında olmak, ● Çocuk Nöroloji Bölümünde çocukluk çağı Multipl Skleroz tanısı ile takipli olmak, ● Son 1 ayda MRI çekilmiş ve MRI sonucuyla birlikte değerlendirmek üzere polikliniğe başvurmuş olmak, ● Çalışmaya katılmaya gönüllü olmak ve aydınlatılmış onam vermek, Araştırma Grubu Dışlama Ölçütleri: ● Multipl skleroz hariç eşlik eden herhangi ciddi bir kronik tıbbi hastalık (Sendromik, Metabolik, Nörolojik, vs.) olması, ● Kafa travması öyküsü, ● Bakım veren ebeveyn ya da ebeveynlerin, yapılacak anket görüşmelerine katılımlarını engelleyecek ya da kendilerinden doldurulması istenen ölçekleri dolduramayacak zihinsel problemlerinin olması, Kontrol Grubunun Oluşturulması Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Nöroloji polikliniğine baş ağrısı şikayetiyle başvuran, dahil etme ölçütlerini karşılayan, çalışmaya katılmayı kabul eden 12-18 yaş arasındaki ergenler araştırma ekibine yönlendirilmiştir. Araştırmanın amacı ve yöntemine ilişkin bilgilendirildikten sonra katılmaya gönüllü olan, dahil etme ölçütlerini karşılayan ve onam veren ergenler ve ebeveynleri ile Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı’nda yarı yapılandırılmış “Okul Çağı Çocukları İçin Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi-Şimdi ve Yaşam boyu Versiyonu- ÇDŞG-ŞY” ile görüşme yapılarak tanı konmuştur. Kontrol grubu 12-18 yaş arası, baş ağrısı şikayeti bulunan, MRI çekilmiş ve MRI’da patoloji saptanmamış 25 ergenden oluşmaktadır. 29 Kontrol Grubu Dahil Olma Ölçütleri ● Son 3 ay içerisinde Hacettepe Üniversitesi Çocuk Nöroloji Bölümü’ne baş ağrısı şikayetiyle başvurmuş ve başvuru sırasında MRI çekilmiş ve MRI’da patoloji saptanmamış olması, ● Çalışmaya katılmaya gönüllü olmak ve aydınlatılmış onam vermek, Kontrol Grubu Dışlama Ölçütleri ● Eşlik eden herhangi ciddi bir kronik tıbbi hastalık (Sendromik, Metabolik, Nörolojik, vs.) olması, ● Kafa travması öyküsü, ● Bakım veren ebeveyn ya da ebeveynlerin, yapılacak anket görüşmelerine katılımlarını engelleyecek ya da kendilerinden doldurulması istenen ölçekleri dolduramayacak zihinsel problemlerinin olması, 3.4. Araştırmada Kullanılan Gereçler Hem araştırma grubu hem de kontrol grubu için kendilerinden ve ailelerinden ayrı ayrı aydınlatılmış onam formları ile birlikte yazılı onam alınmıştır. Klinisyen tarafından Sosyodemografik Bilgi Formu ve Hastalık Değerlendirme Formu doldurulmuştur. Çalışmaya katılan ergenler Çocuklar için Depresyon Ölçeği, Pittsburgh Uyku Kalitesi İndeksi (PUKİ), Snaith-Hamilton Haz Ölçeği, Çocuklar için Yaşam Kalitesi Ölçeği Ergen Değerlendirme formu, Anne Baba Tutum Ölçeği, Çocuklar için Durumluk-Sürekli Kaygı Ölçeği ve Yorgunluk Şiddeti Ölçeği doldurmuştur. Anneleri veya babaları Çocuklar için Yaşam Kalitesi Ölçeği Ebeveyn Değerlendirme Formunu, Başa Çıkma Tutumlarını Değerlendirme Ölçeğini (COPE), SCL-90 Belirti Tarama Listesini doldurmuşlardır. Klinisyen tarafından çalışmaya katılan her bir ergene ebeveynin de dahil edildiği, yarı yapılandırılmış, Türkçe geçerlilik ve güvenilirliği kanıtlanmış olan Okul Çağı Çocukları için Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi Şimdi ve Yaşam Boyu Şekli- Türkçe (ÇDŞG-ŞY) uygulanmıştır. Araştırma grubunda yer alan ergenlere klinik psikolog tarafından bilişsel işlevleri değerlendirmek amacıyla Wechsler Çocuklar için Zeka Ölçeği-IV uygulanmıştır. Hem hasta grubuyla yapılacak hem de kontrol grubuyla 30 yapılacak olan görüşmelerde ve uygulanacak işlemlerde Covid-19 pandemi önlemleri alınmıştır. Uygulanan işlemler, form ve ölçekler aşağıda özetlenmiştir. 1. Klinisyen tarafından doldurulan form ve ölçekler: a. Sosyodemografik Bilgi Formu, b. Hastalık Değerlendirme Formu, 2. Ebeveynler tarafından doldurulan form ve ölçekler: a. Çocuklar için Yaşam Kalitesi Ölçeği, Ergen Değerlendirme Formu, b. Başa Çıkma Tutumları Değerlendirme Ölçeği (COPE), c. SCL-90 Belirti Tarama Listesi, 3. Çocuklar Tarafından Doldurulan Form ve Ölçekler: a. Çocuklar için Depresyon Ölçeği, b. Pittsburgh Uyku Kalitesi İndeksi ( PUKİ), c. Snaith-Hamilton Haz Ölçeği, d. Çocuklar için Yaşam Kalitesi Ölçeği, Ergen Değerlendirme Formu, e. Anne-Baba Tutum Ölçeği, f. Çocuklar için Durumluk-Sürekli Kaygı Ölçeği, g. Yorgunluk Şiddeti Ölçeği, 4. Yapılan Psikiyatrik/psikometrik Değerlendirme ve Nörogörüntüleme yönteminin değerlendirilmesi, a. Wechsler Çocuklar için Zeka Ölçeği-IV (WÇZÖ-IV), b. Okul Çağı Çocukları için Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi- Şimdi ve Yaşamboyu Versiyonu (ÇDŞG-ŞY) (Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School Aged Children, and Lifetime Version - K-SADS-PL), c. 1,5 Tesla Siemens Area MRI cihazında çekilen beyin görüntülemesinin değerlendirilmesi, 3.4.1. Sosyodemografik Bilgi Formu Ergenlerin sosyodemografik bilgilerini belirlemek için tarafımızca oluşturulan bir formdur. Formda çocuğun doğum tarihi, cinsiyeti, eğitim durumu, anne-baba yaşı, 31 anne-baba eğitim düzeyi, anne-baba mesleği, aylık gelir, aile yapısı, gelişim öyküsü ve ailede ruhsal hastalık öyküsü ile ilgili bilgiler sorgulanmıştır. Ek-1’de sunulmuştur. 3.4.2. Hastalık Değerlendirme Formu Klinisyen tarafından doldurulacak çMS tanılı araştırma grubundaki hastaların hastalıkları ve tedavileri ile ilgili genel bilgileri içeren formdur. Ek-2’de sunulmuştur. 3.4.3. Çocuklar için Yaşam Kalitesi Ölçeği (ÇYKÖ) Araştırmada ergenlerin yaşam kalitesinin değerlendirmesi amacıyla Çocuklar için Yaşam Kalitesi Ölçeği kullanılmıştır. Çocuklar için Yaşam Kalitesi Ölçeği 1999 yılında Varni ve arkadaşları tarafından çocukların yaşam kalitesini değerlendirmek amacıyla geliştirilmiş ve 2007 yılında Memik ve arkadaşları tarafından Türkçe geçerlilik ve güvenirlilik çalışması yapılmıştır [192, 193]. 13-18 yaş aralığındaki ergenler için geliştirilen ölçekte hem ergen için öz bildirim formu hem de ebeveyn formu yer almaktadır. Ergenlerin kendilerinin ve ebeveynlerin ise ergenin son bir ayını dikkate alarak ölçeği doldurmaları istenir. Hem ergen formu hem de ebeveyn formu ergenin yaşam kalitesi hakkında bilgi verir. Fiziksel sağlık, duygusal işlevsellik ve sosyal işlevselliğin değerlendirildiği ölçekte toplam puan, fiziksel sağlık toplam puanı ve psikososyal sağlık toplam puanı olmak üzere 3 ayrı puanlama yapılmaktadır. 23 maddeden oluşmakta ve 5 seçeneği bulunmaktadır. Hiçbir zaman 100, nadiren 75, bazen 50, sıklıkla 25 ve hemen her zaman seçeneği 0 olmak üzere ölçekte maddeler 0- 100 arasında puanlanır. Puan ne denli yüksekse yaşam kalitesi de o denli iyi olarak kabul edilir. Madde puanlarının toplamı madde sayısına bölünür. Fiziksel sağlık toplam puanı 8 ve psikososyal sağlık toplam puanı 15 madde üzerinden, toplam puan ise ölçekte yer alan 23 maddenin tamamı üzerinden değerlendirilir. MS hastalarıyla yapılan çalışmalarda da sıklıkla kullanılmaktadır. Ek-3’de sunulmuştur. 3.4.4. Başa Çıkma Tutumlarını Değerlendirme Ölçeği (Coping Orientation to Problems Experienced Inventory-COPE) Araştırmada anne/babaların kullandığı başa çıkma tutumlarını değerlendirmek amacıyla 1989 yılında Scheier ve Weintraub tarafından geliştirilen ve 2005 yılında Ağargün tarafındanTürkçe geçerlik ve güvenirlik çalışması yapılan bir öz bildirim 32 ölçeğidir [194, 195]. 15 ayrı alt ölçek olmak üzere toplam 60 maddeden oluşan ve her bir maddenin dört seçenek içerdiği ölçeğin puanlaması 15 ayrı alt ölçek göz önünde bulundurularak yapılır. Her bir alt ölçek 4 madde içerir. Problem odaklı, duygu odaklı ve işlevsel olmayan tutumlar üst başlıkları altında 5’er alt ölçek yer alır. Kişinin başa çıkma tutumu bu ölçeklerden aldığı puanlara göre değerlendirilir. Ölçeklerden alınan puanlar başa çıkma tutumu hakkında bilgi verir. Yüksek puan alınan başa çıkma tutumlarının üst ve alt ölçekleri kişinin sorun karşısında daha sık kullandığı başa çıkma tutumunu gösterir. Başa Çıkma Tutumlarının üst ve alt ölçekleri; 1. Problem Odaklı; (Aktif Başa Çıkma, Plan Yapma, Diğer Meşguliyetleri Bastırma, Geri Durma, Yararlı Sosyal Destek Kullanımı), 2. Duygu Odaklı; (Duygusal Sosyal Destek Kullanımı, Olumlu Yeniden Yorumlama ve Gelişme, Şakaya Vurma, Dini Olarak Başa Çıkma, Kabullenme), 3. İşlevsel Olmayan; (İnkar, Soruna Odaklanma ve Duyguları Açığa Vurma, Davranışsal Olarak Boş Verme, Zihinsel Boş Verme, Madde Kullanımı). Ölçek Ek-4’de sunulmuştur. 3.4.5. Belirti Tarama Listesi (Symptom Check List – 90 – Revised / SCL- 90-R) Araştırmada anne/babaların psikiyatrik belirtilerinin taranması amacıyla 1977 yılında Derogatis ve arkadaşları tarafından geliştirilen, Dağ ve Kılıç tarafından 1991’de Türkçe geçerlilik ve güvenirlilik çalışması yapılan Belirti Tarama Listesi 90 maddeden oluşmaktadır [196, 197]. Somatizasyon, Obsesif-Kompulsif, Kişiler Arası Duyarlılık, Depresyon, Anksiyete, Öfke, Fobik Anksiyete, Paranoid Düşünce, Psikotik ve ek maddeler olmak üzere 10 alt ölçek içermektedir. Her maddede 5 seçenek olup 0- 4 arası puanlanmaktadır. Genel Belirti Düzeyi (GBD) ölçekteki tüm maddelerden elde edilen puanının 90’a bölünmesi ile belirlenir. Genel Belirti Düzeyinin 1’in üstünde olması psikopatolojinin varlığını gösterir. Pozitif Belirti Toplamı (PBT) belirti sayısını göstermektedir. Pozitif Belirti Düzeyi (PBD) ise toplam puanın Pozitif Belirti Toplamına bölünmesi ile elde edilir. Ek-5’de sunulmuştur. 33 3.4.6. Çocuklar İçin Depresyon Ölçeği (ÇDÖ) Çocuklar için Depresyon ölçeği, 27 maddeden oluşan ve 1981’de Kovacs tarafından geliştirilen, Türkçe geçerlilik ve güvenirlilik çalışması Öy tarafından 1991 yılında yapılmış olan bir öz bildirim ölçeğidir [198, 199]. Maddeler 0-2 arasında puanlanır, maksimum 54 puan olmak üzere toplam puan hesaplanır. 19 puan kesme noktası olarak kabul edilmektedir. Kişinin 19 puan üstü ölçek puanına sahip olması depresyonun varlığını gösterir. Ölçekten alınan puanların artışı depresif belirtilerin şiddetini ve sıklığını gösterir. Çocuğun kendisi tarafından son iki hafta göz önüne alarak doldurulur. Ek-6’da sunulmuştur. 3.4.7. Pittsburgh Uyku Kalitesi İndeksi (PUKİ) Pittsburgh Uyku Kalitesi İndeksi, uyku kalitesini ve uyku bozukluklarını değerlendirmek üzere 1989 yılında Buysse ve arkadaşları tarafından geliştirilmiş, 1996 yılında Ağargün ve arkadaşları tarafından Türkçe geçerlilik ve güvenirliliği yapılmış bir öz bildirim ölçeğidir [200, 201]. Pittsburgh Uyku Kalitesi İndeksi, toplam 24 madde içerir, 19’u öz bildirim soruları olup, 5’i üçüncü kişi tarafından doldurulur ancak puanlamaya dahil edilmeyip yalnız klinik bilgi edinme amaçlıdır. Sübjektif uyku kalitesi, uyku latensi, uyku süresi, uyku bozuklukları, uyku ilacı kullanımı, gündüz işlevsellik kaybı ve uyku etkinliğinin değerlendirildiği yedi alt ölçeğin bulunduğu bir ölçektir. Her bir alt ölçek uyku kalitesi ile ilişkili durumları sorgular. Örneğin uyku latensi alt ölçeği uykuya dalmada güçlüğü, gündüz işlevsellik kaybı alt ölçeği ise gün içi uykululuğu ve buna bağlı işlev kaybını gösterir. Her bir alt ölçek 0- 3 arasında puanlanır. Tüm alt ölçeklerin puanlarının toplamı PUKİ global skor puanı verir. PUKİ global skor puanı 0-21 arasında bir değere sahip olur. PUKİ global skor puanı, 5 puan üstünde uyku kalitesini %89.6 duyarlılık ve %86.5 özgünlükle tespit etmektedir. Kişinin ölçekten 5 puan üstü alması uyku kalitesinin bozuk olduğunu gösterir ve ölçekten alınan puanın artışı uyku kalitesindeki düşüşü gösterir. Ölçek Ek- 7’de sunulmuştur. 3.4.8. Snaith-Hamilton Haz Ölçeği Snaith-Hamilton Haz Ölçeği depresyonun da çekirdek belirtisi olan anhedoninin değerlendirilmesi amacıyla 1995 yılında Snaith ve Hamilton tarafından 34 geliştirilen, Kesebir ve arkadaşları tarafından 2015 yılında Türkçe geçerlilik ve güvenirliliğinin yapıldığı bir öz bildirim ölçeğidir [202, 203]. 14 maddeden oluşmakta ve dört seçenek içermektedir. Her maddede kesinlikle katılıyorum, katılıyorum, kesinlikle katılmıyorum ve katılmıyorum seçenekleri yer almak da olup kesinlikle katılmıyorum veya katılmıyorum seçenekleri işaretlenmişse 1 puan, katılıyorum ve kesinlikle katılıyorum seçenekleri işaretlenmişse ise 0 puan verilir ve toplam puan hesaplanır. Toplam puanın 3 puan ve üstü olması anhedoni varlığını gösterir. Ölçekten alınan puanın artışı anhedoni belirtisinin şiddetini gösterir. Ek-8’de sunulmuştur. 3.4.9. Anne Baba Tutum Ölçeği (ABTÖ) Araştırmada 1991 yılında Lamborn ve arkadaşları tarafından geliştirilen ve Türkçe geçerlik ve güvenirlik çalışması 2000 yılında Yılmaz tarafından geliştirilen Anne Baba Tutum Ölçeği kullanılmıştır [204, 205]. Ölçek ergen tarafından doldurulacak kabul/ilgi, denetleme ve psikolojik özerklik olmak üzere 3 boyut içermektedir. Kabul/ilgi boyutu çocuğun anne ve babasını ne ölçüde duy