T.C.   HACETTEPE  ÜNİVERSİTESİ   SAĞLIK  BİLİMLERİ  ENSTİTÜSÜ               ANKARA  İLİNDE  REÇETELENEN  İLAÇLARA  BAĞLI  İSTENMEYEN   ETKİLERİN  İZLENMESİ  VE  FARMAKOVİJİLANS  KONUSUNDA   FARKINDALIĞIN  ARTIRILMASI               Ecz.  Nergiz  TEMİZ  NEMUTLU               Farmasötik  Toksikoloji  Programı     YÜKSEK  LİSANS  TEZİ                 ANKARA   2017     T.C.   HACETTEPE  ÜNİVERSİTESİ   SAĞLIK  BİLİMLERİ  ENSTİTÜSÜ   ANKARA  İLİNDE  REÇETELENEN  İLAÇLARA  BAĞLI  İSTENMEYEN   ETKİLERİN  İZLENMESİ  VE  FARMAKOVİJİLANS  KONUSUNDA   FARKINDALIĞIN  ARTIRILMASI   Ecz.  Nergiz  TEMİZ  NEMUTLU   Farmasötik  Toksikoloji  Programı   YÜKSEK  LİSANS  TEZİ   TEZ  DANIŞMANI   Prof.  Dr.  Belma  GÜMÜŞEL   ANKARA   2017   IV YAYıMLAMA VE FıKRı rıııüı-rİyrr HAKIARı BEYANı Enstitü tarafından onaylanan lisansüstü tezimin/raporumun tamamını veya herhangi bir kısmını, basılı (kağıt) ve elektronik formatta arşivleme Ve aşağıda verilen koşullarla kullanıma açma iznini Hacettepe Üniversitesine verdiğimi bildiririm. Bu izinle Üniversiteye verilen kullanım hakları dışındakitüm fikri mülkiyet haklarım bende kalacak, tezimin tamamının ya da bir bölümünün gelecekteki çalışmalarda (makale, kitap, lisans ve patent vb.) kullanım hakları bana ait o]acaktır. Tezin kendi orijinal çalışmam olduğunu, başkalarının haklarını ihlal etmediğimi ve tezimin tek yetkili sahibi olduğumu beyan ve taahhüt ederim. Tezimde yer alan telİf hakkı bulunan ve sahipler]nden yazılı izin alınarak kullanılması zorunlu metinlerin yazılı izin alınarak kullandığımı ve istenildiğinde suretlerini Üniversiteye teslim etmeyi taahhüt ederim. o Tezİmin/Raporumun tamamı dünya çapında erişİme açılabİlir ve bir kısmı veya tamamının fotokopisi alınabl|ir. (Bu seçenekle tezİniz arama motorlarında indekslenebilecek, daha sonra tezinizin erişim statüsünün değiştirilmesini talep etseniz ve kütüphane bu talebinizi yerine getirse bile, teziniz arama motorlarının önbelleklerinde kalmaya devam edebilecektir.) . Tezimin/Raporumun 4L/a3/,g8*arihine kadar erişime açıtmasını ve fotokopi alınmasını (iç Kapak, özet, İçindekiler ve Kaynakça hariç) istemiyorum. (Bu sürenin sonunda uzatma için başvuruda bulunmadığım takdirde, tezimin/raporumun tamamı her yerden erişime açılabilir, kaynak gösterilmek şartıyla bir kısmı veya tamamının fotokopisi alınabilir.) o Tezimin/Raporumun.................tarihine kadar erişime açılmasını İstemİyorum ancak kaynak gösterilmek şartıyla bİr kısmı veya tamamının fotokopisinin a!ınmasını onaylıyorum. o Serbest Seçenek/Yazarın Seçimi os/02/2oL7 Nergizrw", V ETıK BEYAN Bu çalışmadaki bütün bilgi ve belgeleri akademik kurallar çerçevesinde elde ettiğimi, görsel, işitselve yazılı tüm bilgive sonuçları bilimsel ahlak kurallarIna uygun olarak sunduğumu, kullandığım verilerde herhangi bir tahrifat yapmadığımı, yararlandığım kaynaklara bilimsel normlara uygun olarak atıfta bulunduğumu, tezimin kaynak gösterilen durumlar dışında özgün olduğunu, Prof. Dr. Belma e ÜıırıÜŞeı- danışmanlığında tarafımdan üretildiğini ve Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Tez Yazım Yönergesine göre yazıldığını beyan ederim. -"rru NEMUTLU vi     TEŞEKKÜR     Tez  çalışmam  boyunca  benden  bilgi  ve  tecrübesini  esirgemeyerek  her  türlü   desteği  gösteren  değerli  hocam  ve  danışmanım  Farmasötik  Toksikoloji  Anabilim  Dalı   Başkanı  Prof.  Dr.  Belma  GÜMÜŞEL'e,     Araştırma  çalışmam  boyunca  anketleri  tamamlamak  konusunda  bana  imkan   sağlayan  Şeyda  GÖNÜLALAN,  Esin  YENTUR  ve  Gizem  DEVELİOĞLU’na,   Tez   çalışmam   süresince   beni   destekleyen   çalışma   arkadaşlarım   ve   çalışamamın  başından   sonuna   kadar   sabırla   ve   özveri   ile   her   zaman   yanımda  olan   sevgili  AİLEME  teşekkürlerimi  sunarım.                   vii     ÖZET   Temiz   Nemutlu   N.   Ankara   İlinde   Reçetelenen   İlaçlara   Bağlı   İstenmeyen   Etkilerin   İzlenmesi   ve   Farmakovijilans   Konusunda   Farkındalığın   Artırılması.   Hacettepe   Üniversitesi   Sağlık   Bilimleri   Enstitüsü   Farmasötik   Toksikoloji   Yüksek   Lisans   Tezi,   Ankara,  2017.  Advers  ilaç  reaksiyonlarının  (AİR)  gerek  insan  sağlığı  üzerine  olumsuz   etkileri   gerekse   gözlenen   etkilerin   tedavisi   için   harcanan   kaynakların   büyüklüğü   dikkate  alındığında,  olası   istenmeyen  etkilerin  öngörülebilmesi  ve  önlenebilmesinin   önemi   anlaşılmaktadır.   Farmakovijilans   ile   ilgili   farkındalığın   oluşturulması   ile   hastalar   ve   sağlık   çalışanları   tarafından   AİR   bildiriminin   artırılması   güvenli   ilaç   kullanımı   açısından   büyük   önem   taşımaktadır.   Bu   tez   çalışması   ile   Ankara   ilinde   gözlenen  AİR  sıklığı;  AİR’lere  neden  olan  ilaç  grupları  ve  en  sıklıkla  etkilenen  sistem-­‐ organ  sınıflarının  belirlenmesi  amacıyla  veri  toplanması,  Ankara  içinde  olası  bölgesel   farklılığın   tespit   edilebilmesi   ve   hastaların   AİR   bildirimi   konusunda   farkındalığının   artırılması     hedeflenmiştir.  Araştırma,  Ankara   ili   Çankaya,   Yenimahalle   ve  Elmadağ   ilçelerinde   rastgele   örnekleme   yöntemiyle   belirlenmiş   olan   eczanelere   başvuran   hastalar   ile  yüz  yüze  görüşülerek  yapılan  bir  anket  çalışması  olarak  yürütülmüştür.   Toplamda   359   tanesi   yetişkinlerde,   69   tanesi   çocuklarda   olmak   üzere   428   anket   tamamlanmıştır.   Bu   anketlerden   170   (%   39,7)   tanesi   Çankaya,   127   (%   29,7)’si   Yenimahalle   ve   131   (%   30,6)’i   Elmadağ   bölgesinde   yapılmıştır.   Anketlerin   %   19,6’sının  (n=84)  bir  veya  daha  fazla  AİR  içerdiği  tespit  edilmiştir.  İlçeler  arasında  AİR   görülme  sıklığı  yönünden  anlamlı  bir  fark  saptanmamıştır.  Saptanan  AİR’ler  Sistem-­‐ Organ   Sınıfları’na   göre   değerlendirildiğinde   en   sıklıkla   etkilenen   sistem-­‐organ   sınıfının  “Deri  ve  Deri  altı  Doku  Hastalıkları”  (%  19,8)  olduğu  belirlenmiştir.  En  sıklıkla   AİR’ye  neden  olan  ilaç  grubu,  “Sistemik  Kullanılan  Antiinfektifler  (%  21,1)”  olup,  bu   grup   içinde  “florokinolon”  grubu  antibiyotikler   ilk  sırada  yer  almıştır.  Tüm  anketler   incelendiğinde  %  9,6  (n=41)’sınde  AİR’nin  bir  eczacı  ya  da  hekime  bildirildiği  ve  %  7,7   (n=33)’sinde   AİR’nin   ciddi   olarak   nitelendirilebildiği   belirlenmiştir.   “AİR’lerin   TÜFAM’a   bildirilmesi   gerektiği   biliniyor   mu”   sorusuna   verilen   “evet”   yanıtlarının   oranı   %   7,7’dir.   Saptanan   AİR’lerin   ilaç   ile   ilişkisi   değerlendirilmiş   olup   bu   ilişki   AİR’lerin   ∼%   20’sinde   “olası”   ve   ∼%   80’ninde   “mümkün”   olarak   belirlenmiştir.   Saptanan  AİR’lerin  %  86,8’i  ilacın  Kısa  Ürün  Bilgisinde  yer  almaktadır.  Cinsiyete  göre   AİR  ve  AİR’ye  neden  olan   ilaç  grupları  değerlendirildiğinde  kadın  hastalarda  AİR  ve   ciddi   AİR   görülme   oranında   bir   artış   belirlenmekle   birlikte,   kadın-­‐erkek   hastalar   arasındaki   fark   istatistiksel   olarak   anlamlı   bulunmamıştır.   Sonuç   olarak,   Ankara   ilinde   hastaların   reçetelenen   ilaçlara   bağlı   olarak   önemli   düzeyde   AİR   ile   karşılaştıkları   ve   bazı   AİR’lerin   ancak   tedavi   sonucunda   iyileştiği   belirlenmiş;   karşılaşılan   AİR’lerin   bir   eczacı   ya   da   hekime   bildirme   bilincinin   hastalar   arasında   oldukça  düşük  olduğu  ve  bildirim  yapmanın  öneminin  yeterince  kavranmadığı  tespit   edilmiştir.  Farmakovijlans  konusunda  farkındalığın  artırılması  ve  eczane  eczacılarının   bu   sistemdeki   yerinin   güçlendirilmesi   için   daha   fazla   bilgilendirme,   eğitim   ve   çalışmaya  gereksinim  bulunmaktadır.  Eczacıların  bilgi  ve  farkındalığının  artırılması  ile   AİR  bildirimlerinde  artış    olacağı  öngörülmektedir.   Anahtar  kelimeler:    Farmakovijilans,  Advers  ilaç  reaksiyonu,  İlaç  güvenliliği,  Eczacı     viii     ABSTRACT   Temiz   Nemutlu   N.   Monitoring   the   Unintended   Effects   of   Prescribed   Drugs   in   Ankara  and  Improving  the  Awareness  of  Pharmacovigilance.  Hacettepe  University   Institute   of   Health   Sciences,   Thesis   of   Master   in   Pharmaceutical   Toxicology,   Ankara,  2017.  When  the  both  negative  effects  of  adverse  drug  reactions  (ADR)  on   the   human   health   and   magnitude   of   the   resources   spent   for   treatment   of   the   noxious   effects   of   drugs   were   considered,   importance   of   the   prediction   and   prevention  of   the  potential  unintended  effects  of  drugs  are  understood.  With   the   awareness   of   pharmacovigilance,   increasing   the   ADR   reporting   by   patients   and   health  professionals  has  great  importance  in  terms  of  safe  drug  use.  With  this  thesis   study,  it  was  aimed  to  collect  data  for  determination  of  the  frequency  of  observed   ADR  in  Ankara  province;  the  drug  groups  causing  the  ADRs  and  the  most  frequently   affected   system-­‐organ   classes.  On   the  other  hand,   it  was   also  planned   to   identify   possible   regional   differences   within   Ankara   and   to   improve   the   awareness   of   patients   about   ADR   reporting   was   aimed.     The   research   was   carried   out   as   a   questionnaire   survey   conducted   face   to   face   with   patients   who   applied   to   pharmacies  determined  by  random  sampling  method  in  Çankaya,  Yenimahalle  and   Elmadağ.  A  total  of  428  questionnaires  were  completed,  of  which  359  were  adults   and   69  were   children.   19.6%     (n=84)   of   the   questionnaires   included  one  or  more   ADRs.  There  was  no  significant  difference  for  frequency  of  ADR  seen  among  these   districts.  When  the  ADR’s  were  evaluated  according  to  the  System  Organ  Classes,  it   was  determined  that  the  most  frequently  affected  system-­‐organ  class  was  "Skin  and   Subcutaneous  Tissue  Diseases"  (19.8%  ).  The  most  frequent  ADR  causing  drug  group   was  "Antiinfectives  For  Systemic  Use”  (21.1%  ),  among  which  fluoroquinolone  group   antibiotics  were  the  first.  When  the  all  questionnaires  were  examined,  it  was  seen   9.6%     (n=41)   of   the   ADR’s   were   reported   to   a   pharmacist   or   a   doctor   and   7.7%     (n=33)  of  ADR’s  were  classified  as   serious.  The   rate  of   "yes"  answers  given   to   the   question  of  "Do  you  know  that  ADRs  should  be  reported  to  TÜFAM?"  is  7.7%  .  The   relationship   of   the   ADRs   with   the   suspected   drugs   were   evaluated,   and   the   relationship  was  determined  as   "probable"   in  20%    of   the  ADRs  and   "possible"   in   80%     of   the   ADRs.   86.8%     of   the   detected   ADRs   are   found   in   the   Summary   of   Product   Characteristics   of   the   drug.  When   ADR   and   the   drug   groups   causing   the   ADR  were  evaluated  according   to   the   gender,   although   the   incidence  of  ADR  and   severe  ADR  in  female  patients  was  higher,  the  difference  between  male  and  female   patients  was  not  statistically  significant.  In  conclusion,  it  was  observed  that  patients   in  Ankara  experienced  ADR’s  depending  on  prescription  drugs  at  a  significant  level   and  some  of  the  ADRs  were  recovered  only  after  treatment;  it  has  been  determined   that  awereness  of  reporting  of  the  ADRs  to  a  pharmacist  or  a  physician  was  very  low   among   patients   and   the   importance   of   the   ADR   reporting   was   not   sufficiently   understood.  There   is  a  need  educational  programmes   for   improving  awareness  of   pharmacovigilance   and   to   strengthen   the   community   pharmacists   place   in   this   system.   It   is   predicted   that,   increase   of   the   knowledge   and   awareness   of   pharmacists  will  lead  to  increase  of  ADR  reporting.   Key  Words:  Pharmacovigilance,  Adverse  drug  reaction,  Drug  safety,  Pharmacist     ix     İÇİNDEKİLER     ONAY  SAYFASI                                                                                                                                                                                                                                                    iii   YAYIMLAMA  VE  FİKRİ  MÜLKİYET  HAKLARI  BEYANI   iv ETİK  BEYAN   v TEŞEKKÜR   vi ÖZET   vii ABSTRACT   viii İÇİNDEKİLER   ix SİMGELER  VE  KISALTMALAR   xiii ŞEKİLLER   xv TABLOLAR   xvii 1.  GİRİŞ  ve  AMAÇ   1 2.  GENEL  BİLGİLER   4 2.1.  Farmakovijilans  Tarihçesine  Genel  Bakış   4              2.1.1.  Dünyada  Farmakovijilans  Tarihçesi   4              2.1.2.  Türkiye’de  Farmakovijilans  Tarihçesi   6 2.2.  Farmakovijilans  Sisteminin  Gerekliliği   7 2.3.  Farmakovijilans  Sistemi  ile  İlişkili  Tanımlar   10 2.4.  Advers  İlaç  Reaksiyonu  Sınıflandırması   13 2.5.  Advers  İlaç  Reaksiyonunun  Tespit  Edilmesi  ve  İlaç(lar)  ile  İlişkisinin   Değerlendirilmesi   14              2.5.1.  Naranjo  Advers  İlaç  Reaksiyonu  Olasılık  Skalası   15              2.5.2.    Avrupa  Birliği  Farmakovijilans  Çalışma  Grubu  Derecelendirme  Sistemi   16              2.5.3.  Dünya  Sağlık  Örgütü  Nedensellik  Sınıflaması   17              2.5.4.  Olasılıklı  Nedensellik   19 x       2.6.  Farmakovijilans  Sisteminde  Paydaşlar  ,  Uluslararası  Kuruluşlar  ve  Ortak   Terminoloji   19              2.6.1  Paydaşlar  ve  Uluslararası  Kuruluşlar   19              2.6.2.  Ortak  Terminoloji,  İçin  Kullanılan  Sözlük  ve  Sınıflandırmalar   28 2.7.  Dünyada  Mevcut  Sisteme  Genel  Bakış   32 2.8.  Türkiye’de  Mevcut  Sistem   35              2.8.1.  Farmakovijilans  Risk  Yönetimi  Birimi   36              2.8.2.  Türkiye  Farmakovijilans  Merkezi   37 2.9.  Türkiyede  Mevcut  Sistemin  İşleyişi   37              2.9.1.  Advers  İlaç  Reaksiyonu  Raporları   37              2.9.2.  TÜFAM’a  bildirilmesi  gereken  AİR’ler   39              2.9.3.  Türkiye  Farmakovijilans  Merkezi’ne  AİR    Bildirimi  Yapılırken  İzlenecek                     Yollar   41              2.9.4.  Türkiye  Farmakovijilans  Merkezi’nin  Raporlamayı  Takiben  Çalışma  Sistemi   46              2.9.5.  Ruhsat  Sahibi  Yönünden  Mevcut  Farmakovijilans  Sisteminin  İşleyişi  ve                     Ruhsat  Sahibinin  Sorumlulukları   48              2.9.6.  Sağlık  Kurum  ve  Kuruluşlarının  Sorumlulukları   49 2.10.  Farmakovijilans  Sisteminde  Eczacının  Yeri  ve  Önemi   49 3.  GEREÇ  VE  YÖNTEM   51 3.1.  Çalışmanın  Özellikleri   51 3.2.  Veri  Toplama  Yöntemi   51              3.2.1.  Seçilen  Veri  Toplama  Yönteminin  Üstünlükleri   51              3.2.2.  Seçilen  Veri  Toplama  Yönteminin  ve  Anketin  Yetersizlikleri   52 3.3.  Veri  Toplama  Aracı   52 3.4.  Örneklem  Büyüklüğünün  ve  Özelliklerinin  Belirlenmesi   56 3.5.  Etik  Onay   57 3.6.  Anketin  Uygulanması   57 3.7.  Verilerin  Değerlendirilmesi   57 4.  BULGULAR   59 xi     4.1.  Araştırma  Kapsamında  Tamamlanan  Anketlerin  Değerlendirilmesi   59              4.1.1.  Araştırmaya  Katılan  Hastaların  Demografik  Özellikleri   59              4.1.2.  Anketlerde  Yer  Alan  İlaçların  Değerlendirmesi   60              4.1.3.  Anket  Sonuçlarının  Genel  Değerlendirmesi   61 4.2.  Advers  İlaç  Reaksiyonu  Saptanan  Anketlerin  Değerlendirmesi   62              4.2.1  Araştırmaya  Katılan  ve  Advers  İlaç  Reaksiyonu  Saptanan  Hastaların                  Demografik  Özellikleri   62              4.2.2.  Advers  İlaç  Reaksiyonuna  Neden  Olan  İlaçların  Değerlendirilmesi   64              4.2.3.  Saptanan  Advers  İlaç  Reaksiyonlarının  Sistem-­‐Organ  Sınıflarına  Göre                   Değerlendirilmesi   70              4.2.4.  Advers  İlaç  Reaksiyonu  İçeren  Anketlerin  Cinsiyetlere  Göre                     Değerlendirilmesi   73              4.2.5.  Ciddi  Advers  İlaç  Reaksiyonlarının  Değerlendirmesi   79              4.2.6  Saptanan  Advers  İlaç  Reaksiyonlarının  Şüphe  Edilen  İlaç  İle  İlişkisinin                     Değerlendirilmesi   83              4.2.7.  Saptanan  Advers  İlaç  Reaksiyonunun  İlacın  Kısa  Ürün  Bilgisinde  Bulunması   85 4.3.  İlçelere  Göre  Anketlerin  Değerlendirilmesi   86              4.3.1.  İlçelere  Göre  Hastaların  Demografik  Özelliklerinin  Değerlendirilmesi   87              4.3.2.  İlçelere  Göre  Anketlerde  Yer  Alan  İlaçların  Değerlendirmesi   89              4.3.3  Advers  İlaç  Reaksiyonu  İçeren  Anketlerin  İlçelere  Göre  Değerlendirilmesi  90              4.3.4.  İlçelere  Göre  Advers  İlaç  Reaksiyonu  Saptanan  Hastaların  Demografik                  Özelliklerinin  Değerlendirilmesi   92              4.3.5.  İlçelere  Göre  Advers  İlaç  Reaksiyonuna  Neden  Olan  İlaçların                  Değerlendirilmesi   94              4.3.6.  İlçelere  Göre,  Saptanan  Advers  İlaç  Reaksiyonlarının  Değerlendirilmesi   98 4.4.  Çocuk  Hasta  Anketlerinin  Değerlendirilmesi   100 5.  TARTIŞMA   102 5.1.  Araştırmaya  Katılan  Hastaların  Demografik  Bilgilerinin  Değerlendirilmesi   103 5.2.  Anketlerde  Yer  Alan  İlaçların  Değerlendirilmesi   104 xii     5.3.  Anket  Sonuçlarının  Genel  Değerlendirmesi   105 5.4.  Advers  İlaç  Reaksiyonu  Saptanan  Anketlerin  Değerlendirilmesi   106 5.5.  Advers  İlaç  Reaksiyonu  Saptanan  Anketlerin  Cinsiyete  Göre  Değerlendirilmesi   110 5.6.  Ciddi  Advers  İlaç  Reaksiyonlarının  Değerlendirilmesi   111 5.7.  Advers  İlaç  Reaksiyonu-­‐  Şüphe  Edilen  İlaç  İlişkisinin  Değerlendirilmesi   113 5.8.  Anket  Sonuçlarının  İlçelere  Göre  Değerlendirilmesi   114 5.9.  Çocuk  Hasta    Anketlerinin  Değerlendirilmesi   115 5.10.  Advers  İlaç  Reaksiyonu  Bildirimi  ve  TÜFAM  Hakkında  Bilgi  ve  Farkındalık   116 6.  SONUÇ  VE  ÖNERİLER   118 7.  KAYNAKLAR   121 8.  EKLER     EK-­‐1:  Tez  Çalışması  İle  İlgili  Etik  Kurul  İzni                   9.  ÖZGEÇMİŞ       xiii     SİMGELER  VE  KISALTMALAR   AB   Avrupa  Birliği   ADE   Anjiyotensin  Dönüştürücü  Enzim   AEO   Ankara  Eczacı  Odası   AİR   Adverse  İlaç  Reaksiyonu   ANSM   Fransız  Ulusal  Sağlık  Otoritesi   AO     Advers  Olay   ATC   Anatomik  Terapötik  Kimyasal  Sınıf   BOGR   Bireysel  Olgu  Güvenlilik  Raporu   CIOMS   Uluslar  Arası  Tıp  Örgütleri  Konseyi   DSÖ   Dünya  Sağlık  Örgütü   EMA   Avrupa  İlaç  Kurumu   FAERS   FDA  Advers  Olay  Raporlama  Sistemi   FDA   Gıda  İlaç  Ajansı   FİN   Farmakovijilans  İrtibat  Noktası   HLGT   Üst  Düzey  Grup  Terimleri   HLT   Yüksek  Düzeyli  Terimler   ICD-­‐10   Uluslararası  Hastalık  Sınıflandırması   ICH   Uluslararası  Uyum  Konseyi   ICH  E2A   Uluslararası  Uyum  Konferansı  Klinik  Güvenlilik  Veri  Yönetimi   E2A   ISOP   Uluslararası  Farmakovijilans  Derneği   KT   Kullanma  Talimatı   KÜB   Kısa  Ürün  Bilgisi   MHRA   İngiltere  Sağlık  Otoritesi   PT   Tercih  Edilen  Terim   SMM   Sağlık  Mesleği  Mensubu   SOC   Sistem-­‐Organ  Sınıfı   TADMER   Türk  İlaç  Advers  Etkilerini  İzleme  ve  Değerlendirme  Merkezi   TEB   Türk  Eczacıları  Birliği   xiv     TİTCK   Türkiye  İlaç  ve  Tıbbi  Cihaz  Kurumu   TÜFAM     Türkiye  Farmakovilans  Merkezi   UİM   Uppsala  İzleme  Merkezi   UNESCO   Birleşmiş  Milletler  Eğitim,  Bilim  ve  Kültür  Örgütü         xv     ŞEKİLLER   Şekil   2.1.     FAERS  ‘e  gönderilen  ciddi  ve  ölümle  sonuçlanan  rapor  sayısı   9 2.2.     DSÖ-­‐UİM  veri  tabanında  bulunan  raporların  yıllara  göre  kümülatif  artışı  22 2.3.     DSÖ-­‐UİM  veri  tabanına  2014-­‐2015  yıllarında  kaydedilen  raporların   ülkelere  göre  dağılımı   23 2.4.     DSÖ-­‐UİM  veri  tabanına  2010-­‐2015  yılları  arasında  bir  milyon  kişi  başına  23 2.5.     Şüpheli  Advers  Reaksiyon  Bildirim  Formu  (CIOMS  Form  I)  (43)   27 2.6.     MedDRA  hiyerarşisi  (48)   30 2.7.     MedDRA  çoklu-­‐eksenlilik  (48)   31 2.8.     Organizasyon  şeması   35 2.9.     Risk  yönetimi  birimi  çalışma  sistemi   36 2.10.     TÜFAM  çalışmaları   37 2.11.     Advers  reaksiyon  bildirim  formu   42 2.12.     Yan  etki  bildirim  formu   44 2.13.     Online  AİR  bildirimi  ekran  görüntüsü   45 2.14.     TÜFAM  tarafından  DSÖ-­‐UİM  veri  tabanına  gönderilen  air  rapor  sayısının   yıllara  göre  dağılımı   48   4.1.     AİR’ye  neden  olan  ilaçların  ATC  gruplarına  göre  dağılımı   65 4.2.     AİR  neden  olan  ilaçların  dahil  olduğu  ATC  grubu  içindeki  dağılımı   67 4.3.     AİR’lerin  Sistem-­‐Organ  Sınıflarına  göre  dağılımı   71   4.4.     AİR’ye  neden  olan  ilaç  gruplarının  cinsiyetlere  göre  dağılımı   75 4.5.     AİR’ye  neden  olan  ilaçların  dahil  oldukları  ATC  grubu  içindeki  dağılımının   cinsiyetlere  göre  değerlendirilmesi   77 4.6.     Cinsiyetlere  göre  etkilenen  Sistem-­‐Organ  Sınıflarının  dağılımı   79 4.7.     Ciddi  AİR’lere  neden  olan  ilaç  gruplarının  dağılımı   81 4.8.     Ciddi  AİR’lerin  etkilenen  Sistem-­‐Organ  Sınıfına  göre  dağılımı   82 4.9.     Advers  reaksiyon-­‐ilaç  ilişkisi   84 4.10.     İlacın  KÜB’de  bulunan/bulunmayan  AİR  Yüzdesi   85 4.11.     İlçelere  göre  toplam  anket  sayısı   87 xvi     4.12.       AİR  İçeren  anketlerin  ilçelere  göre  dağılımı   91 4.13.     AİR  neden  olan  ilaçların  ilçelere  göre  dağılımı   96 4.14.     AİR  neden  olan  ilaçların  ATC  grupları  içindeki  oranlarının  ilçelere  göre   dağılımı   98 4.15.     AİR’lerin  Sistem-­‐Organ  Sınıflarına  göre  ilçeler  arası  dağılımı   100       xvii     TABLOLAR   Tablo     2.1.    Naranjo  AİR  olasılık  değerlendirme  skalası   16 2.2.     DSÖ  nedensellik  kategorileri   18 2.3.     DSÖ-­‐UİM  üye  ülkeler    ve  üyelik  yılları  (39)   21 2.4.     CIOMS  çalışma  grupları  ve  çalışma  alanları  (42)   26 2.5.     MedDRA  Sistem-­‐Organ  Sınıfları  listesi   29 2.6.     ATC  anatomik  gruplar   32 2.7.     ATC  seviyeleri  ve  örnekler   32 3.1.     Anket   54   4.1.     Araştırmaya  katılan  hastaların  yaş  ve  cinsiyet  bilgileri   59 4.2.     Araştırmaya  katılan  hastaların  eğitim  düzeyi   60 4.3.     Araştırmaya  katılan  hastaların  çalışma  alanları   60 4.4.     Anketlerde  yer  alan  ilaçların  ATC  grubuna  göre  sınıflandırılması   61 4.5.     Anket  sonuçları   62 4.6.     AİR  saptanan  hastaların  yaş  ve  cinsiyet  bilgileri   63 4.7.     Advers  ilaç  reaksiyonu  saptanan  hastaların  eğitim  düzeyi   63 4.8.     AİR  saptanan  hastaların  çalışma  alanı   64 4.9.     AİR  neden  olan  ilaçların  ATC  gruplarına  göre  sınıflandırması   65 4.10.     AİR’ye  neden  olan  ilaçların  dahil  oldukları  ATC  grubu  içinde  dağılımı   66 4.11.     AİR’ye  neden  olan  ilaçlar   68 4.12.     AİR’lerin  Sistem-­‐Organ  Sınıflarına  göre  dağılımı   71 4.13.     Sistem-­‐Organ  Sınıfına  göre  AİR’ler   72 4.  14.     Anketlerde  bulunan  ilaçların  ATC  grubu  ve  cinsiyetlere  göre  dağılımı   73 4.15.     AİR’ye  neden  olan  ilaç  gruplarının  cinsiyetlere  göre  dağılımı   74 4.16.     AİR’ye  neden  olan  ilaçların  dahil  oldukları  ATC  grubu  içindeki  dağılımının   cinsiyetlere  göre  değerlendirilmesi   76 4.17.     Cinsiyetlere  göre  Sistem-­‐Organ  Sınıfı  dağılımı   78 4.18.     Ciddi  AİR’lere  neden  olan  ilaç  gruplarının  dağılımı   80 4.19.     Ciddi  AİR’lerin  etkilenen  Sistem-­‐Organ  Sınıfına  göre  dağılımı   82 xviii     4.20.     Naranjo  Puanlamasına  göre  dağılım   84 4.21.     Beklenmeyen  AİR’ye  neden  olan  İlaçlar  ve  reaksiyonlar   86 4.22.     İlçelere  göre  toplam  anket  sayısı   87 4.23.     İlçelere  göre  hastaların  yaş  ve  cinsiyet  özellikleri   88 4.24.     Hastaların  eğitim  düzeylerinin  ilçeler  arası  dağılımı   88 4.25.     İlçelere  göre  hastaların  çalışma  alanları   89 4.26.     İlçelere  göre  tüm  ilaçların  dağılımı   90 4.27.     AİR  içeren  anketlerin  genel  değerlendirilmesi   92 4.28.    İlçelere  göre,  AİR  saptanan  hastaların  yaş  ve  cinsiyet  özellikleri   92 4.29.     AİR  tespit  edilen  hastaların  eğitim  düzeylerinin  ilçelere  göre  dağılımı   93 4.30.     AİR  tespit  edilen  hastaların  çalışma  alanına  göre  dağılımı   93 4.31.     AİR  neden  olan  ilaçların  ilçelere  göre  dağılımı   95 4.32.    AİR  neden  olan  ilaçların  ATC  grupları  içindeki  oranlarının  ilçelere  göre   dağılımı   97 4.33.       AİR’lerin  Sistem-­‐Organ  Sınıflarına  göre  ilçeler  arası  dağılımı   99                 1   1.  GİRİŞ  ve  AMAÇ   İlaçların  güvenlilik  profilleri,  piyasaya  sunulmadan  önce  yapılan  preklinik  ve   klinik   çalışmalar   ile   ortaya   konmaya   çalışılmaktadır.   Ancak,   özellikle   preklinik   çalışmalarda  yer  alan  in  vitro  deney  sonuçları  veya  hayvan  deneyleri  ilacın  insandaki   güvenliliğini   tespit   etmek   için   yetersiz   kalabilmektedir.   İnsanlarda   yapılan   çalışmalarda   ise   hasta   sayısı   kısıtlıdır.   Özel   popülasyonları   kapsamaması,   birlikte   kullanılan   ilaçların   etkileri/etkileşmelerinin   değerlendirilmemesi,   ilaç   dozu   ve   kullanım   süresinin   belirli   olması,   beraberindeki   hastalıkların   etkilerinin   incelenememesi  özellikle  nadir  görülen  ve  kronik  kullanımla  ortaya  çıkan  advers  ilaç   reaksiyonlarının   (AİR)   tespit  edilmesini  önlemektedir.  Ancak,   ilaç  piyasaya  çıktıktan   sonra   ilacı   kullanan   hasta   sayısı,   beraberinde   kullanılan   ilaçlar,   beslenme   şekli,   kullanılan  bitkisel  ürünler,   ilaç  dozu  ve  kullanım  süresi  çeşitlilik  göstermektedir.  Bu   nedenle   klinik   çalışmalarda   tespit   edilemeyen   AİR’ler   ancak   ilaçların   piyasaya   çıktıktan   sonra   izlenmesi   ile   tespit  edilebilmektedir.    Bu  nedenle  hastalar  ve   sağlık   çalışanları  tarafından  AİR  bildirimi  ve  bu  konuda  farkındalığın  oluşturulması  güvenli   ilaç  kullanımında  büyük  önem  taşımaktadır.  AİR’nin  gerek   insan  sağlığındaki  önemi   gerekse   gözlenen   bu   istenmeyen   etkilerin   tedavisi   için   harcanan   kaynakların   büyüklüğü  dikkate  alındığında,  ilaçlara  bağlı  istenmeyen  etkilerin  öngörülebilmesi  ve   önlenebilmesinin  önemi  daha  iyi  anlaşılmaktadır  (1,  2).   Farmakovijilans,   istenmeyen   (advers)   reaksiyonlar   ve   ilaçla   ilişkili   diğer   sorunların   saptanması,   değerlendirilmesi,   anlaşılıp   önlenmesi   amacıyla   yürütülen   tüm   faaliyetler   ve   bilimsel   çalışmalardır   ve   dünyada   famakovijilans   sisteminin   kurulması   ve   işleyişi   ilaç   sanayiinin   hızla   gelişmesi   ile   başlamıştır   (3).   “Talidomid   Faciası”  gibi  olayların  yaşanması  ile  uluslararası  çalışmaların  da  gerekliliği  anlaşılmış,   pek  çok  ülkede  ve  Dünya  Sağlık  Örgütü  (DSÖ)  çatısı  altında  çalışmalar  başlatılmıştır.   Dünyada  farklı  ülkelerde  AİR’lerin  takip  edilmesi  ve  ilaç  güvenliliği  konusunda  alınan   kararlar   yol   gösterici   olabilmektedir.   Ancak,   genetik   yapı,   gözlenen   hastalıklar,   beslenme   alışkanlıkları,   uyunç,   kullanılan   ilaç   dozu   ve   kullanım   farklılıkları,   ilaç   etkileşmelerine   yol   açabilen   bitkisel   ürün   kullanımlarındaki   farklılıklar   gibi       2   sıralanabilecek   pek   çok   nedenden   dolayı   AİR’lerin   toplumlar   arasında   farklılık   gösterebileceği  ve  ulusal  bir  izlenme  sisteminin  gerekliliği  bildirilmektedir  (4-­‐6).     Türkiye’de   farmakovijilans   ile   ilgili   çalışmalarının   temeli   1985   yılında   Türk   İlaç   Advers   Etkilerini   İzleme   ve   Değerlendirme  Merkezi   (TADMER)’in   kurulması   ile   atılmıştır.  1987  yılında  DSÖ  Uluslararası  İlaç  İzleme  İşbirliği  Merkezi’ne  üye  olunması   ile  uluslararası  platformda  temsiliyet  ve  bilgi  paylaşımından  faydalanma  başlamıştır.   2005   yılında   “Beşeri   Tıbbi   Ürünlerin   Güvenliğinin   İzlenmesi   ve   Değerlendirilmesi     Hakkında   Yönetmelik”   in   yürürlüğe   girmesi   ile   TADMER’in   adı     Türkiye   Farmakovijilans  Merkezi  (TÜFAM)    olarak    değiştirilmiştir.  Halen  T.C.  Sağlık  Bakanlığı   Türkiye   İlaç   ve   Tıbbi   Cihaz   Kurumu   (TİTCK)   bünyesinde   TÜFAM,   uluslararası   platformda  Türkiye’yi  temsil  etme,  ilaç  güvenliliği  mevzuat  çalışmaları,  AİR  toplama-­‐ değerlendirme-­‐DSÖ   Uppsala   İzleme  Merkezine   gönderme,   farkındalığı/AİR   sayısını   artırmaya   yönelik   eğitim   gibi   çalışmaları   yürütmektedir.   Ancak,   Türk   toplumunda   ilaçlara  bağlı   gelişen  AİR’ler   konusunda  ülkemize  ait   yeterli   veri  bulunmamaktadır.   Farmakovijilans   sisteminin   uygulanabilirliği   incelendiğinde,   eğitim   ve   farkındalık   yönünden  mevcut  bazı  eksikliklere  bağlı  olarak  geliştirilmesi  gerektiği  görülmektedir   (7).   Bu   bilgiler   ışığında   planlanan   bu   araştırma   ile   Ankara   ilinde   gözlenen   AİR   görülme   sıklığını   belirlemek   üzere   veri   toplanması   ve   Ankara   içinde   bölgesel   farklılığın  tespit  edilebilmesi  hedeflenmiştir.  Bununla  birlikte;   • Sıklıkla  AİR’lere  neden  olan  ilaç  grupları     • Sıklıkla  etkilenen  sistem-­‐organ  sınıfları   • Tespit  edilen  AİR  ile  şüphelenilen  ilaç  ilişkisi   • Tespit  edilen  AİR’nin  ciddiyeti,  ciddi  AİR’ler  için  sıklıkla  neden  olan  ilaç   grubu  ve  sıklıkla  etkilenen  sistem-­‐organ  sınıfları   • Tespit   edilen   AİR’lerin   sonucu,   daha   önceden   bilinen   bir   etki   olup   olmadığı,   tedavi   gerektirip   gerektirmediği,   eczacı/hekim/TÜFAM’a   bildirilip   bildirilmediği   • Tespit  edilen  AİR  ile  hastaların  demografik  bilgileri  arasındaki  ilişki       3   • Ankete   katılanların   TÜFAM’a   bildirim   yapabilecekleri   konusundaki   bilgisinin   tespit   edilmesi   ve   bu   bilgilerin   istatistiksel   olarak   değerlendirilmesi   hedeflenmiştir.   Ayrıca,   hastaların   AİR   bildirimlerinin   önemi   vurgulanarak   farkındalığın   artırılmasına  katkı  sağlanması  amaçlanmıştır.         4   2.  GENEL  BİLGİLER   Farmakovijilans   kelimesinin   etimolojik   kökeni   “pharmacon”   ve   “vigilare”   kelimelerine  dayanmaktadır.  Pharmacon  Yunanca  bir  kelime  olup  ilaç  anlamındadır,   vigilare  ise  latince  bir  kelime  olup  uyanık  olmak,  gözlemlemeyi  sürdürmek  anlamına   gelmektedir  (4).  Dünya  Sağlık  Örgütü  (DSÖ)  tarafından  farmakovijilans,  “istenmeyen   (advers)  reaksiyonlar  ve  ilaçla  ilişkili  diğer  sorunların  saptanması,  değerlendirilmesi,   anlaşılıp  önlenmesi  amacıyla  yürütülen  tüm  faaliyetler  ve  bilimsel  çalışmalar”  olarak   tanımlamıştır   (3).   İlaçlarla   ilgili   istenmeyen   (advers)   reaksiyonların   ve   zararlarının   önlenmesi  ile  ilaçların  güvenli  bir  şekilde  kullanılmasının  sağlanması  amaçlanmıştır.       2.1.  Farmakovijilans  Tarihçesine  Genel  Bakış   2.1.1.  Dünyada  Farmakovijilans  Tarihçesi   İlaçlarla  ilgili  sorunlara  bağlı  olarak  gelişen  istenmeyen  etkilerin  fark  edilmesi   ve   ilgili   önlemlerin   alınması   ile   farmakovijilans   konusunda   ilk   adımların   atılması   tarihte  çok  eskilere  dayanmaktadır.  1937  yılında  çocuklarda  boğaz  ağrısı  tedavisinde   sülfanildamid   içeren  tabletlerin  kullanılabilmesi  amacıyla  dietilen  glikol  kullanılarak   eliksir    hazırlanmıştır.  Bu  eliksiri  kullanan  çocuklarda  dietilen  glikol  toksisitesi  sonucu   akut  böbrek  yetmezliği  ve  ölümler  gözlenmiştir.  Bu  olay  sonucunda     ilaçlar   ile   ilgili   yasal   düzenlemeler   konusunda   iyileştirmeler   yapılması   gerekliliği   ortaya   çıkmıştır.   1961   yılında   “Talidomid   Faciası”   olarak   adlandırılan   ve   binlerce   fokomelili   bebek   doğumu  ile  sonuçlanan  olay  yaşanmıştır.  1950’li  yılların  sonlarında  gebe  kadınlarda   bulantı   ve   kusmayı   önlemesi   amacıyla   talidomid   Avrupa   ülkelerinde   yaygın   olarak   kullanılmıştır.   Avrupadan   ilacı   şahsi   imkanları   ile   getiren   bazı   hekimlerin   kendi   ülkelerinde,   hastalarında   kullanması   tüm   dünyada   vakaların   görülmesine   neden   olmuştur.  Çocuklarda  gözlenen  anomaliler   ile   ilaç  arasında   ilişkinin  kurulması  1961   yılında   Lancet   Dergisinde   yayınlanan   bir   yazı   ile   olmuştur.   Dr.   McBride,   Lancet’e   göndermiş  olduğu  “Talidomid  ve  Konjenital  Anomaliler”  başlıklı  yazısında  “Gebeliği   sırasında   antiemetik   olarak   talidomid   kullandırdığı   hastalarının   bebeklerinde   konjenital   anomaliler   gözlediğini   belirtmiş   ve   okurlar   arasında   talidomid   kullanan       5   hastalarının   bebeklerinde   anomaliler   görenler   olup   olmadığını   sormuştur”.   Bu   dergide   yayımlanan   yazının   dikkat   çekmesi   sonucu   tüm   dünyada   pek   çok   vakanın   olduğu   ortaya   çıkmış   ve   advers   etki   toplanması   ile   ilgili   ilk   adımlar   atılmaya   başlanmıştır.   1963   yılında   Dünya   Sağlık   Kurultayı’nda   advers   ilaç   reaksiyonları   hakkında  hızlı  bilgi  yayılması  ve  erken  önlem  alınması  konusunda  bir  eylem  planına   ihtiyaç   olduğu   kabul   edilmiştir.   1964   yılında   İngiltere’de   “Sarı   Kart”   uygulaması   hayata   geçirilmiş   ve   1968   yılında   uluslararası   ilaç   takibi   için   DSÖ   Pilot   Projesi     başlatılmıştır.  Bu  projenin  amacı  ilaçların  önceden  tespit  edilmemiş,  ya  da  zayıf  bilgi   bulunan   advers   reaksiyonları   tespit   edebilmek   için   uluslararası   uygulanabilir   bir   sistem  geliştirmek  olmuştur.  Bu  sistem   ile  üye  olan  devletlerin  bireysel  advers   ilaç   reaksiyonu   raporlarını   (AİR)   toplamak   hedeflenmiştir.   Uluslararası   AİR   raporlarının   merkezi  bir  veri  tabanında  toplanması,   ilaçların  güvenlilik  profilinin  geliştirilmesi  ve   ileride  ortaya  çıkabilecek  talidomid  benzeri  faciaların  önüne  geçilmesi  ile  Ulusal  İlaç   otoritelerinin  çalışmalarına  hizmet  edeceği  düşünülmüştür  (5).   1969  yılında  Japonya’dan  bildirilen  Kliokinol  ile  Subakut  myelo-­‐optik  nöropati   vakaları   ile   etnik   farlılıkların   önemi   dikkati   çekmiş   ve   bunu   takiben   ilk   genetik   çalışmalar  başlamıştır.     1971   yılında   yapılan  DSÖ   toplantısı   sonucunda   1968   yılında   başlatılan   Pilot   Projeden  sürekliliğe  geçiş  için  ulusal  farmakovijilans  merkezlerinin  kurulması  karara   bağlanmıştır.   İlaca   bağlı   güvenlilik   sorunlarının   ilaç   piyasaya   çıktıktan   sonra   uzun   süre  geçmeden  saptanabilmesi  için  bu  merkezlerin    desteklenmesi  ve  çalışmaları  için     yönergeler  düzenlenmesi  kararlaştırılmıştr.   Ulusal  merkezler  tarafından,  sağlık  çalışanlarından  gelen  verilerin  toplaması,   nüfusun   sistematik   olarak   izlenmesi,   sağlık   istatistikleri   ve   ilaç   kullanımının   verilerinin  değerlendirilmesi    ve    girilen  verilerin  etkili  olarak  analizinin  yapılmasının,   farmakovijilans   için  önemli  bir  gereksinim  olduğu  ortaya  konmuştur.  Yeni  piyasaya   çıkan  ilaçlar  üzerinde  özellikle  dikkatle  durulması  vurgulanmıştır.         6   1968   yılında   DSÖ   tarafından   başlatılan   pilot   proje   kapsamında   Uppsala   İzleme  Merkezi   (UİM)’nin   İsveç’te   kurulmuş,   programa   dahil   üye   ülke   sayısı   yıllar   içinde   artırılmıştır.   Pek   çok   ülkede   lokal   farmakovijilans   merkezleri,     farmakoloji   departmanlarında   özel   üniteler,   ilaç   ve   zehir   bilgi   merkezleri,   sivil   toplum   organizasyonları  kurulmuştur.   Uppsala   İzleme  Merkezi’ne  üye  ulusal   farmakovijilans  merkezleri  arasındaki   iletişim  ve  bilgi  paylaşımını   sağlamak  üzere  yıllık   toplantılar  düzenlenmekte,  ayrıca   uluslararası  farmakovijilans  kuruluşları  tarafından  düzenlenen  kongre  ve  toplantılar   ile   yeni   güvenlik   uyarıları,   farmakovijilans   isteminin   geliştirilmesine   yönelik   olarak   yapılan   çalışmalar   gibi   konularda   bilgi   alışverişi   ve   bilimsel   yeni   verilerin   takip   edilmesi  sağlanmaktadır  (8-­‐10).   2.1.2.  Türkiye’de  Farmakovijilans  Tarihçesi   Türk  İlaç  Advers  Etkilerini  İzleme  ve  Değerlendirme  Merkezi  (TADMER)  Sağlık   Bakanlığı  İlaç  ve  Eczacılık  Genel  Müdürlüğü  bünyesinde  1985  yılında  kurulmuştur.  Bu   Merkez,  1987  yılında  DSÖ  Uluslararası  İlaç  İzleme  İşbirliği  Merkezi’ne  üye  olmuştur.   Uluslararası  platformda  Türkiye  temsil  edilmeye  başlanmış  ve  böylelikle  uluslararası   işbirliği  sağlanmıştır.  22.03.2005  tarihinde  Avrupa  Birliği  2001/83/EC  kodlu  direktifi   ile  uyumlu  olarak  hazırlanmış  olan  “Beşeri  Tıbbi  Ürünlerin  Güvenliğinin  İzlenmesi  ve   Değerlendirilmesi     Hakkında   Yönetmelik”     yayımlanmış,   30.06.2005   tarihinde   yönetmeliğin     yürürlüğe   girmesi     ile   TADMER   Türkiye   Farmakovijilans   Merkezi   (TÜFAM)   adı   ile   çalışmalarına   devam   etmiştir.   Bu   yönetmelik   ile;   TÜFAM’ın   sorumlulukları   ulusal   AİR   bildirimlerini   düzenli   olarak   izlemek,   kayıt   altına   almak,   değerlendirmek   ve   arşivlemek   ve     dünyadaki   ilaç   güvenliliği   ile   ilgili   uyarıları   takip   etmek,  bunlar  hakkında  sağlık  profesyonellerini  bilgilendirmek,  riski  en  aza  indirmek   üzere   gerekli   çalışmaları   yürütmek   olarak   tanımlanmış   ve     bununla   birlikte   profesyonelleri,   sağlık   kurum   ve   kuruluşları   ve   ruhsat/izin   sahibinin   bu   konudaki   sorumlulukları   açıklanmıştır.   2005,   2009,   2011   yıllarında   yayımlanan   kılavuzlarla;   ruhsat   sahibinin   sorumlulukları,   farmakovijilans   denetimleri,   risk   yönetim   sistemlerinin  yapısı  detaylı  olarak  açıklanmıştır.       7   2012  yılında  yapılan  yasal  düzenleme   ile   İlaç  ve  Eczacılık  Genel  Müdürlüğü;   Sağlık   Bakanlığına   bağlı,   özel   bütçeli   bir   kurum   olarak   TİTCK   adını   almıştır.   İlaç   ve   Eczacılık  Başkan  Yardımcılığı   altında  Risk   Yönetimi  Daire  Başkanlığına  bağlı   TÜFAM   birimi   ve   Risk   yönetimi   birimi   Farmakovijilans   ve   İlaç   güvenliliği   çalışmalarını   yürütmeye  devam  etmiştir.     15.04.2014   tarihli   ve   28973   sayılı   Resmi   Gazete'de   “İlaçların   Güvenliliği   Hakkında   Yönetmelik”   yayımlanarak   yürürlüğe   girmiştir.   Bu   yönetmelik   ile   sağlık   mesleği   mensupları   dışında   tüketiciler   de   AİR   bildirimi   yapabilir   hale   gelmiştir.     Yönetmeliğe  göre   sağlık  mesleği  mensuplarının   karşılaştıkları   yan  etkileri   TÜFAM’a     bildirmelerine   yasal   bir   zorunluluk   yüklenmemekle   birlikte,   “mesleki   sorumlukları   kapsamına”  alınmış  olduğu   ifade  edilmiştir.  Ayrıca  bu  yönetmelik   ile  Ruhsat   sahibi   tarafından   tüketicilerin   şüpheli   advers   reaksiyonları   doğrudan  ya  da   sağlık  mesleği   mensupları   (SMM)   aracılığı   ile   TÜFAM’a   bildirmelerini   isteyen   standart   bir  metnin   ilacın  kullanma  talimatına  eklenmesi    yasal  sorumluluk  olduğu  ifade  edilmiştir.  2014   ve   2015   yıllarında   yayımlanan   kılavuzlar   ile   sırasıyla,   AİR   yönetim   ve   bildirimi,   ek   izleme,   periyodik   yarar/risk   değerlendirme   raporu,   farmakovijilans   kalite   sistemi,   farmakovijilans  ana  dosyası  ve  risk  yönetim  sistemleri  hakkında  yürütülmesi  gereken   çalışmalar  ayrıntılı  olarak  açıklanmıştır  (7,  11-­‐15).   2.2.  Farmakovijilans  Sisteminin  Gerekliliği   İlaçlar   piyasaya   çıkmadan   önce   preklinik   ve   klinik   çalışmalar   yapılarak   güvenlilik  profilleri  ortaya  konmaya  çalışılmaktadır.  Preklinik  araştırmalarda  yer  alan   in   vitro   çalışmalar   veya   hayvan   deneylerinde   ilaç   etkin   maddelerine   ait   akut   ve   kronik   toksisite,   organ   hasarı,   karsinojenite,   teratojenite,   mutajenite   dahil   toksikolojik   araştırmalar   yapılmakla   birlikte     ilacın   insandaki   güvenliliğini   tespit   etmek  için  yetersiz  kalabilmektedir  (2).     İnsanlarda  yapılan  klinik  çalışmalarda  ise  hasta  sayısı  kısıtlıdır,  Faz  I  çalışmalar   20-­‐50  arası  gönüllü  üzerinde  yapılırken,  Faz  II  çalışmalarında  bu  sayı  150-­‐350,  Faz  IV   çalışmalarında   4000’e   kadar   çıkmakla   birlikte   kısa   dönem   etkililik   ve   güvenlilik       8   çalışmalarını   içermektedir.   Bu   çalışmaların   çocuklar,   gebeler   ve   yaşlılar   gibi   özel   popülasyonları   kapsamaması,   birlikte   kullanılan   ilaçların   etkileri/etkileşmelerinin   değerlendirilmemesi,   ilaç   dozu   ve   kullanım   süresinin   belirli   olması,   beraberindeki   hastalıkların  etkilerinin  incelenememesi  özellikle  nadir  görülen  ve  kronik  kullanımla   ortaya   çıkan   istenmeyen   ilaç   reaksiyonlarının   veya   etkileşmelerin   tespit   edilmesini   önlemektedir.   İlaç   piyasaya   çıktıktan   sonra   ilacı   kullanan   hasta   sayısı,   beraberinde   kullanılan   ilaçlar,   beslenme   şekli,   kullanılan  bitkisel   ürünler,   ilaç  dozu     ve   kullanım   süresi   çeşitlilik   göstermektedir.   Bu   nedenle   klinik   çalışmalarda   rastlanamamış   istenmeyen   ilaç   reaksiyonları   ancak   ilaç   piyasaya   çıktıktan   sonra   tespit   edilebilmektedir  (1,  16-­‐18).     Advers   ilaç   reaksiyonları,   tüm   dünyada   mortalite   ve   morbiditenin   önemli   nedenlerinden  biridir.  Hasta  güvenliğinin  artırılması  ve  AİR’leri  de  içeren  önlenebilir   hasta   zararlarının   azaltılması   ulusal   ve   global   sağlık   otoriteleri   tarafından   üstünde   durulan   önemli   konulardandır   (19).   Yıllar   içinde   ilaç   kullanım   oranı   ve   ilaç   çeşitliliğindeki  artış  sonucu  AİR’ye  bağlı  morbidite  ve  mortalite  oranları  da  artmıştır.   Bununla  birlikte,   sağlık   sistemi  üzerinde  oluşan  ekonomik  yük  de  hızla  artmaktadır   (20).   DSÖ   advers   olay   raporlama   sisteminin   (FAERS)   2006'dan   2015   yılının   ilk   çeyreğine   kadar   olan   sonuçları   dikkate   alınarak   yapılan   istatistiklerde   ölüm,   hastaneye  yatma,  yaşamı  tehdit  eden  durumlar,  sakatlık,  konjenital  anomali  ve/veya   diğer   ciddi   sonuçların   sayısı   yıllar   içinde   artış   göstermiştir.   2006   yılında   ölümle   sonuçlanan   AİR   içeren   rapor   sayısı   37.309   iken   2014   yılında   bu   sayı   123.927’e   yükselmiştir.   2006   yılında   ciddi   AİR   içeren   rapor   sayısı   ise   264.227’den   807.270’e   ulaşmıştır  (Şekil  2.1)  (21,  22)  .         9     Şekil  2.1.  FAERS  ‘e  gönderilen  ciddi  ve  ölümle  sonuçlanan  rapor  sayısı   İngiltere’de   Pirmohamed   ve   ark.’nın   yapmış   olduğu   bir   çalışmada   hastane   başvurularının  %  6,5’inin  AİR’ye  bağlı  olduğu  ve  bu  başvuranların  %  80’inin  yatarak   tedavi   gördüğü   ifade   edilmiştir   (23).   Girgin   ve   ark.   (24)     tarafından   Türkiye’de   yapılan   bir   çalışmada   ise   acil   servis   başvuruları   değerlendirilmiş   ve   %   26’lık   bir   kısmının   ilaç  kullanım  ön  bilgisi  bulunduğu  tespit  edilmiştir.  Yapılan  değerlendirme   sonucu  bu  vakaların  %    6’sını  AİR’lerin  oluşturduğu  bulunmuştur.  Katja  ve  ark.’nın  16   orijinal  çalışma  verisi  üzerinden  yaptığı  meta-­‐analiz  sonuçlarına  göre  ise;  hem  ayakta   hem   de   yatan   yetişkin   hastalarda,   AİR'lerin   yaklaşık   yarısının   önlenebilir   olduğu   gösterilmiş   ve   bunların   sağlık   harcamaları   bakımından   önemli   bir   yük   olduğu   doğrulanmıştır  (25).     Advers   ilaç   reaksiyonlarına   bağlı   hem  morbidite   ve  mortalite   oranları,   hem   de   hastane   başvurularının   ve   buna   bağlı   olarak   sağlık   ekonomisi   üzerinde   oluşan   yükün  azaltılması,  ancak  AİR  bildirimleri  ve  gerekli  önlemlerin  alınması  ile  yapılacak   olan  güvenlilik  çalışmaları   ile  sağlanabilir.  Bu  bağlamda  gönüllü  raporlama,   ilaçların   piyasaya   çıkmasını   takiben   bütün   dönemleri   içermesi,   hasta   popülasyonunda   her   hangi   bir   kısıtlama   olmaksızın   bütün   nüfusu   kapsaması   yönünden   farmakovijilans   sistemleri  arasında  en  etkilisidir  (26).     0" 100000" 200000" 300000" 400000" 500000" 600000" 700000" 800000" 900000" 2006" 2007" 2008" 2009" 2010" 2011" 2012" 2013" 2014" Ra po r&S ay ıs ı& Yıl& Ölüm" Ciddi"AİR"     10   2.3.  Farmakovijilans  Sistemi  İle  İlişkili  Tanımlar   Farmakovijilans   sistemi   ile   ilgili   tanımlar   “İlaçların   Güvenliliği   Hakkında   Yönetmelik”   ve   İyi   Farmakovijilans   Uygulamaları   Kılavuzu   EK   I’de   sunulduğu   gibi   aşağıda  verilmiştir  (13).     Advers  İlaç  Reaksiyonu,  Advers  Reaksiyon,  Advers  Etki   Bir   ilaca   karşı   gelişen   zararlı   ve   amaçlanmayan   yanıttır.   Yanıt   terimi   ilaç   ve   advers   olay   arasında   nedensellik   ilişkisi   olduğu   gösteren   en   azından   bir   olasılık   olduğu  anlamını  taşımaktadır.   Advers  Olay,  Advers  Deneyim     İlaç  uygulanan  bir  hasta  veya  klinik  çalışma  gönüllüsünde  meydana  çıkan  ve   bu   tedavi   ile   kesin   bir   nedensellik   ilişkisi   bulunmayan     istenmeyen   ve   söz   konusu   tedavi   ile   arasında   mutlak   bir   nedensellik   ilişkisi   bulunmayan   tıbbi   olaydır.   İlacın   kullanımıyla   zamansal   ilişkisi   bulunan,   tüm   olumsuz   veya   amaçlanmamış   belirti,   semptom   veya   hastalıklar,   ilaçla   ilişkili   olup   olmadığından   bağımsız   olarak,   advers   olay  olarak  değerlendirilebilmektedir.   Beklenmeyen  AİR   İlaca   ait   kısa   ürün   bilgileri   (KÜB)   ile   nitelik,   şiddet   veya   sonlanım   açısından   uyumlu   olmayan   advers   reaksiyondur.   İlacın   KÜB’   ünde   yer   alan,   ancak   bu   ürünle   oluştuğu  özellikle  belirtilmiş  olmayan  sınıfla  ilgili  reaksiyonları  da  kapsamaktadır.   Bireysel  Olgu  Güvenlilik  Raporu         Bireysel  olgu  güvenlilik  raporu  (BOGR)  tek  bir  hastada  belirli  bir  zamanda  bir   ilaç  ile  ilgili  olarak  meydana  gelen  bir  ya  da  birden  fazla  şüpheli  advers  reaksiyonun   bildirimini  içeren    AİR  raporudur.    Geçerli  bir  rapor,  kimliği  tespit  edilebilen  en  az  bir   raportörü,   kimliği   tespit   edilebilen   tek   bir   hastayı,   en   az   bir   şüpheli   advers   reaksiyonu  ve  en  az  bir  şüpheli  ilacı  içermelidir.           11   Birincil  Kaynak   Şüpheli  bir  AİR  bildiren  ya  da  reaksiyon  hakkında  bilgi  alınan  kişidir.   Ciddi  Advers  İlaç  Reaksiyonu   Ölüme,  hayati  tehlikeye,  hastaneye  yatmaya  veya  hastanede  kalma  süresinin   uzamasına,  kalıcı  veya  önemli  bir  sakatlığa,  doğumsal  anomaliye  veya  kusura  neden   olan  advers  reaksiyonlardır.     Doz  Aşımı   Onaylı   ürün   bilgisinde   önerilen   maksimum   dozdan,   her   bir   alımda   ya   da   kümülatif  olarak,    daha  fazlasının  kullanılmasıdır.     Ek  İzlemeye  Tabi  İlaç   Ek   izleme   statüsü   bir   ilaca   ruhsatlandırma   anında   ya   da   ilacın   ruhsat   sonrasında   yeni   bir   güvenlilik   sorunu   tespit   edildiğinde   de   verilebilir.   Ek   izleme   statüsü,   farmakovijilans   için   öncelik   teşkil   eden   yeni   etkin  madde   içeren   ilaçlar   ve   tüm  biyolojik  ilaçlar  ruhsatlandırılırken  özellikle  önem  taşır.     Farmakovijilans  İrtibat  Noktası     Farmakovijilans   İrtibat   Noktaları   (FİN)   çalıştıkları   hastanelerde     AİR   raporlarını   toplamak,   TÜFAM’a   ile   iletişimin   sağlamak,   eğitim   ve   bilgilendirme   toplantıları  düzenlemek  ile  sorumlu  bir  eczacı  veya  hekimdir.   Farmakovijilans  Sistemi     İlaçların  güvenli  kullanımının  sağlanması  amacıyla  advers  etkilerin  izlenmesi,   kayıt  altına  alınması,  değerlendirilmesi,    arşivlenmesi,  ilgililer  arası  iletişim  kurulması   ile  önlenmesi  ile  ilgili  esas  ve  usulleri    belirleyen  sistemdir.         12   İlaç  Suistimali   İlaçların   kasıtlı   olarak   sürekli   veya   aralıklı   olarak   aşırı   kullanılması   ve   zararlı   fiziksel  veya  psikolojik  etkilerin  eşlik  etmesi  halidir.     Kötüye  Kullanım   Ürün   onaylı   bilgilerine   aykırı   olarak   bir   ilacın   kasten   ve   uygun   olmayan   bir   şekilde  kullanılmasıdır.     Mesleki  Maruziyet   Profesyonel   ya   da   profesyonel   olmayan   bir   meslek   nedeni   ile   ilaca   maruz   kalmayı  ifade  eder.   Sağlık  Mesleği  Mensubu   Yönetmelik   ile   advers   reaksiyon   bildirimi   bağlamında   hekim,   eczacı,   diş   hekimi,  hemşire  ve  ebeler  olarak  belirtilmiştir.     Sinyal     Gözlemler  ve  deneyler  de  dahil  olmak  üzere,  bir  veya  birden  fazla  kaynaktan   alınan,   potansiyel   yeni   bir   nedensellik   ilişkisi   bulunduğunu   ya   da   bilinen   bir   nedensellik   ilişkisinin  yeni  bir  boyut  kazandığını  düşündüren  bilgiler  "sinyal"  olarak   tanımlanır.   Bir   sinyal   oluşması   için,   olayın   ciddiyetine   ve   bildirim   kalitesine   göre   değişiklik  göstermekle  birlikte,  genellikle  birden  fazla  rapor  gerekir.     Spontan  Bildirim   Bir   sağlık  mesleği  mensubu   ya   da   tüketici   tarafından   Kuruma   ya   da   ruhsat   sahibine   özellikle   talep   edilmeden   iletilen,   bir   veya   birden   fazla   ilaç   verilen   bir   hastada   oluşan   bir   veya   birden   fazla   advers   reaksiyonun   tarif   edildiği   ve   bir   çalışmadan  ya  da  organize  veri  toplama  programından  kaynaklanmayan  bilgilerdir.         13   TÜFAM   Türkiye   Farmakovijilans   Merkezi;   Türkiye’de   farmakovijilans   ile   ilgili   çalışmaları   yürüten,   AİR   bildirimlerini   toplayıp,   değerlendiren   uluslararası   platformda  Türkiye’yi  temsil  eden  Merkez.     Tüketici   Şüpheli   AİR   bildirilmesi   bağlamında;   hasta   ya   da   bir   hastanın   avukatı,   arkadaşı   ya   da   akrabası/ebeveyni/çocuğu   gibi   sağlık   mesleği   mensubu   olmayan   kişiler.   2.4.  Advers  İlaç  Reaksiyonu  Sınıflandırması     Advers   İlaç   Reaksiyonlarının   sınıflandırılması   bilimsel   olarak   6   grupta   yapılmaktadır  (27,  28).   Tip  A:  İlacın  normal  dozlarda  verilmesi  ile  ortaya  çıkan,  istenen  farmakolojik   etkisinin   aşırı   olması,   ilave   bir   farmakolojik   etki   görülmesi,   istenen   etkinin   istenenden  farklı  bir  bölgede  oluşmasıdır.  Öngörülebilir  nitelikte  olan  bu  etkiler  doza   bağımlıdır   ve   genellikle  mortalite   oranı   düşüktür.   Bu   tür   ilaç   reaksiyonlarında   ilaç   dozu   ayarlaması   ve/veya   birlikte   kullanılan   diğer   ilaçların   etkilerinin   değerlendirilmesi  gerekebilir.  Digoksin  toksisitesi,  serotonin  geri  alım  inhibitörleri  ile   serotonin  sendromu  örnek  olarak  verilebilir.     Tip  B:    Doza  bağımlı  olmayan,  çok  az  doz  alanlara  göre  yüksek  doz  alanlarda   görülme  sıklığı  ve  reaksiyon  şiddeti  genellikle    değişmeyen,  bazen  çok  ufak  dozlarda   da   görülebilen     etkilerdir.   Bu   etkiler   daha   seyrek   ortaya   çıkarlar   ancak   mortalite   oranı  daha  yüksektir.   İlacın  farmakolojik  etkisi   ile   ilişkili  olmayan  reaksiyonlardır  ve   genellikle   öngörülemeyen   etkilerdir.   İmmünolojik   reaksiyonlar   olabildiği   gibi   idiyosenkrazi  tipi  reaksiyonlar  da  olabilir.  Benzer  ürünlerin  kullanımından  kaçınılması   ile  bu  tür  reaksiyonların  önüne  geçilebilir.  Yeni  piyasaya  çıkan  ilaçların,  ortaya  çıkan   advers   reaksiyon   nedeniyle   piyasadan   çekilmesi   genellikle   bu   tip   reaksiyonlar   nedeniyle  olmaktadır.  Penisilin  aşırı  duyarlılığı  örnek  olarak  verilebilir.         14   Tip   C:   Doz   ve   zaman   ilişkili   reaksiyonlardır.   Genellikle   kronik   kullanım   sonucunda  gözlenen  beklenmeyen  ve  kümülatif  doza  bağlı  gelişen  etkilerdir.  Bu  tip   reaksiyonların   ilaçla   ilişkilerinin   kanıtlanabilmesi   zordur   ve   bu   nedenle   pek   çok   istatiksel   analiz   yapılmasını   gerektirir.   Bu   nedenle   C   tipi   reaksiyonlara   “istatiksel   reaksiyonlar”   adı   da   verilir.     Nonsteroidal   antiinflamatuvar   ilaçlarla   görülen   nefrotoksisite  bu  tip  reaksiyonlar  için  örnek  olabilir.     Tip   D:   Gecikmiş   tip   reaksiyonlardır.   Dolayısıyla   ilaçla   ilişkilerinin   tespit   edilmesi  zordur.  Genellikle  dozla  ilişkilidir  ve  ilaç  kullanımı  üzerinden  belirli  bir  süre   geçtikten   sonra   ortaya   çıkar.   Dietilstilbesterol   ile   vajinal   adenokarsinoma   gibi   teratojenik  etkiler,  serotonin  geri  alım  inhibitörlerinin  kullanımı  sonucu  oluşan  tardif   diskinezi  gecikmiş  tip  reaksiyonlara  örnek  olarak  verilebilir.   Tip   E:   Bu   tip   reaksiyonlar,   ilacın   kullanımının   kesilmesi   ile   ilişkilidir.   İlaç   kullanımının   sonlandırılmasından   kısa   süre   sonra   ortaya   çıkar.   İlacın   yavaş   ve   doz   ayarlaması   yaplarak   kesilmesi   ile   önüne   geçilebilir.   Opiyatların   kullanımının   ani   olarak   kesilmesi   sonucu   oluşan   yoksunluk   sendromu,   beta   blokör   kullanımının   bırakılması  sonucu  gelişen  miyokardiyal  iskemi  örnek  olarak  verilebilir.     Tip  F:   Tedavinin  başarısızlığı   ile   ilişkili   ve   sıklıkla   karşılaşılan   reaksiyonlardır.   Doz   ile   ilişkili   ya   da   ilaç   etkileşmeleri   nedeniyle   olabilir.   Oral   kontraseptiflerin   spesifik   enzim   indükleyiciler   ile   kullanılması   sonucu   dozu   ve   buna   bağlı   olarak   koruyuculuğunun  azalması  verilebilecek  örnekler  arasındadır  (27,  28).     2.5.   Advers   İlaç   Reaksiyonunun   Tespit   Edilmesi   ve   İlaç(lar)   ile   İlişkisinin   Değerlendirilmesi     Advers   ilaç   reaksiyonun   tespit   edilmesi,   hastaya   konulacak   olan   geniş   kapsamlı   tanının   önemli   bir   parçasıdır.   Tanı   konulması   gereken   hastanın   ilaç   kullanımı   söz   konusu   ise,  AİR  olasılıklar   içinde  mutlaka  bulunmalıdır.   Bu  bağlamda   hastaların  kullandıkları   ilaçlar,  aldıkları  uzun  süreli   tedaviler,  bitkisel  ürün  kullanımı   gibi   bilgiler   dikkate   alınmalıdır.   Tüm   bunlar   dikkate   alınarak   hastada   ortaya   çıkan   etkilerin,  kullanılan  ilaca  bağlı  olup  olamayacağı  değerlendirilmelidir.  Hastanın  başka       15   hastalıkları  ya  da  birden  fazla  ilaç  kullanımı  söz  konusu  ise  ilaç  ile  ilişkinin  kurulması   daha   kompleks  bir   hal   almaktadır.  Genellikle  AİR’ler  bir   şüpheden   ibarettir   ve  pek   çoğu   için   sataşma  bilgisi,   destekleyen   laboratuvar   bulguları   gibi   bilgiler   yoktur.   Bu   nedenle,   ilaçla   kesin   ilişkili   ya   da   hiç   ilişkisiz   olarak   bir   değerlendirme   yapmak   oldukça  güç  ve  bir  o  kadar  da  önemlidir.    Şüphelenilen  bir  advers  ilaç  reaksiyonu  ile   ilaç   arasındaki   olasılığı   belirlemek   üzere   nedensellik   değerlendirilmesi   yapılması   zamanla  farmakovijilans  için  sıklıkla  kullanılan  rutin  bir  uygulama  haline  gelmiştir.  Bu   amaçla   kullanılan   yöntemler,   Naranjo   AİR   olasılık   skalası,   Avrupa   Birliği   Farmakovijilans   Çalışma   Grubu   tarafından   önerilen   derecelendirme   sistemi,   DSÖ   nedensellik   sınıflaması,   Bayes   teoremine   dayanan   olasılıklı   nedensellik   sınıflaması   gibi   aslında   zamansal   ilişki   başta   olmak   üzere   aynı   temele   dayanan   nedensellik   değerlendirme  metotlarıdır  (27,  29-­‐32).    2.5.1.  Naranjo  Advers  İlaç  Reaksiyonu  Olasılık  Skalası     Naranjo  AİR  Olasılık   Skalası,   1981   yılında  Naranjo   ve   arkadaşları   tarafından   geliştirilmiş   anket   esaslı   bir   yöntemdir.     Anket   ve   puanlama   sistemine   dayanması   nedeniyle   bilimsel   çalışmalarda   sıklıkla   tercih   edilir.   Ankette   yer   alan   soruların   yanıtlarına  bağlı  olarak  verilen  puanların  toplamı  9’a  eşit  ya  da  büyük  ise  kesin,  5-­‐8   arasında   ise   olası,   1-­‐4   arasında   ise   mümkün,   0   ya   da   daha   az   ise   kuşkulu   olarak   değerlendirilir   (33,   34).   Ankette   yer   alan   sorular   ve   puanlaması   Tablo   2.1.’de   sunulmuştur.                           16   Tablo  2.1.  Naranjo  AİR  olasılık  değerlendirme  skalası   Soru   Evet   Hayır   Bilinmiyor   Puan   Bu  reaksiyon  ile  ilgili  önceden  bilinen  kesin   raporlar  var  mı?   +1   0   0     Advers  reaksiyon  şüpheli  ilaç  uygulamasından   sonra  mı  ortaya  çıktı?   +2   -­‐1   0     Advers  reaksiyon  ilacın  kesilmesi  ya  da   spesifik  antidot  uygulamasıyla  düzeldi  mi?   +1   0   0     İlaç  tekrar  uygulandığında  advers  ilaç   reaksiyonu  tekrar  ortaya  çıktı  mı?   +2   -­‐1   0     İlaç  dışında  advers  reaksiyona  neden   olabilecek  başka    nedenler  var  mı?   -­‐1   +2   0     Plasebo  verildiğinde  advers  reaksiyon  tekrar   ortaya  çıktı  mı?   -­‐1   +1   0     Kanda  ya  da  başka  vücut  sıvılarında  toksik   sayılabilecek  konsantrasyonda  ilaç  tespit   edildi  mi?   +1   0   0     Reaksiyon  doz  artırıldığında  daha  şiddetli,  doz   azaltıldığında  daha  az  şiddetli  mi?     +1   0   0     Daha  önce  hasta  aynı  ya  da  benzer  ilaç   kullanımına  bağlı  benzer  bir  reaksiyon  yaşadı   mı?   +1   0   0     Advers  olay  herhangi  bir  objektif  bir  kanıt  ile   teyit  edildi  mi?   +1   0   0     TOPLAM  PUAN  .......           2.5.2.     Avrupa   Birliği   Farmakovijilans   Çalışma   Grubu   Derecelendirme   Sistemi   Avrupa  birliği   ilaç  harmonizasyonu  farmakovijilans  çalışma  grubu  tarafından   önerilen  advers   ilaç   reaksiyonu  derecelendirme  sistemidir.  Bu  sistem  üç   farklı   sınıf   içermektedir.   A  sınıfı:  Geçerli  nedenler  ve  yeterli  belgelerle  mantıklı,  anlaşılabilir,  olası  bir   ilişkinin     olabileceğini   varsayan,   ancak   yüksek   olasılık   anlamına   gelmeyen   raporlardır.         17   B  sınıfı:  Bir  nedensel  ilişki  olasılığını  kabul  etmek  için  yeterli  bilgi  bulunduran   raporlardır.     Eksik   veya   yetersiz   veri   ve   kanıtlar   ya   da     başka   bir   açıklama  olasılığı   nedenleriyle   ilişki   kesin   olmayabilir.   Ancak   bu   tür   raporlarda   kesin   ilişki   yoktur   denilemez.     O   sınıfı:   Verilerin   eksik   olması   veya   çelişmesi   gibi   nedenlerle   nedensellik   değerlendirilmesinin  yapılamayacağı  raporlardır  (18,  29,  35).     2.5.3.  Dünya  Sağlık  Örgütü  Nedensellik  Sınıflaması   Dünya   Sağlık   Örgütü   Nedensellik   sınıflaması,   DSÖ-­‐UİM   Uppsala   tarafından   uluslar   arası   ilaç   izleme  programına  dahil   olan  ülkeler   için   geliştirilmiştir.  Üye   tüm   ülkelerde   olduğu   gibi   Türkiye   Farmakovijilans   Merkezi’nde   de   DSÖ-­‐UMC’ye   raporlama   yapılmadan   önce   nedensellik   ilişkisinin   belirlenmesinde   bu   yöntem   kullanılmaktadır.   Değerlendirme   kriterleri   ile   mantıklı   bir   ilişki   kurulması   esasına   göre   sınıflandırma   yapılabilmektedir.   Nedensellik   değerlendirmesi   yapılırken   kullanılan  kriterler  Tablo  2.2’de  verilmiştir  (35,  36).                                     18   Tablo  2.2.  DSÖ  nedensellik  kategorileri   Nedensellik  terimi   Değerlendirme  kriteri   Kesin  (Certain)   Reaksiyon  veya  laboratuvar  testi   anormalliği  ile  ilaç  alımı  arasında  mantıklı   bir  zamansal  ilişki  vardır.   Bir  başka  ilaç  ya  da  hastalıkla   açıklanamaz.   İlacın  kesilmesine  farmakolojik  ya  da   patolojik  mantıklı  bir  yanıt  vardır.   Reaksiyon  kesin  bir  farmakolojik  etkidir.   pozitif  tekrar  sataşma  sonucu  vardır.   Olası/Olabilir  (Probable/Likely)   Reaksiyon  veya  laboratuvar  test   anormalliği  ile  ilaç  alımı  arasında  makul   bir  zamansal  ilişki  vardır.   Diğer  ilaç  ya  da  hastalıklarla  açıklanamaz.   İlacın  kesilmesine  klinik  bakımdan  makul   bir  yanıt  vardır.   Tekrar  sataşmaya  ait  bilgi  yoktur.   Mümkün  (Possible)   Reaksiyon  veya  laboratuvar  test   anormalliği  ile  ilaç  alımı  arasında  makul   bir  zamansal  ilişki  vardır.     Diğer  ilaç  ya  da  hastalıklarla  da   açıklanabilir.   İlacın  kesilmesi  hakkındaki  bilgi  eksik  ya   da  net  değildir.   Olasılık  dışı  (Unlikely)   İlaç  alımı  ile  zamansal  bağlantı  ve   laboratuvar  bulgusu  anormallikleri  ile   reaksiyon  olasılık  dışı  olabilir.     Kullanılan  diğer  ilaçlar  ya  da  altta  yatan   bir  hastalıkla  makul  şekilde  açıklanabilir.   Koşullu/Sınıflanmamış   (Conditional/Unclassified)   Advers  ilaç  reaksiyonu  veya  laboratuvar   bulgusu  anormalliği     Değerlendirme  için  daha  fazla  veriye   ihtiyaç  vardır.  Ya  da  ilave  veriler  hala   incelenmektedir.   Değerlendirilemez/Sınıflandırılamaz   (Unassessable/Unclassifiable)   Raporda  yer  alan  bilgiler  yetersiz  veya   çelişkilidir.   İlave  bilgi  bulunmaması  ya  da  bilgilerin   doğrulanamaması  nedeniyle   değerlendirilemez.             19   2.5.4.  Olasılıklı  Nedensellik     Bayes  teoremine  dayanan  bir  nedensellik  değerlendirmesidir.  Bayes  teoremi   bir   ilacın  bir  olaya  neden  olma  olasılığının  zamansal   ilişki,  hastanın  karakteristik  ve   klinik   verileri   gibi   ek   bilgilerden   elde   edilmesinden   önce   ve   sonraki   durumu   arasındaki  ilişkiyi  gösterir.  Bu  ilişki  ile  bir  takım  karmaşık  hesaplamalar  ortaya  konur.   Bu   hesaplamaları   ortadan   kaldırmak   için   BARDI   adı   verilen   bir   bilgisayar   programı   geliştirilmiştir  ve  sinyal  analizi  için  kullanılır    (32,  37).   2.6.  Farmakovijilans  Sisteminde  Paydaşlar  ,  Uluslararası  Kuruluşlar  ve  Ortak   Terminoloji   İlaçların   güvenliliğinin   izlenmesinde   geniş   bir   paydaş   yelpazesi   bulunmaktadır.   Farmakovijilans   ile   ilgili   bir   disiplin   geliştirilmesi   ve   geliştirmeye   devam   edilmesinde,   karşılaşılacak   problemlerin   çözümünde   paydaşlar   arasındaki   sürekli   işbirliği   ve  bağlantı   büyük  önem   taşımaktadır.   Bu  paydaşlar     toplum,   sağlık   çalışanları,  sağlık  yöneticilerinin  artan  talep  ve  beklentilerini    öngörmek,  anlamak  ve   ortaklaşa  yanıt  vermek  durumundadır.  Bu  aşamalarda  karşılaşılacak  sorunlar,  eğitim,   siyasi  destek,    mali  kaynaklar,  bilimsel  alt  yapı  ile  aşılabilir.   Uluslararası   platformda   tüm   paydaşlar   ve   uluslararası   kuruluşlar   arasında   ilaçlar,   hastalıklar   ve   advers   ilaç   reaksiyonlarının   kodlanmasında   ortak   terminoloji   olarak     MedDRA   ve   WHO-­‐DD   (WHO-­‐Drug   Dictionary)   kullanılmaktadır.   Bu   terminolojiler  yapısal  olarak  kompleks  olmakla  birlikte,  doğru  kullanımı,  tutarlı  kayıt,   doğru    veri  sunumu  ve  analizini  sağlamaktadır.     2.6.1  Paydaşlar  ve  Uluslararası  Kuruluşlar   Dünya  Sağlık  Örgütü  Kalite  Güvence  ve  Güvenlilik  İlaç  Takımı   Dünya  Sağlık  Örgütü  kalite  güvence  ve  güvenlilik  ilaç  takımı,  ilaç  güvenliliği  ile   ilgili  konularda  ülkelere  destek  vermek  ve  rehberlik  etmekle  sorumludur.  Bu  takım,   DSÖ   sağlık   teknolojisi   ve   ilaçlar   bölümü   içinde,   ilaçlar   ve   ilaç   politikaları   departmanının   bir   parçasıdır.   Hedefi,   düzenleyici   politikaları   ve   kalite   güvence       20   standartlarını   güçlendirmek   ve   uygulamaya   koymak   suretiyle   tüm   ilaçların   kalite,   güvenlilik  ve  etkililiğini  sağlamaktır  (8).       Uppsala  İlaç  İzleme  Merkezi     Uppsala  İzleme  Merkezi  (UİM)  1968  yılında  DSÖ  örgütü  tarafından  başlatılan   programın  bir  parçası  olarak  ilaçlara  bağlı  AİR’lerin  izlenmesi  amacıyla  kurulmuş  olan   uluslararası   servis   ve   bilimsel   araştırmalar   için   çalışan   bağımsız   ve   kar   amacı   olmayan  bir  merkezdir.  UMC,   tüm  ulusal  merkezler   için   standardize  bir   raporlama   sistemi  geliştirerek,  ülkeler  arasında  kolaylaştırılmış  ve  hızlı  iletişim  ve  sinyal  tespitini   teşvik   etmektedir.   Bu   amaçla,   uluslararası   verilerin   kolay   bir   şekilde   alınması   ve   analiz   edilmesini   sağlamak   üzere   “Vigibase”   isimli   veri   tabanı   geliştirilmiştir.   Verilerin  hiyerarşik  bir  formda  kayıt  edildiği  bir  sistem  olan  bu  veri  tabanı  olası   ilaç   güvenliliği   risklerinin   tespit   edilebilmesini   sağlamaktadır   (38).   UİM’nin   ana   görevlerinden   bir   tanesi   de   bu   veri   tabanının   idaresidir.   Günümüzde   125   ülke   bu   programa   üyedir   ve   28   ülke   de   tam   üyelik   için   çalışmaların   tamamlanması   sürecindedir   (Tablo   2.3).   Türkiye   1987   yılında   28.   üye   olarak   programa   dahil   olmuştur  (3).                                   21   Tablo  2.3.  DSÖ-­‐UİM  üye  ülkeler    ve  üyelik  yılları  (39)   Üye  Ülke     ABD   Avustralya   Almanya   Kanada   Hollanda   İngiltere   İsveç   İrlanda   Yeni  Zellanda   Danimarka   Norveç   Japonya   Polonya   İsrail   Finlandiya   İtalya   Bulgaristan   Romanya   Belçika   Tayland   İspanya   Fransa   Türkiye   Yunanistan   İzlanda   Malezya   Macaristan   Endonezya   Avusturya   İsviçre   Kosta  Rika   Çek  Cumhuriyeti   Fas   Hırvatistan   Kore   Güney  Afrika   Singapur   Slovakya   Tanzanya   Portekiz   Tunus   Küba   Arjantin   Filipinler   Üyelik   Tarihi   1968   1968   1968   1968   1968   1968   1968   1968   1968   1971   1971   1972   1972   1973   1974   1975   1975   1976   1977   1984   1984   1986   1987   1990   1990   1990   1990   1990   1991   1991   1991   1992   1992   1992   1992   1992   1993   1993   1993   1993   1993   1994   1994   1995   1995   Üye  Ülke     Umman   Venezuela   Çin   Estonya   Hindistan   İran   Rusya   Federasyonu   Zimbabve   Fiji   Vietnam   Meksika   Makedonya   Kıbrıs   Sırbistan   Sri  lanka   Brezilya   Ermenistan   Mısır   Gana   Uruguay   Peru   Ukrayna   Litvanya   Lübnan   Guatemala   Litvanya   Peru   Lübnan   Ukrayna   Moldovya   Kırgızistan   Kolombiya   Malta   Nijerya   Mozambik   Bruney   Beyaz  Rusya   Nepal   Özbekistan   Togo   Surinam   Uganda   Barbados   Angola   Üyelik   Tarihi   1995   1995   1998   1998   1998   1998   1998     1998   1999   1999   1999   2000   2000   2000   2000   2001   2001   2001   2001   2001   2002   2002   2002   2002   2002   2002   2002   2002   2002   2003   2003   2004   2004   2004   2005   2005   2006   2006   2006   2007   2007   2007   2008   2008   Üye  Ülke     Etiyopya   Güney  Batı  Afrika   Kazakistan   Sudan   Sierre  Leon   Montenegro   Bosna  Hersek   Senegal   Madagaskar   Senegal   Suudi  Arabistan   Botsvana   Burkina  Faso   Kamerun   Irak   Kenya   Slovenya   Kongo  Cumhuriyeti   Cote  d'ivoire   Zambia   Benin   Mali   Kamboçya   Jamaika   Kabo  Verde   Eritre   Nijer   Angola   Bolivya   Gine   Ruanda   Liberya   Birleşik  Arap   Emirlikleri   Bangladeş   Butan   Moritus   Lao  Halkları   Cumhuriyeti   Svaziland   Afganistan   Panama   Maldivler   Üyelik   Tarihi   2008   2008   2008   2008   2008   2009   2009   2009   2009   2009   2009   2009   2010   2010   2010   2010   2010   2010     2010   2010   2011   2011   2012   2012   2012   2012   2012   2013   2013   2013   2013   2013   2013     2014   2014   2014   2015     2015   2016   2016   2016         22   Uppsala   İzleme  Merkezi   2015   yıllık   raporu   açıklamalarına   göre   veri   tabanında   kayıtlı  toplam  11.223.221  adet  rapor  bulunmaktadır.  Şekil  2.2  de  UİM’ye  gönderilen   raporların   yıllara   göre   kümülatif   artışı   verilmiştir.   2015   yılında   üye   ülkelerden   veri   tabanına  gönderilen  toplam  rapor  sayısı  1.900.000’dur.       Şekil  2.2.  DSÖ-­‐UİM  veri  tabanında  bulunan  raporların  yıllara  göre  kümülatif  artışı   2014-­‐2015   yıllarında   merkeze   gönderilen   rapor   sayılarının   ülkelere   göre   analiz  sonuçlarına  göre  %  43’lük  oranla  Amerika  Birleşik  Devletleri  birinci  sırada  yer   alırken,  2.   sırada  %  17   ile  Çin,  3.  Sırada   ise  %  13   lük  oranla  Fransa  yer  almaktadır.   Sıralama  Kore,  Hindistan,  İtalya,  Japonya,  İngiltere,  Almaya,  Singapur  olarak  devam   etmektedir.   Türkiye’nin   de   içinde   bulunduğu   diğer   tüm   ülkelerden   gelen   rapor   sayısının  toplamı  ise  %  9’luk  bir  dilim  oluşturmaktadır  (Şekil  2.3).           23     Şekil   2.3.   DSÖ-­‐UİM   veri   tabanına   2014-­‐2015   yıllarında   kaydedilen   raporların   ülkelere  göre  dağılımı   Veri   tabanına   kayıtlı   toplam   rapor   sayısı,   üye   ülkeler   tarafından   yapılan   raporlama   sayısı   açısından   değerlendirildiğinde   Singapur   %   1’lik   bir   dilim   oluşturmakla  birlikte  ülkelerin  nüfusu  dikkate  alındığında  milyon  kişi  başına  yapılan   raporlama   analizi   sonucunda   1.   sırada   yer   aldığı   gösterilmiştir.   Aynı   sıralamada   2.   sırada  Kore,  3.  sırada  ise  Amerika  Birleşik  Devletler  yer  almaktadır  (Şekil  2.3  ve  2.4).       Şekil  2.4.  DSÖ-­‐UİM  veri  tabanına  2010-­‐2015  yılları  arasında  bir  milyon  kişi  başına   yapılan  raporlama         ABD   43%   Çin   17%   Fransa   13%   Kore  Cumhuriye|   7%   Hindistan   3%   İtalya   2%   Japonya   2%   İngiltere   2%   Almanya   1%   Singapur   1%   Diğer  Ülkeler   9%       24   Ulusal  Farmakovijilans  Merkezleri   Ulusal   merkezler,   ilacın   piyasaya   çıktıktan   sonra   izlenmesi,   ulusal   AİR’lerin   toplanması,   analizi,   yeni   güvenlilik   uyarıları   ile   ilgili   olarak   sağlık   çalışanlarını   bilgilendirilmesi,   gerekli   karar   ve   tedbirlerin   alınması   amacıyla   kurulmuştur.   İlaçlar   hakkında   ortaya   çıkan   yeni   güvenlik   bilgilerinin   dünyaya   hızlı   yayılımı   için   Ulusal   Merkezler   arasında   ve   ulusal   düzenleyici   otoriteler   arasında   rutin   ve   hızlı   iletişim   ihtiyacı   duyulmaktadır.   Dünyanın   değişik   bölgelerindeki   birçok   düzenleyici   otorite,   ilaçlarla  ilgili  elde  edilen  güvenlik  verileri  ve  önlem  olarak  alınan  düzenleyici  kararları   tartışmak   için   birbirleriyle   yakın   ilişki   kurmaktadır.   Bu   şekilde   uluslararası   bilgi   paylaşımı  mümkün  olmaktadır  (8).     Uluslararası  Uyum  Konseyi     Uluslararası   Uyum   Konseyi   (ICH),   ilaç   üreticilerinin   yeni   ilaç   geliştirmesi   sırasında,   bir   ülkede   geliştirilen   bir   ilacın   sisteme   dahil   diğer   ülkelerde   ruhsatlandırılması   için   gerekli   prosedür   ve   testlerin   tekrarlanmasını   önleyerek,   gerekli   teknik   talimatların   yorumlanmasında   ve   uygulanmasında   uyum   sağlayarak,   etkili  ve  güvenli  ilaç  geliştirme  sürecinin  kısaltılması,  ilaç  ruhsatlandırma  sürecindeki   regülasyonların   harmonizasyonunu   ile   ilaç   ruhsatlandırma   sürecinin   hızlandırılması   amacıyla  1990  yılında  kurulmuş  olan,  idari  otorilerin  ve  ilaç  endüstrisinden  üyelerin   yer   aldığı   bir   yapılanmadır.   Avrupa   Birliği,   Avrupa   İlaç   Sanayi   ve   Birlileri   Federasyonu,   Japon  Sağlık  Çalışma  ve  Esenlik  Bakanlığı,   Japon   İlaç   İmalcileri  Birliği,   ABD   Besin   ve   İlaç   İdaresi,   Amerika   ilaç   Araştırma   ve   İmalcileri   Birliği,   Kanada   İlaç   Düzenleme   Dairesi,   İsviçre   Terapötik   Ürünler   Ajansı,   Dünya   Sağlık   Örgütü,   Uluslararası   İlaç   İmalcileri   ve   Birlikleri   Federasyonu   bu   yapılanmanın   içinde   yer   almaktadır.   İlaç   ruhsatlandırma   sürecindeki   basamaklarda   sağlanan   uyum   hem   düzenleyici   makamlara   hem   de   ilaç   endüstrisine   kamu   sağlığının   korunmasını   da   içeren  birçok  avantaj  sunmaktadır.   İnsanlarda  yapılan  klinik  araştırmaların  tekrarını   önleme,   güvenlilik   ve  etkililikten  ödün  vermeden  hayvan   testlerinin   kullanımını   en       25   aza  indirgeme;  ilaç  geliştirme  sürelerinin  ve  kaynaklarının  azaltılması  ,  yeni  bir  ilacın   pazarlama  sonrası  dönemine  hazırlık  amacıyla  endüstriye  ve  düzenleyici  makamlara   farmakovijilans  aktivitelerinin  ileriye  dönük  planlanması  için  kılavuzlar  sunulması  ile   güvenliliğinin  sağlanması  bu  yararlar  arasında  bulunmaktadır  (40).       Uluslar  Arası  Tıp  Örgütleri  Konseyi     Uluslar   Arası   Tıp   Örgütleri   Konseyi   (CIOMS),   biyomedikal   bilimlerde   uluslararası  aktivitelerin  teşvik  edilmesi  ve  geliştirilmesi,  uluslararası  tıp  topluluğun   bilimsel  ilgisinin  canlı  tutulması,  DSÖ  ve  UNESCO  ile  ilişkilerin  devamlılığını  sağlamak   amacıyla   1949   yılında  DSÖ  ve  UNESCO   tarafından   kurulan,   sivil,   ticari   olmayan  bir   organizasyondur.   10   farklı   çalışma   grubu   ile   çalışmalar   sürdürülmektedir.   Farklı   grupların   çalışmaları   arasında   risk   minimizasyonu,   pazarlama   sonrası   dönemde   ilaçların   güvenliliği,   sinyal   tespiti   konuları   vardır   ve   bu   konularda   kılavuzlar   hazırlanmaktadır.  CIOMS  çalışma  grupları  Tablo  2.4’de  verilmiştir  (41,  42).                                         26       Tablo  2.4.  CIOMS  çalışma  grupları  ve  çalışma  alanları  (42)   CIOMS   I.  Uluslararası   Advers   Etki   Raporlama  Çalışma  Grubu:  1990   yılında   kurulmuştur.   “CIOMS-­‐I   raporlama   formu”   oluşturulması   ile   ciddi   ve     beklenmeyen   advers   etkileri   ile   ilgili   bireysel   olguların   uluslararası   düzeyde   standartlaştırılmış   olarak  raporlanması   sağlanmıştır.  Uluslararası  platformda  AİR  raporlarının  standart   olarak  sunulmasında  CIOMS-­‐I  tarından  hazırlanan  form  kullanılmaktadır  (Şekil  2.5).     CIOMS-­‐II.     Uluslararası   Periyodik   Güvenlilik   Güncelleme   Özet   Raporlama   Grubu:   Periyodik   ilaç   güvenliliği   güncellemelerin’de   format,   içerik   ve   zamanlama   şemalarının  harmonizasyonu  ile  ilgilenir.     CIOMS   III.   1999   yılında   kurulmuştur,   pazarlanacak   bir   ilaç   hakkında   temel   güvenlilik  belgelerini  kapsayan  “Firma  Çekirdek  Güvenlilik  Bilgisi”ne  girecek  verileri   ve   buna   pazarlama-­‐sonrası   elde   edilen   güvenlilik   verilerinin   eklenmesinin   standardizasyonu  ile  ilgilenir.     CIOMS   IV.   1998   yılında   kurulmuş   olup,   risk/yarar   dengesi   ve   sinyal   değerlendirme  işleminin  nasıl  yapılması  gerektiğinin  tanımlanması  ile  ilgilenir.     CIOMS   V.   Pazarlama   sonrası   süreçte   ilaçların   güvenliliği   ile   ilgili   konularda   karar  verme  sürecindeki  önemli  öğeleri  bir  araya  getirir.     CIOMS  VI.  2001  yılında  kurulmuş  olup,   klinik   çalışmalardan  elde  edilen   ilaç   güvenlilik  raporlarının  araştırılması  ve  değerlendirilmesi  ile  ilgilenir.     CIOMS   VII.   Yeni   ilaçların   geliştirilme   aşamasında   ilaç   idari   otoritelerini   ilgilendiren   periyodik   güvenlilik   güncelleme   raporlarının   içerik   ve   format   olarak   düzenlenmesi  ile  ilgilenir.     CIOMS   VIII.   2006   yılında   kurulmuş   olup,   bu   çalışma   grubu   Farmakovijilans   veri   tabanını   kullanarak   sinyal   tespitindeki   kantitatif   metotların   belirlenmesi   ve   geliştirilmesi  ile  ilgili  konular  hakkında  uzlaşma  raporu  sunar.     CIOMS   IX.   2010   yılında   kurulmuştur   ve   temel   amacı,   global   halk   sağlığını   korumak   ve   hasta   ile   hekim   etkileşimini   olumlu   şekilde   etkilemek   üzere   risk   yönetimi  araçları  ve  kavramları  ile  ilgili  kuralları  uygun  hale  getirmektir.     CIOMS  X.    Biyo-­‐farmasötik  ürünlerin  yasal  süreci  içinde  klinik  güvenlik  verileri   için  meta-­‐analiz  çalışmalarının  etkin  hale  getirilmesi  üzerinde  çalışmaktadır.         27     Şekil  2.5.  Şüpheli  Advers  Reaksiyon  Bildirim  Formu  (CIOMS  Form  I)  (43)       28   Eudravigilance   Avrupa  Birliği   tarafından  finanse  edilen  Avrupa  Ekonomik  Alanında  bulunan   ülkelerin   kullanmakta   olduğu   veri   tabanı   ve   işlem   ağıdır.   Üye   ülkelerin   idari   makamları   ve   ilaç   firmalarından   gelen   advers   reaksiyonlar   bu   merkeze   ait   bilgi   bankasında   toplanır.   Merkeze   gelen   güvenlilik   raporlarının   bilimsel   açıdan   değerlendirilmesi   sağlanır   ve   ilaç   firmaları   bu   değerlendirmelere   ulaşabilir.   Çalışmalarını   Pazarlama   sonrası  Modülü   ve   Klinik  Deneme  Modülü  olarak   iki   farklı   organizsayon  ile  yürütmektedir  (44,  45).   Gıda  İlaç  Ajansı  Advers  Olay  Raporlama  Sistemi     Gıda   İlaç   Ajansı   Advers   Olay   Raporlama   Sistemi   (The   FDA   Advers   Event   Reporting  System-­‐  FAERS),    Amerika  Birleşik  Devletleri’nde  FDA  tarafından,  ruhsatlı   tüm   ilaç   ve   terapötik   biyolojik   ürünlerin   pazarlama   sonrası   güvenlilik   gözetim   programını   desteklemek   için   oluşturulmuş   bir   bilgi   bankasıdır.   FDA,   pazarlanan   ilaçlarla   oluşabilecek   tıbbi   hataları   ve   yeni   advers   etkileri   denetlemek   için   bu   veri   tabanını  kullanmaktadır  (46).   Uluslararası  Farmakovijilans  Derneği     Uluslararası   Farmakovijilans   Derneği   (International   Society   of   Pharmacovigilance-­‐ISOP),   ilaçların   güvenli   ve   uygun   kullanımını   sağlamak   amacıyla   farmakovijilansın   gelişimine   katkıda   bulunmak   üzere   kurulmuş   olan   gayri   ticari   bilimsel   uluslararası   bir   organizasyon   olup,   Türkiye’nin   de   içinde   olduğu   61   üyesi   bulunmaktadır  (8).     2.6.2.  Ortak  Terminoloji,  İçin  Kullanılan  Sözlük  ve  Sınıflandırmalar   MedDRA:  Düzenleyici  Aktiviteler  İçin  Tıbbi  Sözlük     Tıbbi   teşhis,   bulgu   ve   belirtiler,   advers   reaksiyon,   terapötik   endikasyon,   laboratuvar  bulguları,  radyolojik  ve  diğer  araştırmalar,  ameliyat  ve  tıbbi  yöntemler,   sosyal  durumları  içeren  advers  reaksiyon  raporlamasında  hem  pazarlama  öncesi  ve       29   sonrasında,   hem   de   klinik   çalışma   verilerinin   kodlanmasında   kullanılan   medikal   sözlüktür.   Kapsamında   toplam   27   adet   Sistem-­‐Organ   Sınıfı   bulunmaktadır.   Bu   sınıfların  listesi  Tablo  2.5’  de  verilmiştir  (47).   Tablo  2.5.  MedDRA  Sistem-­‐Organ  Sınıfları  listesi   • Enfeksiyon  ve  Enfestasyonlar   • Hepatobiliyer  Hastalıklar   • Neoplazmalar  (Kist  ve  Polipler   Dahil  Benign,  Malign)   • Deri  ve  Derialtı  Doku  Hastalıkları   • Kan  ve  Lenf  Sistemi  Hastalıkları   • Kas-­‐İskelet  Sistemi  Ve  Bağ   Dokusu  Hastalıkları   • İmmün  Sistem  Hastalıkları   • Renal  ve  Üriner  Sistem   Hastalıkları   • Endokrin  Hastalıkları   • Gebelik,  Puerperiyum  ve   Perinatal  Hastalıkları   • Metabolizma  ve  Beslenme   Hastalıkları   • Üreme  Sistemi  ve  Göğüs   Hastalıkları   • Psikiyatrik  Hastalıklar   • Konjenital,  Kalıtımsal  ve  Genetik   Hastalıklar   • Sinir  Sistemi  Hastalıkları   • Genel  Bozukluklar  Ve  Uygulama   Yerine  İlişkin  Hastalıklar   • Göz  Hastalıkları   • Araştırmalar   • Kulak  ve  İç  Kulak  Hastalıkları   • Yaralanma,    Zehirlenme  ve   Uygulama  komplikasyonları     • Kardiyak  Hastalıklar   • Cerrahi  ve  Tıbbi  Prosedürler   • Vasküler  Bozukluklar   • Sosyal  Koşullar   • Solunum  Sistemi  ve  Mediastinal   Hastalıklar   • Ürün  İle  İlgili  Sorunlar   • Gastrointestinal  Sistem   Hastalıkları           30   MedDRA'nın  hiyerarşik  yapısı,  kodlama  için  kullanılan  spesifik  terimleri  daha   geniş  medikal   kategorilere   toplayan   gruplama   terimlerini   [Yüksek  Düzeyli   Terimler   (HLT)  ve  Üst  Düzey  Grup  Terimleri  (HLGT'ler)]  sağlayarak  veri  alımı  kolaylaştırır  (Şekil   2.6).     Şekil  2.6.  MedDRA  hiyerarşisi  (48)   MedDRA  çok  eksenli  bir  yapıya  sahiptir.  Bu  yapı,  tercih  edilen  bir  terimin  (PT)   birden   fazla   Sistem-­‐Organ   Sınıfında   (SOC)   mevcut   olabileceği   anlamına   gelir.   Bu,   terimlerin   farklı,   fakat   tıbben  uygun  yollarla   gruplandırılmasını   sağlar   (ör.,   Etiyoloji   veya   organ   sistemi).   Her   PT'ye   bir   birincil   SOC   atanır;   bu   PT   için   diğer   tüm   SOC   atamaları  "ikincil"  olarak  adlandırılır  (Şekil  2.7).     MedDRA' SOC'(Sistem'Organ'Sını5)' Örn:Kardiyak+Bozukluklar+ HLGT(Yüksek+Seviye+Grup+Terimi)+ Örn:+Koroner+Arter+Hastalıkları+ HLT+(Yüksek+Seviye+Terimi)+ Örn:+İskemik+Koroner+Hastalıklar+ PT'(Tercih'Edilen'Terim)' Örn:'Miyokard'Enfarktüsü' LLT+(En+Düşük+Seviye+Terimi)+ Örn:+Kalp+Krizi+     31     Şekil  2.7.  MedDRA  çoklu-­‐eksenlilik  (48)   Dünya  Sağlık  Örgütü  İlaç  Sözlüğü  (WHO-­‐DD)   İlaç  firmaları,  klinik  araştırma  organizasyonları  ve  yasal  otoriteler  tarafından   kullanılan,  ilaç  isimleri,  etkin  maddeleri,  terapötik  kullanım  bilgilerini  içeren  medikal   sözlüktür  (49).  Günümüzde  yerini  MedDRA’ya  bırakmıştır.   Uluslararası  Hastalık  Sınıflandırması     Uluslararası   Hastalık   Sınıflandırması   (ICD-­‐10),   DSÖ   tarafından   hazırlanmış   hastalıkları  sınıflandırmak  amacıyla  kullanılan    kodlama  sistemidir  (50).   Anatomik  Terapötik  Kimyasal  Sınıflama  Sistemi