T.C. HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ NÖROLOJİ ANABİLİM DALI OKSİPİTAL KORTEKS UYARILABİLİRLİĞİNİN TRANSKRANİYAL MANYETİK UYARIM İLE MODULASYONU Dr. Khayala AGHAMIRZAYEVA UZMANLIK TEZİ Olarak Hazırlanmıştır ANKARA 2022 T.C. HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ NÖROLOJİ ANABİLİM DALI OKSİPİTAL KORTEKS UYARILABİLİRLİĞİNİN TRANSKRANİYAL MANYETİK UYARIM İLE MODULASYONU Dr. Khayala AGHAMIRZAYEVA UZMANLIK TEZİ Olarak Hazırlanmıştır DANIŞMAN Doç. Dr. F. Gökçem YILDIZ SARIKAYA ANKARA 2022 i TEŞEKKÜR Tüm tez süresi ve asistanlık eğitiminde bir nörolog, elektrofizyolog olarak her zaman idolüm olan, sadece hocam olarak değil her konuda her zaman desteğini aldığım, hedef kadar gidilen yolun da önemli olduğunu öğreten ve bu tez çalışmasını eğlenceli bir hale getiren ve bana benden çok güvenen Doç. Dr. Gökçem Yıldız Sarıkaya’ya sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Bildikleri ve yaptıklarıyla beraber mütevazı duruşuyla etrafındaki kişilere de ilmi sevdiren Prof. Dr. Çağrı Mesut Temuçin’e teşekkürler ederim. Her zaman araştırma görevlileri olan bizlerin eğitimine önem veren ve süreçte iyi birer doktor olmamız için gerekli sahayı yaratan ve bizlere her zaman her yerde gerekli desteği veren Prof. Dr. Mehmet Akif Topçuoğlu’na teşekkür ederim. Günün istenilen saatinde çok rahat ulaşabildiğimiz ve hasta danışabildiğimiz, hekimlik ilkelerini kendi yaptıklarıyla bize öğreten Prof. Dr. Ethem Murat Arsava’ya teşekkür ederim. Asistanlık süresinde hastalara ve tüm temasta olduğu insanlara çok anlayışla yanaşan, benim ekstra desteğini aldığım, manevi yönden her adımımda beni destekleyen Prof. Dr. Aslı Tuncer’e ve her zaman bizim iyi birer nörolog olarak yetişmemiz için ellerinden gelen her şeyi yapan Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı öğretim üyelerine teşekkür ederim. Bu süreçte her zaman yanımda olan ve beni herhangi karışlık beklemeden destekleyen asistan arkadaşlarıma teşekkür ederim. Bu tezin katılımcıları olan kişilere değerli zamanlarını ayırdıkları ve sabır gösterdikleri için teşekkür ederim. Tez sürecinde teknik desteği sağlayan tüm EMG laboratuvar tenkislerine teşekkür ederim. Mekân olarak uzakta olsalar da her daim destekçim olan babama ve anneme teşekkürler ederim. Asistanlık öncesi TUS sınavına hazırlıktan beri asistanlığım süresi her türlü desteği sağlayan benim yapabildiğim şeylere en az benim kadar sevinen kardeşim Orhan’ a sonsuz teşekkür ederim. Dr. Khayala AGHAMIRZAYEVA ii ÖZET Görsel kortikal yapılar birçok karmaşık bağlantısallığı nedeniyle uyarılabilirlik açısından sıklıkla motor kortikal dışı yapılardan araştırılan beyin bölgesidir. Tekrarlayan uyarılara verilen fizyolojik yanıtları farmakolojik ajanların dışında kullanılan yöntemlerle modüle etmek mümkündür. Bu çalışmada ise; sağlıklı bireylerin görsel beyin bölgesindeki uyarılabilirliği ağrısız, girişimsel olmayan bir yöntem olan transkraniyal manyetik uyarımın devamlı teta burst uyarım protokolü ile modüle ederek nörofizyolojik değişiklikler üzerine etkisini araştırmayı hedefledik. Yirmibeş (15 kadın, 10 erkek) adet, 29.84  4.7 yıl ortalama yaşa sahip sağlıklı birey oksipital korteks üzerine uygulanan sham ve gerçek c TBS uyarım seanslarına alındı. Her uygulama öncesi ve sonrasında tekli uyarımla gerçekleştirilen fosfen eşik belirleme ve görsel uyarılmış potansiyel yanıtlarını içeren nörofizyolojik çalışmalar uygulandı. VEP’ler için kesintisiz olarak verilen bin adet görsel uyarı kullanılarak yüzerli bloklardan oluşan yanıtların ortalama değerleri zerinden N75, P100 latans değerleri ve N75-P100 tepeleri arasındaki maksimum amplitüt değerleri ölçüldü. Birinci VEP bloğu, beşinci VEP bloğu ve onuncu VEP bloğu parametreleri karşılaştırıldı. Birinci ve onuncu blokların amplitüt oranları habituasyon parametresi olarak değerlendirildi. Bireylerin sham ve gerçek c TBS oturumlarında N75, P100 latansları ve N75-P100 amplitüt değerleri arasında fark yoktu. VEP habituasyonu bireylerde her iki oturumda da gözlendi ancak istatistiksel olarak anlamlılığa ulaşmıyordu. Fosfen eşik değerlerinde sham sonrasında istatistiksel olarak anlamlı bir düşme; gerçek c TBS oturumu sonrasında ise eşik değerlerinin istatistiksel olarak anlamlı şekilde yükseldiği gözlendi. c TBS uygulaması ile oksipital korteksin uyarılabilirliğinin inhibe edilerek modüle edilebilir olduğunu, bunu takip etmek için fosfen eşik değerinin VEP habituasyonuna göre daha etkili bir parametre olduğu sonucuna varılmıştır. Anahtar kelimeler: Transkraniyal Manyetik Stimulasyon (TMS), Oksipital Korteks, Fosfen, Görsel Uyarılmış Potansiyeller, VEP. iii ABSTRACT Visual cortical structures are the brain regions that is frequently investigated than the other non-motor cortical structures in terms of excitability due to its many complex connectivity. It is possible to modulate physiological responses by repetitive transcranial magnetic stimulation. In this study; we aimed to investigate the neurophysiological effect of transcranial magnetic stimulation continuous theta burst stimulation protocol, which is a painless, non-invasive method, over visual brain region in healthy individuals. Twenty-five (15 female,10 male) 29.84  4.7 average-aged healthy individuals were included in sham and real c TBS occipital stimulation sessions. Before and after each application, neurophysiological studies including phosphene threshold determination and visual evoked potential responses were performed. The N75, P100 latency values and maximum amplitude values between N75-P100 peaks were measured over the mean values of the responses of uninterrupted blocks, using one thousand continuous visual stimuli for VEPs. The parameters of the first VEP block, the fifth VEP block and the tenth VEP block were compared. The amplitude ratios of the first and tenth blocks were considered as habituation parameters. There was no difference between the N75, P100 latencies and N75-P100 amplitude values in the sham and real c TBS sessions of the individuals. VEP habituation was observed in both sessions in individuals, but it did not reach statistical significance after c TBS session. The phosphene threshold values were significantly lower after sham session and the threshold values increased to statistically significant levels after the real c TBS session. It was concluded that the excitability of the occipital cortex can be modulated by inhibiting the application of c TBS, and that the phosphene threshold value is a more effective parameter than VEP habituation to follow up the changes. Keywords: Transcranial Magnetic Stimulation (TMS), Occipital Cortex, Phosphene, Visual Evoked Potentials, VEP iv İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR ................................................................................................................................ i ÖZET ........................................................................................................................................ ii ABSTRACT .............................................................................................................................. iii İÇİNDEKİLER ........................................................................................................................... iv SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ ................................................................................... vi ŞEKİLLER DİZİNİ .................................................................................................................... vii TABLOLAR DİZİNİ .................................................................................................................. ix 1. GİRİŞ ...................................................................................................................................1 2. GENEL BİLGİLER ................................................................................................................4 2.1. Görsel Sinir Sistemi Anatomi ve Fizyolojisi ..........................................................4 2.2. Görsel Sistemin Elektrofizyolojik Olarak İncelenmesi ........................................8 2.2.1. Görsel Uyarılmış Potansiyeller (VEP) ........................................................8 2.2.2. Görsel Sistemin Trankraniyal Manyetik Uyarım ile İncelenmesi ....... 12 2.3. Görsel Sinir Sistemi ve Nörolojik Hastalıklar (63) ............................................ 20 3. GEREÇ VE YÖNTEMLER ................................................................................................. 23 3.1. Bireylerin Seçimi ................................................................................................... 23 3.1.1. Çalışma Düzeni ve Deney Protokolü ...................................................... 24 3.1.2. Nörofizyolojik Değerlendirmeler ........................................................... 24 3.2. İstatistiksel Analiz ................................................................................................. 33 3.2.1. Fosfen Eşik Değerlerinin ANOVA Analizi ................................................ 34 4. BULGULAR ...................................................................................................................... 39 4.1. Normallik Analizi .................................................................................................. 39 4.2. Tanımlayıcı İstatistikler ........................................................................................ 40 4.3. Fosfen eşik değerlerinin ANOVA analizi (Tablo 4.5, Şekil 4.1) ....................... 44 4.4. Deneysel DURUM Uygulamaları Öncesi ve Sonrası Fosfen Eşik Değerlerinin Eşleştirilmiş Örneklem Testi ile Karşılaştırılması ....................... 46 4.5. VEP Habituasyon Parametrelerinin ANOVA Analizi ........................................ 46 v 4.5.1. Sağ Gözün Uyarımı ile Elde Edilen P100 Amplitütü (R-P100_AMP) ANOVA Sonucu ......................................................................................... 46 4.5.3. Sağ gözün Uyarımı ile Elde Edilen P100 Latansı (R-P100_LAT) ANOVA Sonucu ......................................................................................... 50 4.5.4. Sol Gözün Uyarımı ile Elde Edilen P100 Latansı (L-P100) ANOVA Sonucu ....................................................................................................... 52 4.5.5. Sağ Gözün Uyarımı ile Elde Edilen N75 Latansı (R-N75_LAT) ANOVA Sonucu ......................................................................................... 54 4.5.6. Sol Gözden Elde Edilen N75 Latansı (L-N75_LAT-BLOK) ANOVA Sonucu ....................................................................................................... 56 4.6. Deneysel DURUM Uygulamaları Öncesi ve Sonrası VEP Habituasyon Oran Parametre Değerlerinin Eşleştirilmiş Örneklem Testi ile Karşılaştırılması .................................................................................................... 58 4.6.1. cTBS Uygulaması Öncesi ve Sonrası Sağ Gözden Elde Edilen VEP Habituasyon Oran Parametreleri Arası Eşleştirilmiş Örneklem Testlerinin Sonuçları ................................................................................ 58 4.6.2. cTBS Uygulaması Öncesi ve Sonrası Sol Gözden Elde Edilen VEP Habituasyon Oran Parametreleri Arası Eşleştirilmiş Örneklem Testlerinin Sonuçları ................................................................................ 59 4.6.3. SHAM Uygulaması Öncesi ve Sonrası Sol Gözden Elde Edilen VEP Habituasyon Oran Parametreleri Arası Eşleştirilmiş Örneklem Testlerinin Sonuçları ................................................................................ 60 5. TARTIŞMA ........................................................................................................................ 61 6. SONUÇ ............................................................................................................................. 67 7. KAYNAKLAR ..................................................................................................................... 68 vi SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ VEP : Visual Evoked Potential (Görsel Uyarılmış Potansiyel) TMS : Transkraniyal Manyetik Uyarım rTMS : Repetitive TMS LTP : Longterm Potentiation LTD : Longterm Depression cTBS : Continuous Theta Burst Stimulation i TBS : Intermittant TBS LGN : Lateral Genikulat Çekirdek EEG : Elektroensefalografi MRG : Manyetik Rezonans Görüntüleme CRT : Katot Işın Tüpü Ekranları (Cathode Ray Tube Monitor) LCD : Sıvı Kristal Ekranlar (Liquid Crystal Displays Monitor) EMG : Elektromiyografi MEP : Motor Uyarılmış Potansiyeller TBS : Theta Burst Stimulasyon ISI : İnterstimulus İnterval cGMP : Siklik Guanozin Monofosfatı NO : Nitrik Oksit PAS : Paired Associative Stimulasyon vii ŞEKİLLER DİZİNİ Sayfa Şekil 2.1. Uluslararası 10-20 EEG sistemine göre yerleştirilmiş VEP kayıt elektrotlarının yerleşimi ............................................................................. 9 Şekil 2.2. Görsel karlanması olan birey ile hasta bireyin VEP kayıtlarının habituasyon açısından 1.,5. Ve 10. blok VEP örnek traselerinin görselidir ................................................................................................... 11 Şekil 2.3. r TMS protokollerinin görseli olarak özetlenmiştir .................................. 16 Şekil 3.1. Çalışma esnasına bireylerin tecrübe edilen fosfen görüntülerinin örneğidir ................................................................................................... 25 Şekil 3.2. A. Sekiz şekilli TMS bobini. B. Paternli 12X16 dama tahtası görünümüne sahip katot ışın tüplü video monitörlerinden ..................... 32 Şekil 3.3. Hastalardan elde edilen VEP kayıtları ve kullanılan parametreler. Amplitüt, N75 latansı, P100 latansının ölçümü şekli ................................ 32 Şekil 3.4. Fosfen ölçümü ve c TBS esnasında 8 şekilli bobinin yerleşim şeklinin görselidir ..................................................................................... 33 Şekil 4.1. Fosfen eşik değerlerinin ANOVA analizi ................................................... 45 Şekil 4.2. Sağ gözün uyarımı ile elde edilen P100 Amplitütü (R-P100_AMP) ANOVA sonucu ......................................................................................... 48 Şekil 4.3. Sol gözün uyarımı ile elde edilen P100 Amplitütü (L-P100_AMP) ANOVA sonucu ......................................................................................... 50 Şekil 4.4. Sağ gözün uyarımı ile elde edilen P100 Latansı (R-P100_LAT) ANOVA sonucu ......................................................................................... 52 Şekil 4.5. Sol gözün uyarımı ile elde edilen P100 Latansı (L-P100) ANOVA sonucu ...................................................................................................... 54 Şekil 4.6. Sağ gözün uyarımı ile elde edilen N75 Latansı (R-N75_LAT) ANOVA sonucu ...................................................................................................... 56 Şekil 4.7. Sol göz uyarımı ile elde edilen N75 latansı (L-N75-LAT) ANOVA sonuçları ................................................................................................... 58 viii Şekil 5.1. Çalışmaya katılan bireylerden birinin tek gözünün uyarılması ile oluşan 1.,5. Ve 10. Bloklarına ait VEP kayıt örneği ................................... 62 Şekil 5.2. Migrene sahip hastalar ve sağlıklı bireylerde habituasyon değişim oranların blok sayısına göre değişimi gösterilmiştir ................................. 64 ix TABLOLAR DİZİNİ Sayfa Tablo 4.1. Bireylerin c TBS – sham öncesi ve sonrası Fosfen eşik değerleri ............ 41 Tablo 4.2. BLOK 1-5-10 amplitüt ve BLOK1/BLOK5 ve BLOK1/BLOK10 oranlarının ortalama ve standart hata değerleri ...................................... 43 Tablo 4.3. BLOK 1-5-10 P100 latansı ve BLOK1/BLOK5 ve BLOK1/BLOK10 oranlarının ortalama ve standart hata değerleri ...................................... 43 Tablo 4.4. BLOK 1-5-10 N75 latansı ve BLOK1/BLOK5 ve BLOK1/BLOK10 oranlarının ortalama ve standart hata değerleri ...................................... 44 Tablo 4.5. Fosfen eşik değerlerinin ANOVA analizi ..................................................... 45 Tablo 4.6. cTBS ve SHAM uygulaması öncesi ve sonrası fosfen eşik değerlerinin eşleştirilmiş örneklem testi ile karşılaştırılması .................. 46 Tablo 4.7. Sağ gözün uyarımı ile elde edilen P100 Amplitütü (R-P100_AMP) ANOVA sonucu .............................................................................................. 47 Tablo 4.8. Sol gözün uyarımı ile elde edilen P100 Amplitütü (L-P100_AMP) ANOVA sonucu .............................................................................................. 49 Tablo 4.9. Sağ gözün uyarımı ile elde edilen P100 Latansı (R-P100_LAT) ANOVA sonucu .............................................................................................. 51 Tablo 4.10. Sol gözün uyarımı ile elde edilen P100 Latansı (L-P100) ANOVA sonucu ............................................................................................................ 53 Tablo 4. 11. Sağ göz uyarımı ile elde edilen N75 LATANSI(R_N75_LAT) ANOVA sonuçları ......................................................................................................... 55 Tablo 4.12. Sol göz uyarımı ile elde edilen N75 latansı (L-N75-LAT) Anova sonuçları ......................................................................................................... 57 Tablo 4.13. Sağ gözden elde edilen PRE_cTBS ve post_c TBS VEP habituasyon oran parametreleri arası eşleştirilmiş örneklem testleri ............................................................................................................ 58 Tablo 4.14. Sol gözden elde edilen PRE cTBS ve post_c TBS VEP habituasyon oran parametreleri arası eşleştirilmiş örneklem testleri ......................... 59 x Tablo 4.15. Sol gözden elde edilen PRE_SHAM ve POST_SHAM VEP habituasyon oran parametreleri arası eşleştirilmiş örneklem testleri ............................................................................................................ 60 Tablo 4.16. Sol gözden elde edilen PRE-SHAMVEP habituasyon oran parametreleri arası eşleştirilmiş örneklem testleri .................................. 60 1 1. GİRİŞ Görsel kortikal sistem yaklaşık olarak 500 milyon civarında görsel afferent yolağın sonlanım bölgesi olarak yer almaktadır. Diğer duyusal modalitelere göre daha fazla nöronal bağlantıya sahiptir. Görsel duyunun işlenmesi için yaklaşık olarak beyin korteksinin %55’ inin bu duyu ile ilgili özelleşmiş olduğu görülmüştür. Kıyaslanacak olursa işitsel duyunun işlenmesi beyinin % 3’ü, somatosensoriyel duyunun işlenmesi beyinin % 11’i ile ilişkili olduğu bilinmektedir (1). Bu yoğun bağlantısallıkla görsel sistemin nörolojik hastalıklarda ve fizyolojik süreçlerdeki rolü giderek artan bir ilgi ile araştırılmaktadır. Gerek nörogörüntüleme yöntemleri gerekse nörofizyolojik çalışmaların ilerleyen teknolojik gelişmelerle bilimsel araştırmalara sağladığı katkının artmasıyla bu yapılanmanın araştırması popülerleşmektedir. Görsel sistemin nörofizyolojik olarak aktivitesini TMS ve görsel uyarılmış potansiyeller (VEP) yanıtları ile değerlendirme kullanılabilecek en kolay yöntemlerden ikisidir. VEP’ler, görsel uyarımla yüzeyel kortikal kayıt elektrotları ile günlük klinik pratiğinde bireylerde oksipital bölgelerden kayıtlanabilmektedir. VEP ile görme yollarının santral değerlendirilmesi her iki gözün ayrı ayrı uyarılması ile yapılabilmektedir. Bunun dışında normal bireylerde VEP değerlendirilmesi esnasında artan ardışık, kesintisiz görsel uyarı sayısı ile birlikte kortikal yapıların yanıtlarında azalma, habituasyon gözlendiği bilinmektedir (2). Tüm diğer duyusal modaliteler gibi görsel habituasyonda kısa dönem plastik değişiklik mekanizması tekrarlayan uyarıya karşı olmaktadır (3). Habituasyon mekanizmalarının beyinin kortikal yapılarının devamlı uyarılmasına karşın bir savunma mekanizması olduğu bilinmektedir. Habituasyon mekanizmasında beyinsapı monoaminerjik nükleusun, asendan talamokortikal devrelerin, inhibitör intrakortikal devrelerin görev aldığı düşünülmektedir (4). Bazı migren, görsel karlanma gibi hastalıklarda ise bu fizyolojik habituasyon mekanizmasında bozulma, yani potansiyasyon olduğu gösterilmiştir (5- 8). Farmakolojik ya da farmakolojik tedaviler dışı yöntemlerle bu patolojik habituasyonda bozulma takip edilebilir parametreler olarak hedeftedir. 2 Transkraniyal Manyetik Uyarım (TMS); hem tanısal, hem de modülasyon yapıcı etkisi ile normal olmayan beyindeki süreçlerde kullanılabilen girişimsel olmayan, ağrısız bir yöntemdir (9). TMS uyarım parametrelerine bağlı olarak inhibitör ya da eksitatör etki ile insan beyin kortikal yapılarına uygulanabilmektedir. Bu özelliği ile beyin işleyişinin çeşitli yönleriyle araştırılmasına olanak sağlamaktadır. Skalp üzerinden uygulandığı beyin kortikal bölgesinde hem hücresel düzeyde, hem de gözle görülebilir değişkenlik yaratarak 1985’li yıllardan beri güvenle kullanılmaktadır. Tekli, çift uyaran halinde ya da dizi şeklinde uyarıları içeren ardışık uyarımlar şeklinde uygulamalar yapmak mümkündür. Tekli uyaranlarla beyin motor devrelerinin uyarılabildiği motor eşik değer ya da motor uyarılmış potansiyeller kaydedilerek beyni araştırma imkânı sunar. Skalp üzerinden motor kortikal uyarım ile birlikte vücut karşı yarısında kas aktivasyonu sağlanırken, diğer motor dışı kortikal alanların uyarımı ile belirgin ortaya çıkan motor yanıtlar olmaz. Bu durumlarda diğer kortikal alanların fonksiyonunu geçici olarak durdurma ‘’blocking’’ uygulanarak sanal geçici lezyon yaratılabilmektedir. Daha özgün kortikal yapıları uyarabilmek için TMS’ya bağlı daha fokal etkili bobinler kullanılmaktadır. Daha fokal ya da daha derin beyin yapısının uyarılması TMS ile modülasyonun başlıca geliştirilmek istenen özellikleridir. Kortikal motor alanların aktivasyonunda gözlenen kas hareketi, görsel sistemin tek TMS uyarımı ile ortaya görme alanında saniyelik olarak skotom, ışık çakmaları ve parlamalar ortaya çıkmaktadır (10-12). TMS ile oksipital kortekste primer görme merkezinin uyarım sonucu ortaya çıkan etkilerden ışık çakmaları, parlamalar fosfen olarak bilinmektedir. Görme alanında beliren fosfeni oluşturan en az TMS uyarım çıktı değeri, fosfen eşik değeridir. Bu eşik değer parametresi bir uyarılabilirlik ölçümü olarak değerlendirilmektedir. Ard arada beyin kortikal yapılarına verilerek yapılan repetitif TMS (r TMS) uyarımlarıyla ise uygulandığı beyin bölgelerinde geçici inhibisyon ya da fasilitasyon oluşturulabilmektedir (13). R TMS ile aynı cihaz üzerinde beyin üzerinde modülasyon yapabilmek ya da bağlantısallık araştırabilmek mümkündür. Bu tarz girişimler invivo 3 deneysel sinaptik plastisite araştırmayı imkan sağlar. Çoklu seanslarla yapılan uyarımlarla kalıcı nöroplastik etkiler elde edilebilmektedir. Bu amaçlarla nöropsikiyatrik hastalıklar için r TMS tedavi protokolleri oluşturulmuştur. Bu protokoller beyinin aktivitesini uyarım sonrasında değiştirebilmektedirler. Bu nedenle nörolojik ve psikiyatrik hastalıklar açısından ardışık şekilde kullanıldığında potansiyel gelişmesi beklenen bir tedavi yöntemi olarak görülmektedir. Son olarak; elde edilen beyin aktivite değişikliğinin nasıl sağlandığı tam olarak net değildir. Ardışık kullanılan TMS’ nin etki sonlanımının sinaptik plastisiteye yol açan uzun dönem potensiyasyon ‘’ longterm potentiation (LTP) ’’ ya da uzun dönem depresyon ‘’longterm depression (LTD)’’ üzerinden olduğu bilinmektedir. Gün geçtikçe, etkisi başarılı bulundukça birçok hastalık için tedavi kılavuzlarında yerini alacağı düşünülmektedir. r TMS yöntemlerinden uygulandığı kortikal bölgeye belirlenen hipoteze göre inhibitör etkisi olanları ya da fasilitatuar etkisi olanları kullanmak mümkündür. Bu çalışmada, paternsiz (düşük frekanslı ya da yüksek frekanslı) r TMS uyarımlarına göre daha yeni olarak keşfedilmiş bir protokol olan devamlı teta burst uyarım (‘’continuous theta burst stimulation’’ = cTBS) kullanılarak görsel kortikal yapıların inhibe edilmesi hedeflenmiştir. Sağlıklı bireylerin görsel sisteminden elde edilen VEP habituasyon ve fosfen eşik değerlerinin c TBS r TMS protokolü ile nöromodulasyonu amaçlanmıştır. Gerçek uyarım sonrası bireylerden elde edilen veriler ile sham uyarım sonrası elde edilen verilerin karşılaştırılması hedeflenmiştir. Sağlıklı bireylerden elde edilen veriler biriktirilerek bunların ilerleyen yıllarda nöropatolojik süreçlerde aynı protokolün uygulanması ile karşılaştırılması planlanmıştır. 4 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Görsel Sinir Sistemi Anatomi ve Fizyolojisi Görsel sinir sistemi primat beyninde önemli yer tutmaktadır. Beyin korteksindeki nöronların yaklaşık olarak % 55’ i görme sisteminin bir parçasıdır. Görsel sistemle kıyaslanacak olursa işitme korteksi % 5, somatosensoriyel korteks ise % 11 olarak yer tuttuğu bilinmektedir (1, 14). Görsel sinir sistemi; görsel uyarıların alınması, iletilmesi ve bu bilginin işlenmesini sağlayan kısımlardan ibarettir. Bu yapılar arasında göz, optik sinirler, optik sinir kiyazması, lateral genikulat çekirdek (LGN), optik radyasyonlar, striatal ve ekstrastriatal korteks bulunmaktadır. Göz görme sistemi için duyusal organdır, ışığı toplayarak odaklamak ve ilk nöronal sinyallere dönüştürmekle yükümlüdür. Işık retinaya ulaşana kadar kornea, ön kamera, lens, arka kameradan, vitreustan geçer. Lens siliyer kaslarla kontrol edilir ve akamodosyona katkı sağlar. Retinaya gelecek olan ışık miktarı pupil çapı değiştirilerek kontrol edilir ve sonuç olarak görüntüler retinaya ters bir şekilde yansıtılır. Işık sinyalleri retinanın değişik katmanlarından geçer. Burada sırasıyla iç sınırlayıcı ve dış sınırlayıcı membran, koniler, ganglion hücreleri, amakrin, bipolar, horizontal, müller hücreleri gibi özelleşmiş hücrelerin yer aldığı katmanlardan geçer. Retinal pigment epitelinin; retina için yapısal ve metabolik görevi bulunmaktadır. Işığın geri yansımasının önüne geçmenin yanı sıra, A vitaminin metabolizmasında da rolü vardır. Gece görüşü ön planda olan hayvanlarda tam tersi ışığın yeniden yansımasını sağlayarak minimum ışık algılanmasını sağlar. Foto reseptörler, ışık sinyallerini elektrokimyasal sinyallere çevirmektedir. Foto reseptörler içinde opsine bitişik halde 11sis retinal bulunmaktadır. Işık, foto reseptörlerle etkileşime geçtiğinde 11 sis retinal, 11transretinala dönüşür. Opsin, 11trans retinaldan ayrılarak, transdusini aktive eder. Aktif transdusin de fosfodiesterazı aktive ederek sitozolik siklik guanozin monofosfatı (c GMP) metabolize eder ve düzeyini düşürür. Membran sodyum kanallarının kapanmasına, 5 hücrenin zar potansiyelini düşüşüne ve nörotransmitter çıkışının azalmasına neden olur. İnsanlarda foto reseptörler koniler ve rotlar olarak ikiye ayrılmaktadırlar. İnsan gözünde asıl olarak görmeden sorumlu reseptörler konilerdir. Koniler dalga uzunluğuna göre kısa, orta ve uzun spektrumlu dalgaları algılayabilmektedirler. En kısa dalga boyutu sırasıyla mavi, yeşildir. Kırmızı renk ise uzun dalga spektrumundadır. Rotlar esas olarak gece görüşünden sorumludurlar. Ganglion hücreleri; foto reseptörlerden aldığı sinyalleri optik sinire götürürler. Bu hücrelerin merkezinde ‘’on’’, çevresinde ise ‘’off’’ çalışma mekanizması bulunmaktadır. Uyarılması için kontrast ve desenlerin net sınırlı olması gerekir (15). Üç tipi bulunan gangliyon hücreleri; ayrı yollarla LGN' deki hedeflerine ulaşırlar. P tipi hücreler; magnoselüler katmanlarda, M tipi parvosellüler katmanlarda ve K tipi aralanmış katmanlarda temsil olmaktadırlar. V1 görsel kortekse projeksiyonlarının üç paralel sistemle aktarıldığı hipoteze edilmektedir (16). Uzaysal parametrelerden sorumlu M ve P tipi ganglion hücreleridir. Çözünürlük ve örnekleme, kontrast hareketlilik ve kromatik seçicilik için önemlidir. Kontrast için M ve P hücreleri görev yaparken, dinamik görüntüyü M tipi hücreler daha çok algılar. Bu hücreler ışığa daha fazla adaptasyon sağladığından daha fazla ışığı toplayabilmektedir (16). Optik sinirler, yaklaşık olarak 1.2 milyon retinal ganglion hücrelerinin aksonal uzantısından oluşmaktadırlar. Optik sinir foveadan nazala doğru yerleşimlidir, kalınlığı 1mm kadardır. Optik sinir başının olduğu yer; makuler kör noktadır ve foto reseptörler bu bölgede bulunmamaktadır. Optik sinir lamina kribrosa üzerinden göz küresini terk eder; bu bölgede çapı yaklaşık olarak 3-4 mm’dir. Optik sinir lamina kribrosayı terk etmesinden sonra meninksle örtülerek miyelin katmanı ortaya çıkar. Optik sinirler çapı ortalama 17 mm olacak şekilde, 45 derece açıyla optik kiazma ile sonlanır. Ganglion hücrelerin aksonlarının seyir şekli şu şekildedir: Makular yerleşimli ganglion hücrelerin aksonları medialde yer alır, temporal lifler ise daha lateralde seyreder (15). Ganglion hücrelerinin gövdesinden başlayıp LGN’ da sonlanan 6 aksoplazmik akım mevcuttur (15). Optik sinirlerin beslenmesini oftalmik arterler sağlamaktadırlar. Optik kiyazma anatomik olarak sagital kesitte, hipofiz bezinin 10 mm yukarısında, suprasellar sisternada, ventral görünümde ise iki internal serebral arterler arasında yer almaktadır. Anterior serebral ve anterior komminikan arter üzerinden geçerek ve arka kominikan arterleri aşağı yan kısmında bulunmaktadır. Optik kiyazmadaki ganglion hücre aksonlarının nazal lifleri çaprazlaşarak, temporal lifler çaprazlaşmadan ilerlemektedir. Optik traktus; ipsilateral temporal lifleri ve kontralateral nazal lifleri taşımaktadır. Beslenmesi posterior kommunikan ve anterior koroidal arterlerle sağlanmaktadır (15). LGN’ nin fonksiyonu retindan alınan sinyalleri görme korteksine doğru işleyip iletmektir (15). Lateral genikulat nukleusunda optik yollardan gelen ipsilateral liflerle sinaps oluşmaktadır. Buradaki LGN hücreleriyle ipsilateral retinal ganglion hücreleri arasında birebir oran olduğu söylense de farklı bireyler arasındaki hücre sayısı değişiklik göstermektedir. Primatlar üzerinde yapılan çalışmalarda retinal ganglion hücrelerinin sayı ile LGN hücre sayıları arasında anlamlı korelasyon bulunmadığı görülmüştür (17). LGN primatlarda ve insanlarda katmansal olarak bir yapılanma göstermektedir (18). 1 ve 2 katmanlarda magneselüler hücreler, 3-6 katmanlarda parvosellüler hücreler vardır. Ayrıca bu 6 katmanı birbirine bağlayacak şekilde olan koniosellüler hücreler de bulunmaktadır. İpsilateral retinadan gelen temporal lifler 2,3,5. katmanlardaki hücrelerle, kontralateral nazal retinadan gelen ganglion hücre aksonları 1,4,6. katlardaki hücrelerle sinaps yapmaktadır. LGN, talamik retiküler formasyon ve V6 kortikal görme alanı ile de ilişki içindedir. LGN, bir dar geçit gibi görsel verileri filtreleyerek kortekse götürmektedir. Lokal inhibitör etkili inputlar, V6’ dan aşağıya doğru inen inputlar ve beyin sapından yukarıya seyreden yükselen lifler diğer geriye kalanları oluşturmaktadır (19). Kollikulus superior görme esnasında göz hareketleri ile kafa hareketleri arasında koordinasyonu sağlayan önemli bir merkezdir. Orta beyinde yerleşen; yüzeyel ve derin katmanlardan oluşan bir yapıdır (20). Yüzeysel katmanların talamik çekirdeklere efferent bağlantıları vardır; bu sinyaller daha sonra kortikal görsel alanlara iletilir. Koliküllerin derin katmanlarıyla duyusal girdiler alır ve oküler motor sistemlere olan efferent 7 bağlantıları aracılığıyla sakkadik göz hareketlerine aracılık etmeye yardımcı olurlar. Bu katmanlar, sakkadların üretilmesinde görev alan çeşitli kortikal alanlarla karşılıklı bağlantılıdırlar (15). Görsel yolların ikinci sıra nöronları, LGN’dan oksipital kortekse uzanan optik radyasyonları oluşturmaktadırlar. Bu nöronlar temporal ve parietal yayılan radyasyonlar olmak üzere iki ana demetten oluşmaktadırlar. Optik radyasyonlarda retinotopografik özellikler korunmaktadır. Temporal radyasyonlar kontralateral üst alanı temsil ederken ve pariyetal radyasyonlar kontralateral alt alanı temsil etmektedirler (21). Optik radyasyonlar birincil görme korteksi olan striatal (kalkarin) kortekste sonlanmaktadırlar. Striat kortekste de retinotopik bir projeksiyon vardır. Burada da pariyetalden gelen nöronlar üst kısımda, temporalden gelen lifler alt kısmında sonlanmaktadır (22). Striatal korteksin 4 katmanında LGN katmanlarına uygun gelen bölgeler bulunmaktadır. Magnoselüler katmanlardan gelen nöronlar (M yolu) kortikal 4Ca'da sinaps yaparken parvosellüler katmanlar (P yolu) 4Cb katmanında sinaps yapmaktadır. Görsel V1 alanı nöronları parlaklık ve görüntünün konturlarını ayrıt etmede hassastır (23). Öncelikli olarak renk kompozisyonu, görüntünün hareket yönünün işlenmesinde görev alır (24). Görsellerin sınırlarını ayrıt etmesinin sebebi ganglion hücrelerinin merkezi ‘’on’’ kısımlarıyla bağlantılı olmasıdır. Aynı yöndeki ganglion hücrelerin merkezi kısımları uyarıldığında V1 hücrelerinde maksimum bir yanıt oluşmaktadır (23). Görsel korteks alanlarında bilgi daha basit şekilde işlendiği yerlerden daha kompleks işlemlerin olduğu yere doğru akmaktadır. İlkel görme işlevleri karşı görme alanı merkezlerinde bilgi oluştururken, yüksek kortikal işlevler iki taralı daha kompleks alanlardan bilgi almaktadır (15). Daha üst seviyelere çıkıldıkça retinotopik özellikler kaybolmaktadır (25). Görsel verinin farklı parametrelerini işleyen iki paralel işleme yolu bulunmaktadır (26). Ventral yol görülen nesnenin ne olduğuyla bağlantılıyken; dorsal yol nerede olduğu ile ilgilidir. Ventral yol V1 alanının 4Cb katmanında başlayıp V2 alanına gider. Bu bölüm renkleri algılamada rol oynar. V2 alanı V4 ile bağlantılıdır. Dorsal akım, nesnelerin hareketine duyarlıdır. V1 alanındaki 4Ca dan başlayarak daha sonra V2 ve V3 alanlarına ulaşır (27). Bu alanlar V5 alanıyla bağlantı kurmaktadır ve medial superior temporal kortikal alana 8 ulaşır (15). Dorsal sistemdeki nöronların aksonları daha fazla miyelin barındırdığı ve buradaki iletimin daha kısa sürede yapıldığı bilinmektedir (28). V5 alanı hareketi algılarken, V4 için renkleri ayrıt etme görevi alır, hareket ve renk algısı ile ilgilenen kortikal yollar V2'den çıkarken ayrı seyrederek ve 16,18. alanlara doğru yönlenirler (29). Lateral oksipital korteks obje ve obje olmayan görüntüleri ayrıt etmede görev alır. Retinada her ne kadar görsel objenin uzaklığı, oryantasyonu değerlendirilse de ventral sistem algısal olarak bilgiyi sabit tutmaktadır (30). Bu nöronların kısa süreli habütuasyonu, aynı nesneden yeni nesneyi ayrıt etmeyi sağlamaktadır (31). Bilgi işlenmesi için frontal ve hipokampal kortekse daha uzak alanlarla bağlantısallık sağlanmaktadır. Amigdalaya gelen görsel uyarılarla emosyonel cevap oluşturulması sağlanmaktadır (15). 2.2. Görsel Sistemin Elektrofizyolojik Olarak İncelenmesi 2.2.1. Görsel Uyarılmış Potansiyeller (VEP) Flaş uyarı ile elde edilen VEP potansiyelleri 1930’lu yıllarda EEG’nin keşfedilmesi ile erken dönemde ortaya çıkmıştır. Diğer uyarılmış potansiyeller gibi VEP’ de aslında skalp üzerinden basit bir program yardımıyla elde edilen EEG kaydına dayanmaktadır. Çevrenin gürültüsünden biyolojik sinyal elde etme tekniği bilgisayar teknolojisine ait en eski kullanımlardandır. Elde edilen gürültüden ayrılmış sinyal averajlanarak elektriksel aktivite belirgin hale getirilmektedir. Görsel uyarıdan belli bir süre sonrasında EEG kaydı averajlaması sistemi ile elde edilmektedir. VEP kayıtları elektrotların uluslararası 10-20 EEG sistemine göre midoksipital Oz (aktif) ve Cz (referans) bölgesine yerleştirilip, ek olarak toprak elektrot kullanımı ile uygulanmaktadır. Şekil 2.1’de uluslararası 10-20 elektroensefalografi (EEG) sistemine kayıtlama bölgeleri gösterilmektedir (32). 9 Şekil 2.1. Uluslararası 10-20 EEG sistemine göre yerleştirilmiş VEP kayıt elektrotlarının yerleşimi. Kaynaktan eklenmiştir (33). Bu bölge beyinde kalkarin kortekse denk gelmektedir. İnsanlarda görsel korteks oksipital korteksin direkt yüzeyinde bulunmazken beyin fissürlerine yerleşmişlerdir. Çoğu elektriksel potansiyelin derin kortikal fissürlerin çoklu alanlarından üretilmesi nedeniyle lateralizasyonunu saptamak zordur. VEP dalgalarının nöral jeneratörleri net olarak bilinmemektedir (34). Çok kanallı EEG kayıtlamaları, manyetik rezonans görüntüleme (MRG) yöntemleri ve dipol modellemelerle N75 erken P100 latansı kaydına bağlı olduğu bilinmektedir (35). P100 potansiyeli ise negatif dalga piki olarak ortaya çıkan dalgadır. 95-110 msn civarında ortaya çıkmaktadır. P 100 potansiyelinin midoksipital girusta yer alan ekstrasitriatal korteksten kaynaklandığı düşünülmektedir. N135 ise geç negatif potansiyel olarak pariyetal lop derin yapılarından köken almaktadır (34). 10 VEP Kayıtlama Yöntemleri Kayıt elektrotlarını yerleştirirken düşük empedans oluşması sırasında skalp üzerinden cildin iyi temizlendiğinden emin olunmalıdır. Referans elektrotu kulak memesine, baş orta hatta tepe noktasına ya da alın bölgesine yerleştirirler. Toprak elektrotu ise mastoid çıkıntı, kafa derisi, kulak memesine yerleştirilir. Görsel uyarıdan sonra analiz edilen zaman periyodu 200-500 msn olarak ayarlanır. En sık kullanılan filtre ayarları bandpass olarak 1 Hz ve 100 Hz ayarlanmaktadır. Amplikatör hassasiyet ayarları ise 10 µV olarak ayarlanır (36). Uyarım için monitörde en sık yarım saniyede bir değişen dama tahtası görünümünde olan ‘’checkerboard pattern’’ kullanılmaktadır. Pattern reversal flaş ya da pattern onset uyaranlara göre kişiler arası değişkenliği az olması nedeniyle daha çok kullanılmaktadır. Katot ışın tüpü ekranları (‘’CRT: Cathode ray tube monitor’’) kullanmak normal görsel fonksiyona benzer olmaları nedeniyle daha çok tercih edilir. 70 msn sonra belirgin bir negatif dalga (N75 ya da N1), daha büyük amplitütlü pozitif dalga piki p100 ya da P1, 100 msn sonra ortaya çıkar. 140 msn sonra ise daha değişkenlik gösteren bir negatif dalga gelişir. P100 latansının belirlendiği pozitif dalga majör belirgin potansiyeldir. 5-60 yaş arası bireylerde daha az değişkenlik gösterir. Ortalama olarak 5-60 yaş arasında her dekatta 1 msn kadar yavaşladığı bilinmektedir. Sıvı kristal ekranlar (‘’LCD: Liquid crystal displays monitor’’) daha parlak, daha hızlı değişen ekranlardır ve katot ışın tüplü video monitörlerinden daha hızlı VEP'ler uyandırır. P100 latansı bu monitörlerde 90 msn civarındadır. Varyasyonlar göz önünde bulundurularak her laboratuvarın kendi normal değerlerini belirlemesi önerilmektedir. Dama tahtasının boyutları da VEP boyutunu etkilemektedir. Görme keskinliği tam olan bireyler için küçük dama tahtası boyutu (1 metreden 5-6 mm boyutundaki desenler ile) yaklaşık olarak her desen 15-20’ derece açıya denk gelmektedir. Bu şekilde en yüksek amplitütlü VEP’ler elde edilebilmektedir. 11 VEP uyarı parametrelerinin değişkenliğine göre de elde edilen potansiyeller değişmektedir. Hızlı frekanslarda kaydedilen saniyede 3 ve üzeri ya da daha yavaş uyarılarla değerler değişmektedir. Flash-uyarılmış ve patern onset VEP'ler birey içinde formda güvenilirdir, ancak hastalar arasında önemli ölçüde farklılık gösterir. Görsel Uyarılmış Potansiyel Habituasyon Değerlendirilmesi VEP yanıtlarında habituasyon parametresi oksipital korteksin ardışık olarak görsel uyaranlara karşı kortikal yapıların verdiği yanıttır. Bu amaçla VEP yanıtları yüzerli bloklar olarak kayıtlanırlar; birinci olarak kaydedilen blok ile sonraki elde edilen blokları N75-P100 latansları arasındaki tepeden tepeye amplitüt değerlerinin karşılaştırılmasına dayanır. Literatürde 1. blok ile 6. blok karşılaştırması ile 1. blok ve 10. blok karşılaştırmaları kullanılmaktadır. Sağlıklı bireylerde oksipital VEP habituasyon yanıtının 6. Bloktan itibaren başladığı; 10. Bloktan sonra belirginleştiği arası bilinmektedir (5). VEP kayıtları üzerinden habituasyon örneği Şekil 2.2’de gösterilmektedir. Şekil 2.2. Görsel karlanması olan birey ile hasta bireyin VEP kayıtlarının habituasyon açısından 1.,5. Ve 10. blok VEP örnek traselerinin görselidir (7). kaynaktan elde edilen görsellerden faydalanılmıştır. 12 2.2.2. Görsel Sistemin Trankraniyal Manyetik Uyarım ile İncelenmesi Transkraniyal Manyetik Uyarım İnsan beynin ilk uyarılma şekli elektriksel uyarılarla yapılmıştır. Elekriksel uyarıma göre TMS de saçlı deriye elektrotların yerleştirilmesi gerekmediğinden bu metot giderek daha fazla kullanıma girmiştir. İnsan üzerinde klinik olarak kullanımda 1980’ de cilt üzerinden elektriksel uyarım yapılabilmiştir (37). 1985’te ise ilk defa Barker ve arkadaşları tarafından transkraniyal manyetik stimulasyon (TMS) ile korteksin uyarımı sağlanmıştır. Bu metotla girişimsel olmayan şekilde ve direkt temas olmadan korteksin uyarımı yapılmıştır. Skalp üzerine yerleştirilen bobin ‘’coil’’ vasıtasıyla cilt üzerinden ağrısız bir şekilde uyarım sağlanmaktadır. Bobinin oluşturduğu manyetik alan beyin korteksinde elektriksel alana döndürülerek beyin korteksdeki akson ve gri cevheri uyarmaktadır (38). TMS ile uyarımı birçok etkileyici faktör bulunmaktadır. Bobinin pozisyonu, manyetik alanın oluşturduğu dalga şekli, parametreler buna dahildir. İlk olarak TMS ile motor korteks üzerine tekli uyarım ile motor uyarılmış potansiyeller (MEP) elde edilmiştir. TMS ve r TMS etki mekanizmaları genelde hayvan deneylerinde öğrenilerek etki mekanizmaları hakkında bilgi kazanılmaya çalışılmaktadır. İlk yapılan hayvan deneylerinde elektriksel uyarım kafatası açılarak direkt kortekse uygulanmış ve kayıt elektrotları piramidal yolaklar üzerinde yerleştirilerek ölçülmüştür. Motor korteksin anodal uyarımla uyarılmasından 1.5ms sonra kaydedilerek erken D dalgaları ve geç I dalgaları belirlenmiştir. D dalgalarının aksonların direkt uyarımı ile I dalgalarının ise kortikal gri maddeden kaynaklandığı bilinmektedir (39). TMS ile uyarım sağlandığında yüzeye paralel olan sinir liflerinin belli açıyla yerleşenlerle kıyasla daha kolay olarak uyarılabildiği görülmüştür. TMS ile en zor uyarım şekli ise yüzeye dik açılı kortikal yerleşimli liflerdir. Manyetik alana dik açı ile elektriksel akım oluşarak doku uyarılması sağlanmaktadır. Bobinlerin çeşidine göre derinlerde akım üretilip uyarım sağlanabilir. TMS tarafından uyarılan akım ekstra serebral dokular tarafından engellenebilmektedir, ama yüzeyel yerleşimli aksonların uyarımıyla nöronal ağların uyarımını indükleyebilmek mümkündür (40). Subkortikal yapılardaki 13 gri maddenin empedansı kortikal yapılara göre yüksektir ve daha derin yerleşimlilerdir. Bu nedenle bazal ganglialar ve talamus TMS ile direkt uyarılması günümüz bobin ve teknikleri ile mümkün değildir (39). İlk olarak beyin korteksinin TMS ile uyarımında motor korteks uyarılarak MEP yanıtı elde edilmiştir. MEP kaydı için bobin motor kortekse paralel bir şekilde tutularak uyarımı sağlanmaktadır. Uyarım piramidal yolakla spinal motor nöron uyarılması ve periferik sinirle kasa kadar uyarım ulaşmaktadır. Hedef kas üzerinden elektromiyografik (EMG) kayıtlarla yanıtlar ölçülmektedir. Motor korteks üzerinden TMS etkisi istirahat motor eşik (MT) belirlenmesi ve MEP yanıtıyla ölçülmektedir. MT korteksteki kortiko-kortikal aksonların uyarılması ve bunların kortikospinal yolakda uyarımı ile ortaya çıkmaktadır. Bu yolaklar voltaj bağımlı sodyum kanallarını bloke edici ve noninotropik NMDA reseptör blokajı yapan ilaçlardan (ketaminden) etkilenmektedirler (41). Diğer nörotransmitterlerin ise; örneğin, GABA, dopamin, norepinefrin, serotonin veya asetilkolinin MT üzerinde etkisi yoktur. MEP de MT gibi voltaj bağımlı sodyum kanal bloke edilen ajanlar tarafından baskılanabilmektedir (42). TMS uyarımı ile indüklenen elektriksel alanın akım yönü ve şiddeti farklı parametrelere bağlıdır: Manyetik uyarımın dalga biçimi şekli ve yönü, bobin stimülasyonun yoğunluğu, sıklığı, modeli, oryantasyonu, beyinde indüklenen akım yönleri ve uyarılabilir sinirsel dokuya bağlıdır. TMS ile uyarım şekli ya monofazik ya da bifazik şekilde verilebilmektedir. Monofazik uyarım şekli daha yaygındır ve tekli uyarımlarda; bifazik uyarım şekli ise genellikle rTMS uygulamalarında kullanılmaktadır. Monofazik uyarımda daha büyük motor eşik değer elde edilip; bifazik uyarım şeklinde daha düşük motor eşik ve kısa latans elde edilmektedir (43). TMS uygulaması için farklı şekillerde bobinler geliştirilmiştir. Yuvarlak, parabolik, sekiz şekilli, çift koni (double cone), hava soğutmalı bobinler mevcuttur (44). Yuvarlak bobinlerle uyarılan manyetik alan daha geniş bir yüzeye yaygın olarak yayılır. Bu tip bobin üst ekstremite motor alanı gibi daha geniş alanı uyarmak için uygundur. Sekiz şekilli bobinler daha odaksal ve derin yapıların uyarılması için kullanılmaktadırlar. 14 Repetetif Transkraniyal Manyetik Uyarım (r TMS) r TMS beyin korteksinde uzun sürede kalıcı etkiler oluşturabilen uyarım yöntemidir (39). r TMS’nin etki mekanizmaları net belirlenmemiş olup bu konuda iki teori tartışılmaktadır. Bunlar ‘’longterm potentiation’’ uzun süreli potansiyelizasyon ve ’’longterm inhibition’’ uzun süreli baskılamadır (45). Uzun süreli potansiyelizasyon sinapslarda kuvvetlenmenin, uzun süreli baskılanma ise sinapslarda zayıflamanın geliştirilmesi ile bağlantılıdır. Bu konsept Bil ve arkadaşları tarafından tavşanlarda yapılan deneylerden ortaya konulmuştur. Bu deneylerde ve ardışık uyarımla piramidal hücrelerin üzerinden hipokampus ekstrator potansiyellerin amplütütlerinde düşme olduğu görülmüştür (46). Uzun süreli potansiyelizasyonun oluşmasında NMDA reseptörlerinin uyarıldığı öne sürülmektedir. Bu postsinaptik reseptör, hücre istirahat potansiyelinde olduğunda Mg iyonları tarafından bloke edilebilen katyon kanalına sahiptir. Kalsiyum iyonu ise presinaptik ve postsinaptik hücrelere dâhil olarak sinaptik bağı güçlendirmektedir. Diğer bir etki postsinaptik nöronda AMPA resöptörleri üzerinden glutamata duyarlılığının artmasıdır (47) Nitrik oksit (NO) hücre membranında çözünerek hücre içine geçen beyin plastisitesinde rolü olan bir nörotransmitterdir. NO sentez inhibitörleri hipokampusta uzun dönem potansiyelizasyonun indüklenmesini inhibe eder ve serebellumda uzun dönem sinaptik inhibisyonu bloke etmektedir (39). Sinaptik plastisiteye NO katkısı tetanik stimülasyonun gücüne (yoğunluğuna, sıklığına veya süresine) bağlıdır. Zayıf tetanik uyarımla ortaya çıkan uzun dönem potansiyelizasyon NO sentetaz blokerleri tarafından bloke edilebilirken, güçlü tetanik uyarım NO bağımsız potasiyelizasyona yol açmaktadır (40). NO’nun uzun dönem potansiyelizasyondaki etki mekanizmaları net değildir. Bazı hipotezlere göre, UDP-NMDA reseptörlerinin aktivasyonuna ve hızlı artan Ca2+ konsantrasyonuyla ilgilidir. UDP aksine, UDİ – Ca2+ -da daha yavaş ve daha az artışla ilgilidir. TMS ile UDİ düşük frekanslı ve uzun süreli stimülasyonlarla indüklenir. UDP yüksek frekanslarda ve kısa ardışık stimülasyonlarla tetiklenmektedir. UDP veya UDİ’dan kaynaklanan sinaptik değişiklikler iki döneme ayrılır: İlki kısa dönem uyarımdan 30-60 dakika içindeki değişikliklerdir; ikinci uzun dönemde protein sentezindeki olan değişikliklerle ilişkilidir (47). 15 r TMS -protokolleri; basit tekrarlayan TMS (r TMS) protokolleri, aynı uyaranlar arası aralık (ISI) ile aralıklı aynı uyaranlardan oluşur. R TMS’in kullanımda olan protokolleri Şekil 2.3’te özetlenmiştir. TMS son etkisi uyarımın frekansına bağlıdır. Düşük frekanslı protokoller (≤1 Hz r TMS) uygulandığı bölgede uyarılabilirliği baskılarken, yüksek frekanslı protokollerde (≥ 5 Hz r TMS) kortikal uyarılabilirlik artmaktadır (13). Düşük frekanslı protokollerin sağladığı kortikal depresyon altmış dakika sürebilirken, yüksek frekanslıların fasilitatuar etkisi yirmi dakika kadar sürmektedir (48). Paternli r TMS prokolleri ise 2005’ li yıllardan sonra keşfedilmiştir. Teorik kökenlerinin beyin deneysel çalışmalarda sinaptik iletimin güçlenmesi/depresyonu (LTP/LTD) mekanizması üzerinde olduğu gözlenmiştir (49). Etkileri hakkında bilgi her geçen yıl giderek artmaktadır. TBS formları daha fazla kullanılmaktadır. Uyarım beynin kendi ritmine uygun frekansta, teta formu kullanılarak yapılmaktadır. TBS protokollerinin sonuçları kıyaslandığında, basit r TMS protokollerinin sonuçlarına göre daha tutarlıdır, muhtemelen TBS da verilen uyarım yoğunluğu ve sayısı uygulanan darbeler yaklaşık olarak eşittir (50). ‘’Theta burst stimülasyon (TBS)’’, 200 ms'lik (5 Hz) bir ISI ile tekrarlanan yüksek frekanslı stimülasyon burstlerini (50 Hz'de 3 pulse) içerir. ‘’Intermittant TBS (i TBS)’’ Aralıklı TBS protokolünde, burstler 2s için verilip, ardından her 10 s'de bir tekrarlanmaktadır (2 s TBS, ardından 8 s'lik bir duraklama). ‘’Continuous TBS (c TBS)’’ Devamlı TBS protokolünde, burstler herhangi bir duraklama olmaksızın 40 saniye boyunca tekrarlanmaktadırlar. i TBS protokolünün uygulandığı kortikal alana fasilitatör etkili olduğu, c TBS protokolünün ise uygulandığı kortikal alana inhibitör etkili olduğu bilinmektedir. ‘’Paired associative stimülasyon (PAS) protokollerinde çift uyaranlar belli ISI aralıklarıyla verilmektedirler. Bunun için periferik elektriksel bir uyarıma TMS 16 birleştirilerek verilmektedir. 1,5 ms ISI ile fasilitatör etki sağlanırken, 3-100ms ISI değeri ile inhibitör etki elde edilmektedir. Şekil 2.3. r TMS protokollerinin görseli olarak özetlenmiştir. (51) numaralı kaynaktan alınmıştır. 17 Görsel Korteks ile Diğer Kortikal Alanların TMS ile Bağlantısallık Değerlendirilmeleri TMS çift uyarımlarıyla kortikokortikal bağlantısallık değerlendirilmesi değişik bölgelerin arka arkaya uyarılmasıyla mümkündür. Bu amaçla en çok motor korteks ve oksipital korteks bağlantısallığı değerlendirilmiştir. Koşullandırılmış uyaran fosfen elde edilen bölgeden uygulanarak, motor korteksten yapılan uyarana yanıtlar üzerine etkileri değerlendirilmektedir. Sağlıklı bireylerde motor korteks ve oksipital korteksten çiftli uyaran ile yapılan bir çalışmada 18-40 msn ‘’interstimulus interval- ISI’’ aralığında supresyon olduğu gözlenmiştir. Bu uyarım için fosfen eşik değerinin altındaki TMS şiddetleri kullanılmaktadır. Gözlerin kapalı ya da açık olması değerlendirmeyi bozmamaktadır (52-54). İşitsel ya da görsel motor bir görev esnasında ise bu 40 msn den sonraki ISI aralıklarında gözlenen inhibisyon ortadan kalkıp, fasilitasyon olarak gözlenmektedir (55). Fotoparoksismal yanıtları olan epilepsi hastalarında ise bu fizyolojik baskılanmanın defektif olduğu gösterilmiştir (56). Fosfen Eşik Belirlenmesi Fosfen ilk olarak oksipital korteksten elektriksel uyarımla ortaya çıkarılmıştır (57). TMS ile de oksipital kortikal yapılardan ortaya çıkarmak mümkündür (58). Yapılan ilk çalışmalarda görsel korteksin elektriksel akımla uyarılarak görme engelli bireylerde basit ışık saçmaları şeklinde olan fosfenlerin ortaya çıktığı bilinmektedir (12, 59). Görsel sistemin TMS ile uyarılmasındaki prensipler motor korteksteki ile benzerdir. Görsel sistemin bobinle uyarılması, zamanı, uyarım şekli, transinaptik I- şeklinde olan form, direkt uyarım şeklinden D şeklinden daha fazladır (60). Flaş görsel uyaranlarla koşullanmış tekli motor TMS uyarımı sağlanan bir çalışmada görsel uyarım ve motor manyetik uyarımlar arası zaman 40-60 ms altında 18 veya 120-140ms üzerindeyse görsel kortekste baskılanma görülmemektedir. 40-60 msn aralıkta ise TMS motor yanıtlarında inhibisyon gerçekleşmektedir (61). Daha önce belirtilmiş başka çalışmada ise oksipital ve motor korteks arasında bağlantısallık çift bölgeden, ayrı ayrı uyarımın sağlanması ile 40 msn ISI aralığında inhibisyon gözlendiği saptanmıştır (55). Bir ekran önüne oturtturularak gösterilen rastgele harfler ve 80-120 ms arası koşullandırılmış oksipital korteks TMS uyarımlarıyla bireylerde harflerin görülmediği saptanmıştır (62). Bu bulgulara göre TMS ile görsel sistemin inhibisyonunu sağlamak için uyarı sayılarını minimuma indirip uyarımlar arası zamanlamanın ayarlanması daha etkin inhibisyon sağlayabilmektedir (63). Optik nörit geçiren hastalarda ve sağlıklı kontrol grubunda görsel uyarım ve TMS ile oksipital korteksin uyarılması karşılaştırıldığında, her iki grupta görsel uyarımdan belli bir süre sonra TMS uygulanırsa gösterilen harfler görülmemeye başlamaktadır. Sağlıklı bireylerde bu gecikme 60 ile 100 milisaniye arasında bulunurken, hasta gruptaki katılım 80-140 msn'ye kadar uzamaktadır. Bu zaman VEP P100 latansı ile de ilişkili olarak bulunmuştur. Sağlıklı bireylerde görsel bastırma zamanı, görsel uyarı parlaklığı gibi parametrelerle de ilgilidir (64). Tekli TMS ile görsel inhibisyonun, kalkarin kortekste UDİ sebebiyle geliştiği hipotez edilmektedir. UDİ manyetik uyarımdan birkaç milli saniye sonra ortaya çıkarak, bu da görsel uyarının erken işlenme zamanına denk gelmektedir. Bu hipotezi desteklemek için GABA’nın etkisini potansiyelize eden antikonvülzan ajanların, inhibisyonu artırıp artırmadığını ve süresini uzatıp uzatmadığını belirlemekle test edilebilmektedir. Genikülokortikal liflerin antidromik uyarımı ile genikülat nukleusta inhibisyon veya kortikal liflerin inhibitör etkisi de olabilirmektedir (63). Bireylerde TMS ile görsel korteksin inhibisyonu sağlanırken elde edilen verilerin subjektif değerlendirilmeleri ile ölçüldüğü için ortaya koymak daha zordur. Fosfen; TMS veya transkranial elektriksel uyarım ile oksipital korteksin uyarılması ile ortaya çıkan görme alanındaki hareketlilik, ışık parlamalarıdır. Genelde 19 V1 alanın uyarılması fosfen görülmesine neden olduğu söylense de V2, V3 alanların da uyarılması fosfen ortaya çıkmasına neden olmaktadır. TMS ile fosfen görülmesinin yanında görme alanının supresyonu yani skotomlar ortaya çıkması da mümkündür (65). Fosfen veya görme alanında skotom görülmesinin mekanizmaları tam netleşmemekle birlikte ilerleyen çalışmalarda bu iki durumun beyinde benzer bölgelerden uyarılmakla ortaya çıktığı belirlenmiştir. TMS ile ortaya çıkarılan fosfenler elektrik uyarımla ortaya çıkarılan fosfenlerden farklıdır. Küçük dairesel bobinlerle ve sekiz şekilli bobinlerle fosfenleri ortaya çıkarmak zordur, ancak daha büyük dairesel bobinlerle kolayca ortaya çıkarılmaktadırlar (66). Büyük bobinler daha derin yapıları uyararak periferik fosfenleri ortaya çıkarmada daha başarılıdırlar. Periferik fosfenler derin kalkarin korteksin uyarılmasıyla ortaya çıkmaktadırlar, bu alanda fovea temsil edilmektedir. Fosfen oluşturulması için gerekli uyarım yoğunluğu diğer değişle fosfen eşik değeri, skotom oluşturmak için gerekli olan uyarım yoğunluğundan daha düşüktür. Fosfen ve skotomun çekirdeği aynı yere denk gelmektedir, ancak fosfen uyarı yoğunluğu daha düşük olduğu için aynı yer uyarımıyla daha önce görülmektedir. Fosfenin dokusu ve şekli genellikle sabittir, bobin aynı yarımküre üzerinde farklı görme alanlarını uyarmasına rağmen şekli değişmemektedir. Genelde 1 ile 5 arasında uyarım verilmesi ile fosfen indüklenmektedir, ancak subjektif bir veri olduğu için bireylerin öncesinde fosfenin ne olduğunu öğrenmesi gerekmektedir. Striatal ve ekstrastriatal alanların direkt olarak elektriksel subdural elektrotlarla uyarılmasıyla fosfenler arasında farklar ortaya çıkmıştır. Fosfenlerin rengi, ölçü ve hareket biçimi değerlendirildiğinde, basit formlar sırayla oksipital polde, alt oksipital girus ve striat kortekste ortaya çıkmıştır. Daha kompleks şekiller ise sırasıyla bazal temporo- oksipital, lateral temporal veya lateral temporo-oksipital kavşakların elektriksel uyarımı ile ortaya çıkmıştır. Renkli fosfenler sırasıyla çoktan aza doğru bazal oksipital, fusiform ve lingual girusta elektriksel uyarım sırasında görülmüştür (67). 20 Fonksiyonel MRG kullanılarak TMS ile görme korteksinin seçici olarak primer görme korteksi V1’ in uyarılabilmesinin mümkün olduğu gözlenmiştir (68). Fosfen veya skotomların ortaya çıkmasını net gösteren mekanizmalar olmasa da, motor korteksi TMS ile uyarıp PET vasıtasıyla uyarılan alanlarda kan akımı değişimi değerlendirilebilmektedir. TMS ile uyarımda V1 alanın uyarmak için anatomik işaretlenme yeri inionun 2 cm çevresinde olduğu varsayılmaktadır. Bu şekilde kortikal haritalamalarda V2 alanın daha çok uyarıldığı gösterilmiştir. f MRG’de V1 alanı işaretlenip sonrasında uyarım yapılırken bile katılımcıların yarısında V1 alanı uyarılabilmektedir. V1 alanın TMS ile seçici uyarılabilmesi için bireysel retinotpik haritalama gerekmektedir. Ayrıntılı retinotopik haritalama, MRI ile yönlendirilen uyarım, katılımcı seçimi ve bobin pozisyonlarının MRG ile seçilmesi, bireysel fonksiyonel anatomi haritaları ve TMS kaynaklı elektrik alanının hesaplanıp görsel kortekse dağılımının modelleştirilmesi gerekmektedir (3). r TMS protokollerinin motor korteks üzerinde etkisinin yanında, non-motor korteks üzerinde de etkisi olduğu gösterilmiştir. Yapılan çalışmada oksipital korteksin uyarılabilirlik göstergesi olan fosfen eşik değerine etkisi değerlendirilmiştir. Önce katılımcıların oksipital korteksini uyararak fosfen eşik değerleri bulunmuştur. Daha sonra oksipital kortekse cTBS ve i TBS yapılmıştır. c TBS uyarım sonrasında fosfen eşik değerlerinde artış saptanmış ve i TBS uyarımı sonrasında değişiklik saptanmamıştır. Bu verilere göre c TBS oksipital kortekse etki etmekte daha etkili bir yöntemdir (69). 2.3. Görsel Sinir Sistemi ve Nörolojik Hastalıklar (63) Migren hastaları sıklıkla görsel uyaranlara karşı hassasiyeti, fotofobi benzeri klinik görsel şikâyetlerden yakınmaktadırlar. Migrenin patofizyolojisine ilişkin çalışmalar artmasına karşın hastalığın tam lokalizasyonu ve orijini net değildir (70). Elektrofizyolojik olarak VEP incelemelerinde migrenli hastaların p100 latansı ve amplitüt değerlerinde anlamlı bir değişiklik saptanmamıştır (71) (72, 73). 21 Amplitüt ya da latans değerlendirilmelerinin aksine VEP habitusyonunun migren hastalarında etkilendiği kaybolduğu belirtilmiştir. Ardışık görsel uyaran ile elde edilen VEP yanıtlarında amplitüt açısından habituasyon kaybı, yani potansiyasyon olduğu gözlenmiştir (74-76). Bu elektrofizyolojik parametrenin sadece atak dönemlerinde değil, ataklar arası dönemlerde de anormal olduğu bilinmektedir (77). Migrenin patofizyolojisinde trigeminovasküler sistem etkilenişinin yanında oksipital korteksin hipereksitabilitesinden de bahsedilmektedir (78). Auranın patofizyolojisinde kortikal yayılan depresyon mekanizmasının olduğu bilinmektedir (79). Görsel kortekse tekli TMS uyarımının kortikal yayılan depresyonu başlangıç safhasında durdurduğu bilinmektedir (80). Oksipital korteks üzerine tek TMS uyarısının migren atağı tedavisinde FDA onayı mevcuttur. Bu amaçla kullanılan cihazlar üretilerek hastaların kullanımına sunulmuştur (81). Sadece VEP habituasyon kaybı değil, aynı zaman da TMS de fosfen eşik değerlerinin normal bireylere göre migren hastalarında daha düşük olduğu, yani oksipital kotteks hipereksitabilitesine sahip oldukları belirlenmiştir. Auralı migren hastalarında yapılan TMS çalışmalarında fosfen eşik değerinin istatistiksel olarak anlamlı düşüş gösterdiği görülmüştür (82). Görsel karlanma ‘’Visual Snow’’ göreceli olarak yeni olarak tanımlanmış; migren ile ilişkili bir patolojik durumdur. Geçmiş yıllarda özellikleri migren aurasından ayırt edilerek tanımlanmıştır. Okspital bölgenin hipereksitabilitesine özgün bulgular saptanıp; tedavi ile azaldığı bilinmektedir (7). İnme beyin kortikal yapıların hepsini tutabildiği gibi oksipital kortikal yapıları da etkileyebilmektedir. Görsel şikâyetler, vücut yarısında gözlenen ihmal fenomenine eşlik edebilmektedir. Hastalar için daha çok motor kuvvetsizlik, spastisite gibi şikâyetler ön planda tedavi hedefi olarak belirlense de görsel şikâyetlerin muhtemel hedefi olarak kullanılması mümkündür. Bu nedenle pariyetal 22 ve oksipital bölgeler TMS uyarım tedavi protokolleri için motor korteks dışında hedef olan bir bölgedir (13). Epilepsi hastalığında tetikleyicileri olarak görsel uyaranlar önemli yer tutmaktadır. Fotosensitif görsel uyarana karşı nöral aktivasyonun en yaygın örneği; epilepsi hastalarının %10-20 sinde hafif ışık uyarana karşı fotoparoksismal yanıtlar (FPY) gelişmektedir (83). Bu yanıt genel olarak idiyopatik jeneralize epilepsi, miyoklonik epilepsi, absanslı göz kapağı miyoklonik epilepsi ile yakından ilişkilidir (84). Bu yanıtların görsel sistemdeki inhibisyonunda defekt olduğu düşünülmektedir (85). Fotik stimulasyon uygulaması elektroensefalografi çekimleri esnasında hastalara kullanılmaktadır. Fotik görsel uyarıma verilen okspital EEG dalgalarının yanıtları hastalarda değerlendirme altına alınmaktadır. İdiyopatik jeneralize epilepsiler, fotoparoksismal yanıtlar, oksipital lop epilepsisi için beyin oksipital kortikal bölgeleri hastalık fizyopatolojisinde önemli bölgelerdir (86). 23 3. GEREÇ VE YÖNTEMLER 3.1. Bireylerin Seçimi 25 adet 15 kadın ve 10 erkek sağlıklı gönüllü birey Aralık 2021 ve Haziran 2022 tarihleri arasında çalışmaya dâhil edilmiştir. Bireylerin elektrofizyolojik ölçüm değerleri Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı EMG- TMS ünitesinde uygulanmıştır. Sağlıklı bireyler herhangi bir nöropsikiyatrik hastalığın varlığı, ilaç kullanımı açısından sorgulanmıştır. Ek hastalığı olan, santral sinir sistemi ilacı kullanımı olan bireyler çalışma dışında tutulmuştur. 1 adet birey çalışma esnasında migren tanısı konulması nedeniyle çalışma dışına alınmıştır. Tüm bireyler TMS kontraendikasyonları açısından sorgulanmıştır. Ferromanyetik implantı olan, beyin operasyonu geçiren, senkop ve epileptik nöbet hikâyesi olan ya da TMS’ yi tolere edemeyen bireyler çalışma dışında tutulmuştur. Beyin uyarılabilirliğini değiştirmesi nedeniyle bireylerin önceki gece uyku düzeni, sigara, alkol tüketimleri sorgulanmıştır. Bu çalışma, KA-20104 kayıt numaralı karar numarası ile Hacettepe Üniversitesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan alınan onay sonrasında Helsinki Bildirgesine uygun olarak gerçekleştirilmiştir. Bireylerin tümüne aydınlatılmış onam formu okutularak anladığından emin olunması sağlanıp, imzalamaları istenmiştir. TMS olası yan etkileri açısından tüm bireylere bilgi verilmiştir. 18 yaş üstü ve 60 yaş altı bireyler olması ve herhangi bir nörolojik hastalığının olmaması dâhil edilme kriteri olarak belirlenmiştir. Nöropsikotropik ilaçların kullanıyor olması ve TMS’nin kontrendike olduğu durumlar dışlama kriteri olarak belirlenmiştir. 24 3.1.1. Çalışma Düzeni ve Deney Protokolü Bu çalışmaya alınan bireylerin tüm ölçümleri c TBS gerçek uyarım ve sham uyarım protokolüne göre 2 ayrı oturumda gerçekleştirilmiştir. Tüm bireyler gerçek ve sham c TBS uyarımı öncesi ve sonrasında nörofizyolojik olarak VEP habituasyon ölçümleri ve fosfen eşik belirleme işlemi açısından değerlendirilmiştir. 3.1.2. Nörofizyolojik Değerlendirmeler Transkraniyal Manyetik Uyarım Bireyler TMS esnasında karanlık bir odada rahat bir koltuğa oturmaları sağlandı. Oksipital korteks üzerinden fosfen eşik belirleme işlemi ve c TBS protokolü uygulaması TMS cihazı ile birlikte sekiz şekilli bobin (Şekil 5A) kullanılarak gerçekleştirildi. Fosfen eşik belirleme: Bireyler sessiz ve loş bir odada rahat bir koltukta oturur pozisyondayken değerlendirildi. Uyarım sağlanmadan önce fosfen tarifi görme alanında uyarımla fark edilen herhangi bir ışık ya da renkli parlama olup olmadığı konusunda eğitildiler. Tüm bireylere uyarım esnasında bu parlamaların varlığı ya da yokluğunu TMS uygulayıcısına söylemeleri belirtildi. Bireylerden bazılarının kendi çizimleriyle tarif ettikleri fosfen yanıtları Şekil 3.1’de eklenmiştir. Fosfen oluşturmak için en uygun pozisyonu belirlemek için Gerwing’in daha önce kullandığı yöntem kullanılmıştır (87). 25 Şekil 3.1. Çalışma esnasına bireylerin tecrübe edilen fosfen görüntülerinin örneğidir Uyarıma başlamak için tekli supramaksimal uyarımın %20 daha azı kullanılarak uygulama yapıldı. Bobin inion üzerine sapı yukarı doğrultuda olacak şekilde yerleştirilerek 1 cm yerleşimlerle ilerletilerek fosfen gelişen bölge uygun pozisyonu bulundu. Daha sonra fosfen eşik değerini belirlemek için TMS intensitesinde % 2’lik seviyelerde azalma gerçekleştirilerek 10 ardışık olarak yanıttan 5’inde fosfen geliştirilen şiddet seviyesine kadar inildi. Fosfen eşik değeri (EŞİK) cTBS ve sham seanslarından önce (PRE_cTBS-EŞİK ve PRE_SHAM-EŞİK) ve sonrası (POST_cTBS-EŞİK ve POST_SHAM-EŞİK) belirlendi. Çalışmada iki deneysel-durum (DURUM) uygulanmış VEP habituasyon ölçümleri her iki durum öncesi ve sonrası gerçekleştirilmiştir. Deneysel-durumlar Continuous Theta Burst Stimulation (cTBS): cTBS protokolü fosfen belirlenen oksipital loptaki merkezin olduğu lokalizasyondan uygulandı. Uyarım yoğunluğu fosfen eşik değerinin % 80’i olarak 26 belirlendi. Tüm uyarım protokolü 40 sn sonra sonlanacak şekilde 200 msn intervallerle 50 Hz frekansındaki 3’lü triplet uyarımların (Triplet uyarılar 5 Hz frekansında) olacak şekilde toplam 600 uyarım sağlandı (84). Sham TMS Uyarımı: Sham uyarım elde etmek için bireylerin oksipital lopta skalp üzerine sekiz şekilli bobin 90˚açı ile yerleştirildi. Böylece bireylerin gerçek uyarım olmadan TMS’ nin aynı sesini duymasını ve hissetmesi sağlandı. Görsel Uyarılmış Potansiyeller (VEP) Görsel uyarılmış potansiyellerin latans ve amplitüt ölçümleri Keypoint (Danimarka) EMG cihazı ile sağlandı. VEP değerlendirmesi de sessiz, ışığı azaltılmış bir odada bireyler rahat bir koltukta oturur pozisyondayken uygulandı. VEP uyarımı sağlayan ekran ile birey arasındaki mesafe 50 cm olarak şekilde ayarlandı. (Şekil2) 12X16 boyutunda Patern VEP checkboard (dama tahtası) (Şekil 5B) uyarım sağlayan, ortalama ışıma (luminesans) seviyesi 100cd/m2 olan ekran, Keypoint cihazı ile çalıştırıldı. Sağ gözden başlayarak her göz, diğer göz pamuk ile kapatılmış şekilde uyarıldı. Bireyler uyarım başladıktan sonra ekran ortasındaki fiksasyon noktasına bakmaları konusunda uyarıldı. VEP kayıtlamaları Ag/AgCl göbekli ‘’cup’’ şekilli yüzeyel elektrotlar kullanılarak gerçekleştirildi. Oz aktif elektrot olarak inion 1 cm yukarısına, referans elektrot olarak Cz midsagital hatta konuldu. Toprak elektrotu bireylerin boynuna yerleştirildi. Filtreleme işlemi 1-100 Hz band-pass filitre ile uygulandı. Uyarım frekansı 3.1 Hz olarak ayarlandı. Arka arkaya durdurulmaksızın 100’erli ortalaması alınmış bloklar halinde 1000 adet VEP kaydı elde edildi. 1. Blok (BLOK1), 5.Blok (BLOK5) ve 10. Bloklardan (BLOK10) elde edilmiş N75 dalga latansı (N75_LAT), P100 dalga latansı (P100_LAT) ve N75-P100 latanslar arası tepeden tepeye ölçülen maksimal Amplitüt (P100_AMP) ölçümleri gerçekleştirilerek iki deney durumu (cTBS ve SHAM) uygulaması öncesi (PRE) ve sonrası (POST) aşağıdaki VEP habituasyon parametreleri elde edildi 27 2. Sağ (R) göz uyarımı ile cTBS öncesi (PRE_cTBS) ve sonrası (POST_cTBS) elde edilen parametreler i. PRE_cTBS-R-P100_AMP-BLOK1 ii. PRE_cTBS-R-P100_AMP-BLOK5 iii. PRE_cTBS-R-P100_AMP-BLOK10 iv. PRE_cTBS-R-P100_LAT-BLOK1 v. PRE_cTBS-R-P100_LAT-BLOK5 vi. PRE_cTBS-R-P100_LAT-BLOK10 vii. PRE_cTBS-R-N75_LAT-BLOK1 viii. PRE_cTBS-R-N75_LAT-BLOK5 ix. PRE_cTBS-R-N75_LAT-BLOK10 x. POST_cTBS-R-P100_AMP-BLOK1 xi. POST_cTBS-R-P100_AMP-BLOK5 xii. POST_cTBS-R-P100_AMP-BLOK10 xiii. POST_cTBS-R-P100_LAT-BLOK1 xiv. POST_cTBS-R-P100_LAT-BLOK5 xv. POST_cTBS-R-P100_LAT-BLOK10 xvi. POST_cTBS-R-N75_LAT-BLOK1 xvii. POST_cTBS-R-N75_LAT-BLOK5 xviii. POST_cTBS-R-N75_LAT-BLOK10 Habituasyon oranı olarak bu parametrelerden elde edilen 5. blok değerlerinin 1. blok değerlerine oranları (BLOK1/BLOK5) ile 10. blok değerlerinin 1. blok değerlerine oranları (BLOK1/BLOK10) hesaplanarak da aşağıdaki parametreler elde edildi. i. PRE_cTBS-R-P100_AMP-BLOK1/BLOK5 ii. PRE_cTBS-R-P100_AMP-BLOK1/BLOK10 iii. PRE_cTBS-R-P100_LAT-BLOK1/BLOK5 iv. PRE_cTBS-R-P100_LAT-BLOK1/BLOK10 v. PRE_cTBS-R-N75_LAT-BLOK1/BLOK5 28 vi. PRE_cTBS-R-N75_LAT-BLOK1/BLOK10 vii. POST_cTBS-R-P100_AMP-BLOK1/BLOK5 viii. POST_cTBS-R-P100_AMP-BLOK1/BLOK10 ix. POST_cTBS-R-P100_LAT-BLOK1/BLOK5 x. POST_cTBS-R-P100_LAT-BLOK1/BLOK10 xi. POST_cTBS-R-N75_LAT-BLOK1/BLOK5 xii. POST_cTBS-R-N75_LAT-BLOK1/BLOK10 2. Sol (L) gözlerin uyarımı ile cTBS öncesi (PRE_cTBS) ve sonrası (POST_cTBS) elde edilen parametreler i. PRE_cTBS-L-P100_AMP-BLOK1 ii. PRE_cTBS-L-P100_AMP-BLOK5 iii. PRE_cTBS-L-P100_AMP-BLOK10 iv. PRE_cTBS-L-P100_LAT-BLOK1 v. PRE_cTBS-L-P100_LAT-BLOK5 vi. PRE_cTBS-L-P100_LAT-BLOK10 vii. PRE_cTBS-L-N75_LAT-BLOK1 viii. PRE_cTBS-L-N75_LAT-BLOK5 ix. PRE_cTBS-L-N75_LAT-BLOK10 x. POST_cTBS-L-P100_AMP-BLOK1 xi. POST_cTBS-L-P100_AMP-BLOK5 xii. POST_cTBS-L-P100_AMP-BLOK10 xiii. POST_cTBS-L-P100_LAT-BLOK1 xiv. POST_cTBS-L-P100_LAT-BLOK5 xv. POST_cTBS-L-P100_LAT-BLOK10 xvi. POST_cTBS-L-N75_LAT-BLOK1 xvii. POST_cTBS-L-N75_LAT-BLOK5 xviii. POST_cTBS-L-N75_LAT-BLOK10 29 Habituasyon oranı olarak bu parametrelerden elde edilen 5. blok değerlerinin 1. blok değerlerine oranları (BLOK1/BLOK5) ile 10. blok değerlerinin 1. blok değerlerine oranları (BLOK1/BLOK10) hesaplanarak da aşağıdaki parametreler elde edildi. i. PRE_cTBS-L-P100_AMP-BLOK1/BLOK5 ii. PRE_cTBS-L-P100_AMP-BLOK1/BLOK10 iii. PRE_cTBS-L-P100_LAT-BLOK1/BLOK5 iv. PRE_cTBS-L-P100_LAT-BLOK1/BLOK10 v. PRE_cTBS-L-N75_LAT-BLOK1/BLOK5 vi. PRE_cTBS-L-N75_LAT-BLOK1/BLOK10 vii. POST_cTBS-L-P100_AMP-BLOK1/BLOK5 viii. POST_cTBS-L-P100_AMP-BLOK1/BLOK10 ix. POST_cTBS-L-P100_LAT-BLOK1/BLOK5 x. POST_cTBS-L-P100_LAT-BLOK1/BLOK10 xi. POST_cTBS-L-N75_LAT-BLOK1/BLOK5 xii. POST_cTBS-L-N75_LAT-BLOK1/BLOK10 3. Sağ (R) göz uyarımı ile SHAM öncesi (PRE_SHAM) ve sonrası (POST_SHAM) elde edilen parametreler i. PRE_SHAM-R-P100_AMP-BLOK1 ii. PRE_SHAM-R-P100_AMP-BLOK5 iii. PRE_SHAM-R-P100_AMP-BLOK10 iv. PRE_SHAM-R-P100_LAT-BLOK1 v. PRE_SHAM-R-P100_LAT-BLOK5 vi. PRE_SHAM-R-P100_LAT-BLOK10 vii. PRE_SHAM-R-N75_LAT-BLOK1 viii. PRE_SHAM-R-N75_LAT-BLOK5 ix. PRE_SHAM-R-N75_LAT-BLOK10 x. POST_SHAM-R-P100_AMP-BLOK1 30 xi. POST_SHAM-R-P100_AMP-BLOK5 xii. POST_SHAM-R-P100_AMP-BLOK10 xiii. POST_SHAM-R-P100_LAT-BLOK1 xiv. POST_SHAM-R-P100_LAT-BLOK5 xv. POST_SHAM-R-P100_LAT-BLOK10 xvi. POST_SHAM-R-N75_LAT-BLOK1 xvii. POST_SHAM-R-N75_LAT-BLOK5 xviii. POST_SHAM-R-N75_LAT-BLOK10 Habituasyon oranı olarak bu parametrelerden elde edilen 5. blok değerlerinin 1. blok değerlerine oranları (BLOK1/BLOK5) ile 10. blok değerlerinin 1. blok değerlerine oranları (BLOK1/BLOK10) hesaplanarak da aşağıdaki parametreler elde edildi. i. PRE_SHAM-R-P100_AMP-BLOK1/BLOK5 ii. PRE_SHAM-R-P100_AMP-BLOK1/BLOK10 iii. PRE_SHAM-R-P100_LAT-BLOK1/BLOK5 iv. PRE_SHAM-R-P100_LAT-BLOK1/BLOK10 v. PRE_SHAM-R-N75_LAT-BLOK1/BLOK5 vi. PRE_SHAM-R-N75_LAT-BLOK1/BLOK10 vii. POST_SHAM-R-P100_AMP-BLOK1/BLOK5 viii. POST_SHAM-R-P100_AMP-BLOK1/BLOK10 ix. POST_SHAM-R-P100_LAT-BLOK1/BLOK5 x. POST_SHAM-R-P100_LAT-BLOK1/BLOK10 xi. POST_SHAM-R-N75_LAT-BLOK1/BLOK5 xii. POST_SHAM-R-N75_LAT-BLOK1/BLOK10 4. Sol (L) gözlerin uyarımı ile SHAM öncesi (PRE_SHAM) ve sonrası (POST_SHAM) elde edilen parametreler i. PRE_SHAM-L-P100_AMP-BLOK1 ii. PRE_SHAM-L-P100_AMP-BLOK5 31 iii. PRE_SHAM-L-P100_AMP-BLOK10 iv. PRE_SHAM-L-P100_LAT-BLOK1 v. PRE_SHAM-L-P100_LAT-BLOK5 vi. PRE_SHAM-L-P100_LAT-BLOK10 vii. PRE_SHAM-L-N75_LAT-BLOK1 viii. PRE_SHAM-L-N75_LAT-BLOK5 ix. PRE_SHAM-L-N75_LAT-BLOK10 x. POST_SHAM-L-P100_AMP-BLOK1 xi. POST_SHAM-L-P100_AMP-BLOK5 xii. POST_SHAM-L-P100_AMP-BLOK10 xiii. POST_SHAM-L-P100_LAT-BLOK1 xiv. POST_SHAM-L-P100_LAT-BLOK5 xv. POST_SHAM-L-P100_LAT-BLOK10 xvi. POST_SHAM-L-N75_LAT-BLOK1 xvii. POST_SHAM-L-N75_LAT-BLOK5 xviii. POST_SHAM-L-N75_LAT-BLOK10 Habituasyon oranı olarak bu parametrelerden elde edilen 5. blok değerlerinin 1. blok değerlerine oranları (BLOK1/BLOK5) ile 10. blok değerlerinin 1. blok değerlerine oranları (BLOK1/BLOK10) hesaplanarak da aşağıdaki parametreler elde edildi. i. PRE_SHAM-L-P100_AMP-BLOK1/BLOK5 ii. PRE_SHAM-L-P100_AMP-BLOK1/BLOK10 iii. PRE_SHAM-L-P100_LAT-BLOK1/BLOK5 iv. PRE_SHAM-L-P100_LAT-BLOK1/BLOK10 v. PRE_SHAM-L-N75_LAT-BLOK1/BLOK5 vi. PRE_SHAM-L-N75_LAT-BLOK1/BLOK10 vii. POST_SHAM-L-P100_AMP-BLOK1/BLOK5 viii. POST_SHAM-L-P100_AMP-BLOK1/BLOK10 ix. POST_SHAM-L-P100_LAT-BLOK1/BLOK5 x. POST_SHAM-L-P100_LAT-BLOK1/BLOK10 32 xi. POST_SHAM-L-N75_LAT-BLOK1/BLOK5 xii. POST_SHAM-L-N75_LAT-BLOK1/BLOK10 Şekil 3.2. A. Sekiz şekilli TMS bobini. B. Paternli 12X16 dama tahtası görünümüne sahip katot ışın tüplü video monitörlerinden Şekil 3.3. Hastalardan elde edilen VEP kayıtları ve kullanılan parametreler. Amplitüt, N75 latansı, P100 latansının ölçümü şekli 33 Şekil 3.4. Fosfen ölçümü ve c TBS esnasında 8 şekilli bobinin yerleşim şeklinin görselidir 3.2. İstatistiksel Analiz İstatistiksel analiz için SPSS v.20 paket programı kullanılmıştır. Fosfen eşik değeri ve VEP habituasyon parametreleri ile bu parametrelerden elde edilen oranlara ait değerlerin normal dağılımdan gelip gelmediği Shapiro-Wilk testi ile değerlendirildi. 34 3.2.1. Fosfen Eşik Değerlerinin ANOVA Analizi cTBS ve SHAM uygulamalarının fosfen eşik değeri üzerine etkisinin değerlendirilmesi için 2 düzeyli 2 denek-içi faktörlü [DURUM (cTBS ve SHAM) ve ZAMAN (PRE ve POST)] tekrarlı ölçümler için varyans analizi (ANOVA) uygulandı. Küresellik varsayımı Mauchly testi ile değerlendirilmiş, küresellik varsayımının sağlanamadığı koşullarda F değerlerinin hesaplanmasında Greenhouse and Geisser düzeltmesi kullanılmıştır. ANOVA da denek-içi faktörlerin (DURUM, ZAMAN) ana etkisinin veya etkileşiminin (DURUM X ZAMAN) anlamlı bulunması durumda “Bonferroni düzeltmeli eşleştirilmiş örneklemde t-testi” kullanarak çoklu karşılaştırmalar yapılmıştır. Deneysel DURUM uygulamaları öncesi ve sonrası Fosfen eşik değerlerinin eşleştirilmiş örneklem testi ile karşılaştırılması cTBS ve SHAM uygulamaları ile elde edilen fosfen eşik değerlerinde (EŞİK) normal dağılım sağlandıktan sonra uygulama öncesi değerleri uygulama sonrası değerleri (PRE-cTBS-EŞİK X POST-cTBS-EŞİK ve PRE-SHAM-EŞİK X POST-SHAM-EŞİK) ile eşleştirilmiş örneklem testi ile karşılaştırılmıştır. VEP Habituasyon Parametrelerinin ANOVA analizi cTBS ve SHAM uygulamalarının, sağ (R) ve sol (L) gözlerden elde edilen 6 VEP habituasyon parametresi üzerine etkisinin değerlendirilmesi için, aşağıda gösterilen parametreler kullanılarak, 6 farklı 3 denek-içi faktörlü [DURUM (cTBS ve SHAM), BLOK (BLOK1, BLOK5 ve BLOK10), ZAMAN (PRE ve POST)] tekrarlı ölçümler için ANOVA uygulandı. 1. Sağ gözün uyarımı ile elde edilen P100 Amplitütü (R-P100_AMP) için ANOVA da kullanılan parametreler PRE_cTBS-R-P100_AMP-BLOK1 PRE_SHAM-R-P100_AMP-BLOK1 PRE_cTBS-R-P100_AMP-BLOK5 PRE_ SHAM -R-P100_AMP-BLOK5 PRE_cTBS-R-P100_AMP-BLOK10 PRE_ SHAM -R-P100_AMP-BLOK10 35 POST_cTBS-R-P100_AMP-BLOK1 POST_ SHAM -R-P100_AMP-BLOK1 POST_cTBS-R-P100_AMP-BLOK5 POST_ SHAM -R-P100_AMP-BLOK5 POST_cTBS-R-P100_AMP-BLOK10 POST_ SHAM -R-P100_AMP-BLOK10 2. Sol gözün uyarımı ile elde edilen P100 Amplitütü (L-P100_AMP) için ANOVA da kullanılan parametreler PRE_cTBS-L-P100_AMP-BLOK1 PRE_SHAM-L-P100_AMP-BLOK1 PRE_cTBS-L-P100_AMP-BLOK5 PRE_ SHAM -L-P100_AMP-BLOK5 PRE_cTBS-L-P100_AMP-BLOK10 PRE_ SHAM -L-P100_AMP-BLOK10 POST_cTBS-L-P100_AMP-BLOK1 POST_ SHAM -L-P100_AMP-BLOK1 POST_cTBS-L-P100_AMP-BLOK5 POST_ SHAM -L-P100_AMP-BLOK5 POST_cTBS-L-P100_AMP-BLOK10 POST_ SHAM -L-P100_AMP-BLOK10 3. Sağ gözün uyarımı ile elde edilen P100 Latansı (R-P100_LAT) için ANOVA da kullanılan parametreler PRE_cTBS-R-P100_LAT-BLOK1 PRE_SHAM-R-P100_LAT-BLOK1 PRE_cTBS-R-P100_LAT-BLOK5 PRE_ SHAM -R-P100_LAT-BLOK5 PRE_cTBS-R-P100_LAT-BLOK10 PRE_ SHAM -R-P100_LAT-BLOK10 POST_cTBS-R-P100_LAT-BLOK1 POST_ SHAM -R-P100_LAT-BLOK1 POST_cTBS-R-P100_LAT-BLOK5 POST_ SHAM -R-P100_LAT-BLOK5 POST_cTBS-R-P100_LAT-BLOK10 POST_ SHAM -R-P100_LAT-BLOK10 4. Sol gözün uyarımı ile elde edilen P100 Latansı (L-P100_LAT) için ANOVA da kullanılan parametreler PRE_cTBS-L-P100_LAT-BLOK1 PRE_SHAM-L-P100_LAT-BLOK1 PRE_cTBS-L-P100_LAT-BLOK5 PRE_ SHAM -L-P100_LAT-BLOK5 PRE_cTBS-L-P100_LAT-BLOK10 PRE_ SHAM -L-P100_LAT-BLOK10 POST_cTBS-L-P100_LAT-BLOK1 POST_ SHAM -L-P100_LAT-BLOK1 POST_cTBS-L-P100_LAT-BLOK5 POST_ SHAM -L-P100_LAT-BLOK5 POST_cTBS-L-P100_LAT-BLOK10 POST_ SHAM -L-P100_LAT-BLOK10 36 5. Sağ gözün uyarımı ile elde edilen N75 Latansı (R-N75_LAT) için ANOVA da kullanılan parametreler PRE_cTBS-R-N75_LAT-BLOK1 PRE_SHAM-R-N75_LAT-BLOK1 PRE_cTBS-R-N75_LAT-BLOK5 PRE_ SHAM -R-N75_LAT-BLOK5 PRE_cTBS-R-N75_LAT-BLOK10 PRE_ SHAM -R-N75_LAT-BLOK10 POST_cTBS-R-N75_LAT-BLOK1 POST_ SHAM -R-N75_LAT-BLOK1 POST_cTBS-R-N75_LAT-BLOK5 POST_ SHAM -R-N75_LAT-BLOK5 POST_cTBS-R-N75_LAT-BLOK10 POST_ SHAM -R-N75_LAT-BLOK10 6. Sol gözün uyarımı ile elde edilen N75 Latansı (L-N75_LAT) için ANOVA da kullanılan parametreler PRE_cTBS-L-N75_LAT-BLOK1 PRE_SHAM-L-N75_LAT-BLOK1 PRE_cTBS-L-N75_LAT-BLOK5 PRE_ SHAM -L-N75_LAT-BLOK5 PRE_cTBS-L-N75_LAT-BLOK10 PRE_ SHAM -L-N75_LAT-BLOK10 POST_cTBS-L-N75_LAT-BLOK1 POST_ SHAM -L-N75_LAT-BLOK1 POST_cTBS-L-N75_LAT-BLOK5 POST_ SHAM -L-N75_LAT-BLOK5 POST_cTBS-L-N75_LAT-BLOK10 POST_ SHAM -L-N75_LAT-BLOK10 ANOVA analizlerinde küresellik varsayımı Mauchly testi ile değerlendirilmiş, küresellik varsayımının sağlanamadığı koşullarda F değerlerinin hesaplanmasında Greenhouse and Geisser düzeltmesi kullanılmıştır. ANOVA analizlerinde denek-içi faktörlerin (DURUM, BLOK, ZAMAN) ana etkisinin veya etkileşiminin (DURUM X BLOK X ZAMAN) anlamlı bulunması durumda “Bonferroni düzeltmeli eşleştirilmiş örneklemde t-testi” kullanarak çoklu karşılaştırmalar yapılmıştır. Deneysel DURUM uygulamaları öncesi ve sonrası VEP Habituasyon Oran Parametre değerlerinin eşleştirilmiş örneklem testi ile karşılaştırılması cTBS ve SHAM uygulamaları ile sağ (R) ve sol (L) gözden elde edilen habituasyon oran parametreleri (BLOK1/BLOK5 ve BLOK1/BLOK10) değerlerinde normal dağılım sağlandıktan sonra uygulama öncesi değerleri (PRE-cTBS ve PRE- 37 SHAM) uygulama sonrası değerleri (POST-cTBS ve POST-SHAM) ile eşleştirilmiş örneklem testi ile aşağıdaki şekilde karşılaştırılmıştır. 1. cTBS uygulaması öncesi ve sonrası sağ gözden elde edilen VEP habituasyon oran parametreleri arası eşleştirilmiş örneklem testleri: PRE_cTBS-R- P100_AMP-BLOK1/BLOK5 X POST_cTBS-R-P100_AMP- BLOK1/BLOK5 PRE_cTBS-R- P100_AMP-BLOK1/BLOK10 X POST_cTBS-R-P100_AMP- BLOK1/BLOK10 PRE_cTBS-R- P100_LAT-BLOK1/BLOK5 X POST_cTBS-R-P100_LAT- BLOK1/BLOK5 PRE_cTBS-R- P100_LAT-BLOK1/BLOK10 X POST_cTBS-R-P100_LAT- BLOK1/BLOK10 PRE_cTBS-R- N75_LAT-BLOK1/BLOK5 X POST_cTBS-R-N75_LAT- BLOK1/BLOK5 PRE_cTBS-R- N75_LAT-BLOK1/BLOK10 X POST_cTBS-R-N75_LAT- BLOK1/BLOK10 2. cTBS uygulaması öncesi ve sonrası sol gözden elde edilen VEP habituasyon oran parametreleri arası eşleştirilmiş örneklem testleri PRE_cTBS-L- P100_AMP-BLOK1/BLOK5 X POST_cTBS-L-P100_AMP- BLOK1/BLOK5 PRE_cTBS-L- P100_AMP-BLOK1/BLOK10 X POST_cTBS-L-P100_AMP- BLOK1/BLOK10 PRE_cTBS-L- P100_LAT-BLOK1/BLOK5 X POST_cTBS-L-P100_LAT- BLOK1/BLOK5 PRE_cTBS-L- P100_LAT-BLOK1/BLOK10 X POST_cTBS-L-P100_LAT- BLOK1/BLOK10 PRE_cTBS-L- N75_LAT-BLOK1/BLOK5 X POST_cTBS-L-N75_LAT- BLOK1/BLOK5 PRE_cTBS-L- N75_LAT-BLOK1/BLOK10 X POST_cTBS-L-N75_LAT- BLOK1/BLOK10 3. SHAM uygulaması öncesi ve sonrası sağ gözden elde edilen VEP habituasyon oran parametreleri arası eşleştirilmiş örneklem testleri PRE_SHAM-R- P100_AMP-BLOK1/BLOK5 X POST_SHAM-R-P100_AMP- BLOK1/BLOK5 PRE_SHAM-R- P100_AMP-BLOK1/BLOK10 X POST_SHAM-R-P100_AMP- BLOK1/BLOK10 PRE_SHAM-R- P100_LAT-BLOK1/BLOK5 X POST_SHAM-R-P100_LAT- BLOK1/BLOK5 PRE_SHAM-R- P100_LAT-BLOK1/BLOK10 X POST_SHAM-R-P100_LAT- BLOK1/BLOK10 PRE_SHAM-R- N75_LAT-BLOK1/BLOK5 X POST_SHAM-R-N75_LAT- BLOK1/BLOK5 PRE_SHAM-R- N75_LAT-BLOK1/BLOK10 X POST_SHAM-R-N75_LAT- BLOK1/BLOK10 4. SHAM uygulaması öncesi ve sonrası sol gözden elde edilen VEP habituasyon oran parametreleri arası eşleştirilmiş örneklem testleri PRE_SHAM-L- P100_AMP-BLOK1/BLOK5 X POST_SHAM-L-P100_AMP- BLOK1/BLOK5 PRE_SHAM-L- P100_AMP-BLOK1/BLOK10 X POST_SHAM-L-P100_AMP- BLOK1/BLOK10 PRE_SHAM-L- P100_LAT-BLOK1/BLOK5 X POST_SHAM-L-P100_LAT- BLOK1/BLOK5 38 PRE_SHAM-L- P100_LAT-BLOK1/BLOK10 X POST_SHAM-L-P100_LAT- BLOK1/BLOK10 PRE_SHAM-L- N75_LAT-BLOK1/BLOK5 X POST_SHAM-L-N75_LAT- BLOK1/BLOK5 PRE_SHAM-L- N75_LAT-BLOK1/BLOK10 X POST_SHAM-L-N75_LAT- BLOK1/BLOK10 cTBS ve SHAM uygulaması öncesi ve sonrası sağ ve sol gözden elde edilen her parametre seti için Bonferroni düzeltmesi ile p değeri istatistiksel anlamlılık düzeyi >0,0083 (0.05/6) olarak kabul edilmiştir. 39 4. BULGULAR 25 adet ortalama yaşı 29.84  4.7 yıl olan hasta çalışmaya dahil edildi. Bireylerin herhangi bir hastalık tanısı ya da ilaç kullanımı yoktu. 1 bireyin deneye katıldıktan sonra migren tanısı alması nedeniyle verileri analize katılmayıp çalışmadan dışlanmıştır. 1 sağlıklı birey VEP değerlendirmesi sonrası baş ağrısı olduğunu belirtmiştir. TMS uygulaması sonrasında yan etki tarifi yapılmamış, herhangi bir komplikasyona rastlanmamıştır. 2 bireyde oksipital kortikal TMS uyarımı ile fosfen tariflememesi nedeniyle fosfen eşik değeri sham ve c TBS için elde edilememiştir. 2 katılımcı da ise c TBS öncesi fosfen eşik değeri elde edilirken, uyarım sonrasında maksimum TMS output değeri %100’e çıkılmasına rağmen fosfen elde edilememiştir. 4.1. Normallik Analizi Fosfen eşik parametrelerinden POST_cTBS-EŞİK VEP habituasyon parametrelerinden PRE_cTBS-R-P100_AMP-BLOK10 PRE_cTBS-R-P100_AMP-BLOK1xP100_AMP-BLOK5 PRE_cTBS_L_P100_AMP-BLOK5 PRE_cTBS_L_P100_AMP-BLOK10 POST_cTBS-R-P100_AMP-BLOK1 POST_cTBS-R-BLOK1_PN75_LAT POST_cTBS_L_P100_AMP-BLOK1 POST_cTBS_L_P100_AMP-BLOK10 PRE_SHAM-R-P100_LAT-BLOK10 PRE_SHAM_L_P100_AMP-BLOK1 PRE_SHAM_L_P100_AMP-BLOK5 POST_SHAM-R-P100_LAT-BLOK1 40 POST_SHAM_L_P100_AMP-BLOK1 POST_SHAM_L_P100_AMP-BLOK5 POST_SHAM_L_P100_AMP-BLOK10 VEP habituasyon oran parametrelerinden PRE_cTBS-L-P100_AMP-BLOK1/BLOK5 PRE_cTBS-L-P100_AMP-BLOK1/BLOK10 POST_cTBS-R-P100_AMP-BLOK1/BLOK5 POST_cTBS-R-P100_LAT-BLOK1/BLOK10 POST_cTBS-L-P100_LAT-BLOK1/BLOK10 PRE_SHAM-R-P100_AMP-BLOK1/BLOK10 PRE_SHAM-R- PN75_LAT- BLOK/BLOK5 PRE_SHAM-L-P100_LAT-BLOK1/BLOK10 POST_SHAM-R-P100_LAT-BLOK1/BLOK10 POST_SHAM-R-PN75_LAT-BLOK1/BLOK5 POST_SHAM-L-P100_AMP-BLOK1/BLOK5 POST_SHAM-L-P100_LAT-BLOK1/BLOK5 POST_SHAM-L-PN75_LAT-BLOK1/BLOK5 POST_SHAM-L-PN75_LAT-BLOK1/BLOK10 parametreleri normal dağılım göstermiyordu. ANOVA analizlerinde kullanılmak üzere tüm eşik parametrelerine karşıt dönüşüm (1/x: “Reciprocal Transformation”), VEP habituasyon ve VEP habituasyon oran parametrelerine ise logaritmik dönüşüm uygulandı. 4.2. Tanımlayıcı İstatistikler Bireylerin cTBS öncesi (PRE-cTBS-EŞİK) ve sonrası (POST-cTBS-EŞİK) ve SHAM öncesi (PRE-SHAM-EŞİK) ve sonrası (POST-SHAM-EŞİK) fosfen eşik değerleri Tablo 4.1 gösterilmiştir. 41 Tablo 4.1. Bireylerin c TBS – sham öncesi ve sonrası Fosfen eşik değerleri VEP Parametrelerinin Sonuçları: c TBS öncesi VEP parametreleri: Sağ gözden elde edilen 1.,5.10. blok amplitüt değerleri sırayla 7.56 ± 0.64 mV, 7.22 ± 0.62 mV, 7.18 ± 0.68mV’ tur. Blok1/Blok 5 amplitütü, Blok 1/Blok10 amplitütü oranları sırayla 1.11 ± 0.07 ve 1.12 ± 0.06’ dır. Sağ gözden elde edilen 1.,5.10. blok P100 latansları 103 ± 1.28 ms, 105.76 ± 1.33 ms, 104.69 ±1.48 ms’dir. Sağ gözden elde edilen 1.,5.10. blok N75 latansları 70.83 ± 1.23 ms, 71.66 ± 1.2ms, 72.36 ± 1.35 ms’dir. Sol gözden elde edilen 1.,5.10. blok amplitüt değerleri sırayla 7.1 ± 0.69 mV, 6.86 ± 0.69 mV, 6.12 ± 0.61 m V’ tur. Blok1 /Blok 5 amplitütü, Blok 1/Blok10 amplitütü oranları sırayla 1.09 ± 0.07 ve 1.28 ± 0.11’ dir. Sol gözden elde edilen 1.,5.10. blok P100 latansları 103.8 ± 1.26 ms, 104.53 ± 1.27 ms, 104.2 ± 1.4 ms’dir. Sol gözden elde edilen 1.,5.10. blok N75 latansları 71.14 ± 1.17 ms, 72.14 ± 1.2ms, 72.69 ± 1.12 ms’dir. c TBS sonrası VEP parametreleri Sağ gözden elde edilen 1.,5.10. blok amplitüt değerleri sırayla 8.39 ± 0.56 mV, 7.34 ± 0.62 mV, 7.5 ± 0.51m V’ tur. Blok1 /Blok 5 amplitütü, Blok 1/Blok10 amplitütü oranları sırayla 1.23 ± 0.09 ve 1.12 ± 0.05’ dır. Sağ gözden elde edilen 1.,5.10. blok P100 latansları 103.46 ± 1.3 ms, 104.1 ± 1.39 ms, 104.73 ±1.33 ms’dir. Sağ gözden elde edilen 1.,5.10. blok N75 latansları 71.39 ± 0.82 ms, 71.76 ± 1.16ms, 70.86 ± 1.05 ms’dir. Sol gözden elde edilen 1.,5.10. blok amplitüt değerleri sırayla 7.13 ± 0.61 mV, 7.5 ± 0.71 mV, 7.02 ± 0.52 m V’ tur. Blok1 /Blok 5 amplitütü, Blok 1/Blok10 amplitütü oranları sırayla 0.99 ± 0.04 ve 1.04 ± 0.06’ dir. Sol gözden elde edilen 1.,5.10. blok PRE_cTBS-EŞİK POST_cTBS-EŞİK PRE_SHAM-EŞİK POST_SHAM-EŞİK 66.3 ± 1.5 72.96 ± 2.27 65.29 ± 1.57 64.13 ± 1,57 FOSFEN EŞİK DEĞERLERİ (Ortalama ± Standart Hata) 42 P100 latansları 103.76 ± 1.19 ms, 104.2 ± 1.03 ms, 103.39 ± 1.44 ms’dir. Sol gözden elde edilen 1.,5.10. blok N75 latansları 70.8 ± 1.06 ms, 70.96 ± 0.88ms, 70.9 ± 0.99 ms’dir. Sham öncesi VEP parametreleri Sağ gözden elde edilen 1.,5.10. blok amplitüt değerleri sırayla 8 ± 0.56 mV, 7.18 ± 0.48 mV, 6.56 ± 0.48m V’ tur. Blok1 /Blok 5 amplitütü, Blok 1/Blok10 amplitütü oranları sırayla 1.12 ± 0.03 ve 1.28 ± 0.09’ dur. Sağ gözden elde edilen 1.,5.10. blok P100 latansları 105.82 ± 1.82 ms, 105.36 ± 1.44 ms, 105.96 ±1.44 ms’dir. Sağ gözden elde edilen 1.,5.10. blok N75 latansları 71.66 ± 1.03 ms, 71.86 ± 1.09 ms, 70.94 ± 1.18 ms’dir. Sol gözden elde edilen 1.,5.10. blok amplitüt değerleri sırayla 7.28 ± 0.6 mV, 6.92 ± 0.71 mV, 6.84 ± 0.45 m V’ tur. Blok1 /Blok 5 amplitütü, Blok 1/Blok10 amplitütü oranları sırayla 1.15 ± 0.07 ve 1.09 ± 0.06’ dir. Sol gözden elde edilen 1.,5.10. blok P100 latansları 106.17 ± 1.54 ms, 106.14 ± 1.41 ms, 105.46 ± 1.57 ms’dir. Sol gözden elde edilen 1.,5.10. blok N75 latansları 71.96 ± 0.9 ms, 72.91 ± 1.14ms, 72.26 ± 1.12 ms’dir. Sham sonrası VEP parametreleri Sağ gözden elde edilen 1.,5.10. blok amplitüt değerleri sırayla 7.92 ± 0.57 mV, 7.38 ± 0.61 mV, 7.22 ± 0.55 mV’ tur. Blok1 /Blok 5 amplitütü, Blok 1/Blok10 amplitütü oranları sırayla 1.14 ± 0.07 ve 1.17 ± 0.07’ dur. Sağ gözden elde edilen 1.,5.10. blok P100 latansları 104.78 ± 1.71 ms, 104.93 ± 1.48 ms, 105.59 ±1.43 ms’dir. Sağ gözden elde edilen 1.,5.10. blok N75 latansları 71.12 ± 1.35 ms, 71.17 ± 1.14 ms, 71.86 ± 1.33 ms’dir. Sol gözden elde edilen 1.,5.10. blok amplitüt değerleri sırayla 6.82 ± 0.65 mV, 6.35 ± 0.58 mV, 6.61 ± 0.56 m V’ tur. Blok1 /Blok 5 amplitütü, Blok 1/Blok10 amplitütü oranları sırayla 1.17 ± 0.13 ve 1.05 ± 0.06’ dir. Sol gözden elde edilen 1.,5.10. blok P100 latansları 106.03 ± 1.53 ms, 104.87 ± 1.4 ms, 105.5 ± 1.51 ms’dir. Sol gözden 43 elde edilen 1.,5.10. blok N75 latansları 72.98 ± 1.08 ms, 72.68 ± 1.15ms, 72.24 ± 1.08 ms’ dir. Bireylerin cTBS öncesi (PRE-cTBS) ve sonrası (POST-cTBS) ve SHAM öncesi (PRE-SHAM) ve sonrası (POST-SHAM) BLOK1, BLOK5 ve BLOK10’da elde edilen VEP habituasyon parametrelerine ait (P100_AMP, P100_LAT ve N75_LAT) ortalama ve standart hata değerleri ve bu değerlerden elde edilen BLOK1/BLOK5 ve BLOK1/BLOK10 oranlarının ortalama ve standart hata değerleri Tablo 4.2, Tablo 4.3 ve Tablo 4.4’de gösterilmiştir. Tablo 4.2. BLOK 1-5-10 amplitüt ve BLOK1/BLOK5 ve BLOK1/BLOK10 oranlarının ortalama ve standart hata değerleri Tablo 4.3. BLOK 1-5-10 P100 latansı ve BLOK1/BLOK5 ve BLOK1/BLOK10 oranlarının ortalama ve standart hata değerleri PRE-cTBS POST-cTBS PRE-SHAM POST-SHAM PRE-cTBS POST-cTBS PRE-SHAM POST-SHAM BLOK1 7.56 ± 0.64 8.39 ± 0.69 8 ± 0.56 7.92 ± 0.57 7.1 ± 0.69 7.13 ± 0.61 7.28 ± 0.6 6.82 ± 0.65 BLOK5 7.22 ± 0.62 7.34 ± 0.62 7.18 ± 0.48 7.38 ± 0.61 6.86 ± 0.69 7.5 ± 0.71 6.92 ± 0.71 6.35 ± 0.58 BLOK10 7.18 ± 0.68 7.5 ± 0.51 6.56 ± 0.48 7.22 ± 0.55 6.12 ± 0.61 7.02 ± 0.52 6.84 ± 0.45 6.61 ± 0.56 BLOK1/BLOK5 1,11 ± 0,07 1,23 ± 0,09 1,12 ± 0,03 1,14 ± 0,07 1,09 ± 0,07 0,99 ± 0,04 1,15 ± 0,07 1,17 ± 0,13 BLOK1/BLOK10 1,12 ± 0,06 1,12 ± 0,05 1,28 ± 0,09 1,17 ± 0,07 1,28 ± 0,11 1,04 ± 0,06 1,09 ± 0,06 1,05 ± 0,06 PRE-cTBS POST-cTBS PRE-SHAM POST-SHAM PRE-cTBS POST-cTBS PRE-SHAM POST-SHAM BLOK1 103.8 ± 1.28 103.46 ± 1.3 105.82 ± 1.82 104.78 ± 1.71 103 ± 1.26 103.76 ± 1.19 106.17 ± 1.54 106.03 ± 1.53 BLOK5 104.53 ± 1.27 104.1 ± 1.39 105.36 ± 1.44 104.93 ± 1.48 105.76 ± 1.33 104.2 ± 1.03 106.14 ± 1.41 104.87 ± 1.4 BLOK10 104.2 ± 1.48 104.73 ± 1.33 105.96 ± 1.44 105.59 ± 1.43 104.69 ± 1.4 103.39 ± 1.43 105.46 ± 1.57 105.5 ± 1.51 BLOK1/BLOK5 0,99 ± 0,01 1 ± 0,01 1 ± 0,01 1 ± 0,01 0,97 ± 0,01 1 ± 0,01 1 ± 0,01 1,01 ± 0,01 BLOK1/BLOK10 1 ± 0,01 0,99 ± 0,01 1 ± 0,01 0,99 ± 0,01 0,99 ± 0,01 1,01 ± 0,01 1,01 ± 0,01 1,01 ± 0,01 PRE-cTBS POST-cTBS PRE-SHAM POST-SHAM PRE-cTBS POST-cTBS PRE-SHAM POST-SHAM BLOK1 70.83 ± 1.23 71.39 ± 0.82 71.66 ± 1.03 71.12 ± 1.35 71.4 ± 1.17 70,8 ± 1,06 71.96 ± 0.9 72.98 ± 1.08 BLOK5 71.66 ± 1.2 71.76 ± 1.16 71.86 ± 1.09 71.17 ± 1.14 72.14 ± 1.11 70,96 ± 0,88 72.91 ± 1.14 72.68 ± 1.15 BLOK10 72.36 ± 1.35 70.86 ± 1.05 70.94 ± 1.18 71.86 ± 1.33 72.69 ± 1.12 70,9 ± 0,99 72.26 ± 1.12 72.24 ± 1.08 BLOK1/BLOK5 0,99 ± 0,01 1 ± 0,01 1 ± 0,01 1 ± 0,02 0,99 ± 0,01 1 ± 0,01 0,99 ± 0,01 1,01 ± 0,02 BLOK1/BLOK10 0,98 ± 0,01 1,01 ± 0,01 1,01 ± 0,02 0,99 ± 0,02 0,99 ± 0,02 1 ± 0,01 1 ± 0,02 1,01 ± 0,01 N75 LATANSI (Ortalama ± Standart Hata) SAĞ P100 AMPLİTÜTÜ (Ortalama ± Standart Hata) SOL P100 LATANSI (Ortalama ± Standart Hata) SAĞ SOL SAĞ SOL 44 Tablo 4.4. BLOK 1-5-10 N75 latansı ve BLOK1/BLOK5 ve BLOK1/BLOK10 oranlarının ortalama ve standart hata değerleri 4.3. Fosfen eşik değerlerinin ANOVA analizi (Tablo 4.5, Şekil 4.1) Fosfen eşik değer parametresi (EŞİK) üzerine DURUM ve ZAMAN faktörlerinin ana etkisi (p=0.000 ve p=0.000) ile DURUM X ZAMAN faktörlerinin etkileşimi istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p=0.000). Post-Hoc analizde cTBS sonrası eşik değerler (PRE_cTBS-EŞİK) cTBS öncesine (POST_cTBS-EŞİK) göre anlamlı derecede yüksek bulunurken (p=0.000), SHAM sonrası eşik değerler (PRE_SHAM-EŞİK) SHAM öncesine (POST_SHAM-EŞİK) göre anlamlı derecede düşük bulunmuştur (p=0.008). Bu bulguyu destekler şekilde cTBS öncesi Fosfen eşik değerleri ile SHAM öncesi Fosfen eşik değerleri arası anlamlı farklılık yok iken (p=0.130) bireylerde cTBS sonrası Fosfen eşik değerleri ve SHAM sonrası Fosfen eşik değerleri arasında anlamlı farklılık izlenmiştir (p=0.000). PRE-cTBS POST-cTBS PRE-SHAM POST-SHAM PRE-cTBS POST-cTBS PRE-SHAM POST-SHAM BLOK1 7.56 ± 0.64 8.39 ± 0.69 8 ± 0.56 7.92 ± 0.57 7.1 ± 0.69 7.13 ± 0.61 7.28 ± 0.6 6.82 ± 0.65 BLOK5 7.22 ± 0.62 7.34 ± 0.62 7.18 ± 0.48 7.38 ± 0.61 6.86 ± 0.69 7.5 ± 0.71 6.92 ± 0.71 6.35 ± 0.58 BLOK10 7.18 ± 0.68 7.5 ± 0.51 6.56 ± 0.48 7.22 ± 0.55 6.12 ± 0.61 7.02 ± 0.52 6.84 ± 0.45 6.61 ± 0.56 BLOK1/BLOK5 1,11 ± 0,07 1,23 ± 0,09 1,12 ± 0,03 1,14 ± 0,07 1,09 ± 0,07 0,99 ± 0,04 1,15 ± 0,07 1,17 ± 0,13 BLOK1/BLOK10 1,12 ± 0,06 1,12 ± 0,05 1,28 ± 0,09 1,17 ± 0,07 1,28 ± 0,11 1,04 ± 0,06 1,09 ± 0,06 1,05 ± 0,06 PRE-cTBS POST-cTBS PRE-SHAM POST-SHAM PRE-cTBS POST-cTBS PRE-SHAM POST-SHAM BLOK1 103.8 ± 1.28 103.46 ± 1.3 105.82 ± 1.82 104.78 ± 1.71 103 ± 1.26 103.76 ± 1.19 106.17 ± 1.54 106.03 ± 1.53 BLOK5 104.53 ± 1.27 104.1 ± 1.39 105.36 ± 1.44 104.93 ± 1.48 105.76 ± 1.33 104.2 ± 1.03 106.14 ± 1.41 104.87 ± 1.4 BLOK10 104.2 ± 1.48 104.73 ± 1.33 105.96 ± 1.44 105.59 ± 1.43 104.69 ± 1.4 103.39 ± 1.43 105.46 ± 1.57 105.5 ± 1.51 BLOK1/BLOK5 0,99 ± 0,01 1 ± 0,01 1 ± 0,01 1 ± 0,01 0,97 ± 0,01 1 ± 0,01 1 ± 0,01 1,01 ± 0,01 BLOK1/BLOK10 1 ± 0,01 0,99 ± 0,01 1 ± 0,01 0,99 ± 0,01 0,99 ± 0,01 1,01 ± 0,01 1,01 ± 0,01 1,01 ± 0,01 PRE-cTBS POST-cTBS PRE-SHAM POST-SHAM PRE-cTBS POST-cTBS PRE-SHAM POST-SHAM BLOK1 70.83 ± 1.23 71.39 ± 0.82 71.66 ± 1.03 71.12 ± 1.35 71.4 ± 1.17 70,8 ± 1,06 71.96 ± 0.9 72.98 ± 1.08 BLOK5 71.66 ± 1.2 71.76 ± 1.16 71.86 ± 1.09 71.17 ± 1.14 72.14 ± 1.11 70,96 ± 0,88 72.91 ± 1.14 72.68 ± 1.15 BLOK10 72.36 ± 1.35 70.86 ± 1.05 70.94 ± 1.18 71.86 ± 1.33 72.69 ± 1.12 70,9 ± 0,99 72.26 ± 1.12 72.24 ± 1.08 BLOK1/BLOK5 0,99 ± 0,01 1 ± 0,01 1 ± 0,01 1 ± 0,02 0,99 ± 0,01 1 ± 0,01 0,99 ± 0,01 1,01 ± 0,02 BLOK1/BLOK10 0,98 ± 0,01 1,01 ± 0,01 1,01 ± 0,02 0,99 ± 0,02 0,99 ± 0,02 1 ± 0,01 1 ± 0,02 1,01 ± 0,01 N75 LATANSI (Ortalama ± Standart Hata) SAĞ P100 AMPLİTÜTÜ (Ortalama ± Standart Hata) SOL P100 LATANSI (Ortalama ± Standart Hata) SAĞ SOL SAĞ SOL 45 Tablo 4.5. Fosfen eşik değerlerinin ANOVA analizi Şekil 4.1. Fosfen eşik değerlerinin ANOVA analizi FAKTÖRLER ARASI ETKİLEŞİM DURUM (cTBS, SHAM) ZAMAN (PRE, POST) DURUM X ZAMAN ANOVA [F(1, 22) = 18.0, p = 0.000] [F(1, 22) = 13.101, p = 0.002] [F(1, 22) = 59.484, p = 0.000] cTBS (PRE x POST) p= 0.000 SHAM (PRE x POST) p = 0.008 PRE (cTBS X SHAM) p= 0.130 POST (cTBS X SHAM) p=0.000 FOSFEN EŞİK DEĞER ANOVA SONUÇLARI FAKTÖRLERİN ANA ETKİSİ Post hoc analiz p değerleri 46 4.4. Deneysel DURUM Uygulamaları Öncesi ve Sonrası Fosfen Eşik Değerlerinin Eşleştirilmiş Örneklem Testi ile Karşılaştırılması cTBS uygulaması sonrası elde edilen Fosfen Eşik değerleri cTBS öncesi Fosfen Eşik değerlerinden anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (66.3 ± 1.5 ve 72.96 ± 2.27, p=0.000). SHAM uygulaması sonrası elde edilen Fosfen Eşik değerleri SHAM öncesi Fosfen Eşik değerlerinden ise anlamlı derecede düşük bulunmuştur (65.29 ± 1.57ve 64.13 ± 1,57, p=0.004). (Tablo 4.6). Tablo 4.6. cTBS ve SHAM uygulaması öncesi ve sonrası fosfen eşik değerlerinin eşleştirilmiş örneklem testi ile karşılaştırılması 4.5. VEP Habituasyon Parametrelerinin ANOVA Analizi 4.5.1. Sağ Gözün Uyarımı ile Elde Edilen P100 Amplitütü (R-P100_AMP) ANOVA Sonucu Sağ gözün uyarımı ile elde edilen R-P100_AMP parametresi üzerine DURUM ve ZAMAN faktörlerinin ana etkisi ile DURUM X BLOK, DURUM X ZAMAN, BLOK X ZAMAN ve DURUM X BLOK X ZAMAN faktörlerinin etkileşimi istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (Tablo 4.7, Şekil 4.2). R-P100_AMP parametresi üzerine BLOK faktörünün ana etkisi ise anlamlı bulunmuştur (p=0.001). Post-Hoc analizde DURUM faktöre (cTBS ve SHAM) göz ardı edildiğinde R-P100_AMP-BLOK5 değerleri R-P100_AMP-BLOK1 değerlerinden (p=0.002) ve R-P100_AMP-BLOK10 değerleri R-P100_AMP-BLOK1 değerlerinden anlamlı derecede düşük bulunmuştur (p=0.000). p PRE_cTBS-EŞİK X POST_cTBS-EŞİK 0.000 PRE_SHAM-EŞİK X POST_SHAM-EŞİK 0.004 cTBS ve SHAM uygulaması öncesi ve sonrası Fosfen eşik değerlerinin eşleştirilmiş örneklem testi ile karşılaştırılması Parametre çifti 47 Tablo 4.7. Sağ gözün uyarımı ile elde edilen P100 Amplitütü (R-P100_AMP) ANOVA sonucu DURUM (cTBS, SHAM) BLOK (B1, B5, B10) ZAMAN (PRE, POST) DURUM X BLOK DURUM X ZAMAN BLOK X ZAMAN DURUM X BLOK X ZAMAN ANOVA [F(1, 24) = 0.02, p = 0.964] [F(2, 48) = 10.130, p = 0.001] [F(1, 24) = 2.998, p = 0.096] [F(2, 48) = 1.650, p = 0.203] [F(1, 24) = 1.217, p = 0.281] [F(2, 48) = 0.938, p = 0.398] [F(2, 48) = 0.150, p = 0.640] BLOK 1 X BLOK5 p = 0.002 BLOK 1 x BLOK3 p = 0.000 Post hoc analiz p değerleri SAĞ GÖZ UYARIMI İLE ELDE EDİLEN P100 AMPLİTÜTÜ (R-P100_AMP) ANOVA SONUÇLARI FAKTÖRLER ARASI ETKİLEŞİMFAKTÖRLERİN ANA ETKİSİ 48 Şekil 4.2. Sağ gözün uyarımı ile elde edilen P100 Amplitütü (R-P100_AMP) ANOVA sonucu 4.5.2. Sol Gözün Uyarımı ile Elde Edilen P100 Amplitütü (L-P100_AMP) ANOVA Sonucu Sol gözün uyarımı ile elde edilen L-P100_AMP parametresi üzerine DURUM ve ZAMAN faktörlerinin ana etkisi ile DURUM X BLOK, BLOK X ZAMAN ve DURUM X BLOK X ZAMAN faktörlerinin etkileşimi istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (Tablo 4.8, Şekil 4.3). L-P100_AMP parametresi üzerine DURUM X ZAMAN faktörlerinin etkileşimi ise anlamlı bulunmuştur (p=0.016). Post-Hoc analizde BLOK (BLOK1, BLOK5 ve BLOK10) faktörü göz ardı edildiğinde (BLOK lar arası farklılıklar) L-POST_cTBS- P100_AMP değerleri L-PRE_cTBS-P100_AMP değerlerinden ve L-POST_SHAM- P100_AMP değerleri L-PRE_SHAM-P100_AMP değerlerinden düşük bulunmuş ancak bu farklılıklar istatistiksel olarak ancak sınırda bir anlamlılık göstermiştir (p=0.061 ve p =0.069). 49 Tablo 4.8. Sol gözün uyarımı ile elde edilen P100 Amplitütü (L-P100_AMP) ANOVA sonucu DURUM (cTBS, SHAM) BLOK (B1, B5, B10) ZAMAN (PRE, POST) DURUM X BLOK DURUM X ZAMAN BLOK X ZAMAN DURUM X BLOK X ZAMAN ANOVA [F(1, 24) = 0.102, p = 0.752] [F(2, 48) = 1.347, p = 0.270] [F(1, 24) = 0.321, p = 0.576] [F(2, 48) = 1.884, p = 0.163] [F(1, 24) = 0.112, p = 0.016] [F(2, 48) = 1.480, p = 0.138] [F(2, 48) = 0.639, p = 0.532] cTBS (PRE x POST) p= 0.061 SHAM (PRE x POST) p = 0.069 Post hoc analiz p değerleri SOL GÖZ UYARIMI İLE ELDE EDİLEN P100 AMPLİTÜTÜ (L-P100_AMP) ANOVA SONUÇLARI FAKTÖRLERİN ANA ETKİSİ FAKTÖRLER ARASI ETKİLEŞİM 50 Şekil 4.3. Sol gözün uyarımı ile elde edilen P100 Amplitütü (L-P100_AMP) ANOVA sonucu 4.5.3. Sağ gözün Uyarımı ile Elde Edilen P100 Latansı (R-P100_LAT) ANOVA Sonucu Sağ gözün uyarımı ile elde edilen R-P100_LAT parametresi üzerine DURUM, BLOK ve ZAMAN faktörlerinin ana etkisi ile DURUM X BLOK, DURUM X ZAMAN, BLOK X ZAMAN ve DURUM X BLOK X ZAMAN faktörlerinin etkileşimi istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (Tablo 4.9, Şekil 4.4). 51 Tablo 4.9 Sağ gözün uyarımı ile elde edilen P100 Latansı (R-P100_LAT) ANOVA sonucu DURUM (cTBS, SHAM) BLOK (B1, B5, B10) ZAMAN (PRE, POST) DURUM X BLOK DURUM X ZAMAN BLOK X ZAMAN DURUM X BLOK X ZAMAN ANOVA [F(1, 24) = 1.665, p = 0.209] [F(2, 48) = 1.066, p = 0.353] [F(1, 24) = 0.376, p = 0.546] [F(2, 48) = 0.248, p = 0.782] [F(1, 24) = 0.302, p = 0.588] [F(2, 48) = 0.304, p = 0.739] [F(2, 48) = 0.147, p = 0.864] SAĞ GÖZ UYARIMI İLE ELDE EDİLEN P100 LATANSI (R-P100_LAT) ANOVA SONUÇLARI FAKTÖRLERİN ANA ETKİSİ FAKTÖRLER ARASI ETKİLEŞİM 52 Şekil 4.4. Sağ gözün uyarımı ile elde edilen P100 Latansı (R-P100_LAT) ANOVA sonucu