T.C. HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ DUCHENNE MUSKÜLER DİSTROFİLİ ÇOCUKLARDA UYKU PARAMETRELERİ İLE MOTOR PERFORMANS, KOGNİTİF DURUM VE PULMONER FONKSİYON ARASINDAKİ İLİŞKİNİN İNCELENMESİ Fzt. İrem AKAR Nöroloji Fizyoterapistliği Programı YÜKSEK LİSANS TEZİ ANKARA 2025 T.C. HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ DUCHENNE MUSKÜLER DİSTROFİLİ ÇOCUKLARDA UYKU PARAMETRELERİ İLE MOTOR PERFORMANS, KOGNİTİF DURUM VE PULMONER FONKSİYON ARASINDAKİ İLİŞKİNİN İNCELENMESİ Fzt. İrem AKAR Nöroloji Fizyoterapistliği Programı YÜKSEK LİSANS TEZİ TEZ DANIŞMANI Dr. Öğr. Üyesi Numan BULUT ANKARA 2025 iii iv v ETİK BEYAN Bu çalışmadaki bütün bilgi ve belgeleri akademik kurallar çerçevesinde elde ettiğimi, görsel, işitsel ve yazılı tüm bilgi ve sonuçları bilimsel ahlak kurallarına uygun olarak sunduğumu, kullandığım verilerde herhangi bir tahrifat yapmadığımı, yararlandığım kaynaklara bilimsel normlara uygun olarak atıfta bulunduğumu, tezimin kaynak gösterilen durumlar dışında özgün olduğunu, Dr. Öğr. Üyesi Numan BULUT danışmanlığında tarafımdan üretildiğini ve Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Tez Yazım Yönergesine göre yazıldığını beyan ederim. Fzt. İrem AKAR vi TEŞEKKÜR Yüksek lisans eğitimim boyunca sadece tez yazma sürecime değil aynı zamanda akademik gelişimime de çok büyük ve değerli katkıları olan; gösterdiği sabır, anlayış ve çok önemli rehberliğiyle bu süreci keyifle tamamlamama yardım eden; rol model olarak görmekten büyük onur duyduğum çok kıymetli danışman hocam Sayın Numan BULUT’a; Tezimin her aşamasında sağladıkları değerli katkılar için Sayın Prof. Dr. Öznur YILMAZ ve Prof. Dr. İpek GÜRBÜZ’e; Her daim yanımda olup desteklerini ve sevgilerini hiçbir zaman esirgemeyen, hayattaki en büyük dayanağım olan, evlatları olmaktan büyük gurur ve sevinç duyduğum canım annem Aslı AKAR’a ve canım babam Zeynel AKAR’a; Beni her zaman destekleyen sevgili kardeşlerim Didem AKAR’a ve Seren BIRAKMAZ’a; Yürüdüğüm yolda her zaman benimle olan, varlığından güç aldığım çok değerli arkadaşım Ece Cansın YEŞİLYURT’a; Çalışmamıza katılan kıymetli hastalarımız ve ebeveynlerine en yürekten ve sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Yüksek lisans eğitimim boyunca TÜBİTAK Bilim İnsanı Destek Programları Başkanlığı 2210-Yurt İçi Lisansüstü Burs Programı kapsamında destekleyen Türkiye Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Kurumu, Bilim İnsanı Destek Programları Başkanlığı’na içtenlikle teşekkür ederim. vii ÖZET Akar, İ., Duchenne Musküler Distrofili Çocuklarda Uyku Parametreleri İle Motor Performans, Kognitif Durum Ve Pulmoner Fonksiyon Arasındaki İlişkinin İncelenmesi, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Nöroloji Fizyoterapistliği Programı Yüksek Lisans Tezi, Ankara, 2025. Çalışmanın amacı, Duchenne Musküler Distrofili (DMD) çocuklarda uyku parametreleri ile motor performans, kognitif durum ve pulmoner fonksiyon arasındaki ilişkiyi incelemekti. Çalışmaya 5-12 yaş arası, Brooke Alt Ekstremite Sınıflandırması’na göre fonksiyonel seviyesi 1-5 olan 32 DMD’li çocuk dahil edildi. Uyku sorunlarını değerlendirmek için Çocuk Uyku Alışkanlıkları Anketi (ÇUAA), uykuda solunum bozukluğu varlığını değerlendirmek için de Pediatrik Uyku Anketi-Uykuda Solunum Bozukluğu Alt Ölçeği (PUA-USB) kullanıldı. Motor performans değerlendirmeleri kapsamında 6 dakika yürüme testi, kas kuvveti, süreli performans testleri, Enerji Tüketim İndeksi ve North Star Ambulasyon Değerlendirmesi uygulandı. Kognitif durum Modifiye Pediatrik Mini Mental Skala ve çift görev koşulları ile değerlendirildi. Pulmoner fonksiyon değerlendirmeleri arasında spirometrik değerlendirmeler ve tepe öksürük akım hızı vardı. Çocukların yaş ortalamaları 8,88±1,95 yıldı. ÇUAA skoru, uyku sorunları gösterecek şekilde 43,81±5,44 puan olarak bulundu ve çocukların %62,5’inin uyku sorunlarına sahip olduğu görüldü. PUA-USB skoru ise belirgin USB riski göstermeyecek şekilde 0,2 (0,09-0,3) puan idi ve çocukların % 15,6 ‘sında uykuda solunum bozukluğu gözlendi. Uyku sorunları ile motor performans, kognitif durum ve pulmoner fonksiyon arasında ilişki bulunmadı (p>0,05). Sonuç olarak erken evre DMD’li çocuklarda uyku sorunlarının büyük oranda görüldüğü fakat çoğu klinik parametre ile uyku bozukluğu arasında ilişki olmadığı bulundu. Çalışmanın sonuçları erken evredeki DMD’li çocuklarda herhangi bir klinik parametrede bozulma beklenmeden uyku taramalarının yapılması gerektiğini gösterdi. Anahtar Kelimeler: Duchenne Musküler Distrofi, Kognisyon, Nörolojik Fizyoterapi Fiziksel Fonksiyonel Performans, Pulmoner Fonksiyon, Uyku Yazar, yüksek lisans eğitim süresi boyunca Türkiye Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Kurumu (TÜBİTAK) tarafından desteklenmiştir. viii ABSTRACT Akar, I., Investigation of the Relationship Between Sleep Parameters and Motor Performance, Cognitive Status, and Pulmonary Function in Children with Duchenne Muscular Dystrophy, Hacettepe University Graduate School of Health Sciences, Programme of Neurology Physiotherapy Master's Thesis, Ankara, 2025. The aim of this study was to investigate the relationship between sleep parameters and motor performance, cognitive status, and pulmonary function in children with Duchenne Muscular Dystrophy (DMD). The study included 32 children with DMD aged 5-12 years, and a functional level of 1-5 according to the Brooke Lower Extremity Classification. The Children Sleep Habits Questionnaire (CSHQ) was used to assess the sleep problems, and the Pediatric Sleep Questionnaire-Sleep Related Breathing Disorders Subscale (PSQ-SRBD) was used to assess the presence of sleep-disordered breathing. Within the scope of motor performance assessments, the 6-minute walk test, muscle strength, timed performance tests, the Energy Consumption Index and the North Star Ambulation Assessment was performed. Cognitive status was assessed with the Modified Pediatric Mini Mental Scale and dual task conditions. Pulmonary function assessments included spirometric evaluations and peak cough flow assessment. The mean age of the children was 8.88±1.95 years. The CSHQ score was 43.81±5.44 points, indicating sleep disturbance and 62.5% of children had sleep problems. The PSQ-SRBD score was 0.2 (0.09-0.3) points, indicating no significant SRBD risk and SRDB was observed in 15.6% of children. No association was found between sleep problems and motor performance, cognitive status and pulmonary function (p>0.05). In conclusion, it was found that sleep problems were observed to a great extent in children with DMD, but there was no correlation between sleep disturbance and most of the clinical parameters. The results of the study showed that sleep screening should be carried out in children with DMD at an early stage, before any deterioration in clinical parameters is expected. Keywords: Duchenne Muscular Dystrophy, Physical Functional Performance, Cognition, Neurological Physiotherapy, Pulmonary Function, Sleep The author has been supported by The Scientific and Technological Research Council of Türkiye (TUBITAK) throughout her master’s degree. ix İÇİNDEKİLER ONAY SAYFASI iii YAYINLAMA VE FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI BEYANI iv ETİK BEYAN SAYFASI v TEŞEKKÜR vi ÖZET vii ABSTRACT viii İÇİNDEKİLER ix SİMGELER VE KISALTMALAR xii TABLOLAR xv 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER 4 2.1. Duchenne Musküler Distrofi 4 2.2. Genetik ve Patofizyoloji 4 2.3. Tanı 6 2.4. Klinik Özellikler 7 2.4.1. Nöromusküler Fonksiyon 7 2.4.2. Kognitif ve Psikososyal Fonksiyon 8 2.4.3. Pulmoner ve Kardiyak Fonksiyon 9 2.4.4. Ortopedik Komplikasyonlar 10 2.4.5. Endokrin ve Gastrointestinal Fonksiyonlar 12 2.5. Değerlendirme 12 2.5.1. Nöromusküler Değerlendirme 12 x 2.5.2. Kognitif ve Psikososyal Değerlendirme 14 2.5.3. Pulmoner ve Kardiyak Değerlendirme 15 2.5.4. Ortopedik Değerlendirme 16 2.5.5. Endokrin ve Gastrointestinal Değerlendirme 16 2.6. Uyku 16 2.6.1. Uyku Evreleri 17 2.6.2. Uykuyu Düzenleyen Anatomik Yapılar ve Uyku Sırasındaki Değişiklikler 17 2.6.3. Uykunun Yaşla Değişimi 18 2.6.4. Uyku Değerlendirmesi 19 2.6.5. Uyku Bozuklukları 21 2.7. Uyku Bozukluğu ve Motor Performans 33 2.8. Uyku Bozukluğu ve Kognitif Durum 33 2.9. Uyku Bozukluğu ve Pulmoner Fonksiyon 34 2.10. Duchenne Musküler Distrofi’de Uyku 35 2.11. Duchenne Musküler Distrofi’de Uyku Değerlendirmesi 36 3. BİREYLER VE YÖNTEM 38 3.1. Bireyler 38 3.2. Yöntem 39 3.2.1. Demografik Bilgiler 39 3.2.2. Fonksiyonel Seviye Değerlendirmesi 39 3.2.3. Uyku Değerlendirmesi 40 3.2.4. Motor Performans Değerlendirmesi 41 3.2.5. Kognitif Değerlendirme 44 3.2.6. Solunum Değerlendirmesi 45 xi 3.3. İstatistiksel Analiz 45 4. BULGULAR 47 4.1. Demografik Özellikler ve Tanımlayıcı Bilgiler 47 4.2. Uyku Sorunları Olan ve Olmayan Grupların Sonuç Ölçümlerinin Karşılaştırılması 49 4.3. Uyku Değerlendirmeleri ile Klinik Parametreler Arasındaki İlişki 51 5. TARTIŞMA 59 5.1. Uyku Sorunları Olan ve Olmayan Çocuklarda Motor Performans, Kognitif Durum ve Pulmoner Fonksiyon Karşılaştırmaları 60 5.2. Uyku Sorunları ile Motor Performans, Kognitif Durum, Pulmoner Fonksiyon ve Diğer Parametreler Arasındaki İlişkiler 64 6. SONUÇ ve ÖNERİLER 77 7. KAYNAKÇA 80 8. EKLER 101 EK-1. Etik Kurul Onayı EK-2. Olgu Değerlendirme Formu EK-3. Dijital Makbuz EK-4. Orijinallik Ekran Çıktısı 9. ÖZGEÇMİŞ 111 xii SİMGELER ve KISALTMALAR % Dağılım yüzdesi ≥ Büyüktür ya da eşittir > Büyüktür o Derece 6DYT 6 Dakika Yürüme Testi ACh Asetilkolin ALS Amyotrofik Lateral Skleroz BAES Brooke Alt Ekstremite Sınıflandırması Ca+2 Kalsiyum cm Santimetre CMT Charcot-Marie Tooth CO2 Karbondioksit ÇGM Çift görev maliyeti ÇUAA Çocuk Uyku Alışkanlıkları Anketi DAPC Distrofin İlişkili Protein Kompleksi DEHB Dikkat Eksikliği/Hiperaktivite Bozukluğu DM Miyotonik Distrofi DMD Duchenne Musküler Distrofi Dp427c Dp427 beyin DP427m Dp427 kas Dp427p Dp427 purkinje EMG Elektromiyogram ETİ Enerji Tüketim İndeksi xiii FEV1 1 Saniyedeki Zorlu Ekspirasyon Hacmi (Forced Expiratory Volume in One Second) FVC Zorlu Vital Kapasite (Forced Vital Capacity) GABA Gama aminobütirik asit HBS Huzursuz Bacak Sendromu HST Evde Uyku Testi IQ Zeka katsayısı IGF-1 İnsülin benzeri büyüme faktörü-1 (Insulin like growth factor-1) kg Kilogram m Metre MFM Motor Fonksiyon Ölçümü MLPA Multipleks Ligasyon Bağımlı Prob Amplifikasyonu MPMMS Modifiye Pediatrik Mini Mental Skala MS Multiple Skleroz MSLT Çoklu Uyku Latans Testi MUA Merkezi Uyku Apnesi MWT Uyanıklığı Sürdürme Testi n Örneklem sayısı NEPSY A Developmental Nerurophsychological Assessment NMH Nöromusküler Hastalıklar NREM Non-Rapid Eye Movement NSAA North Star Ambulasyon Değerlendirmesi Ort Ortalama OSB Otizm Spektrum Bozukluğu OUA Obstrüktif Uyku Apnesi xiv PARSIII Personal Adjustment and Role Skills-III PedsQL Pediatrik Yaşam Kalitesi Envanteri PEF Tepe Akım Hızı (Peak Expiratory Flow) PSG Polisomnografi PUA-USB Pediatrik Uyku Anketi-Uykuda Solunum Bozukluğu Alt Ölçeği PUL Üst Ekstremite Performansı REM Rapid Eye Movement RDB REM Uykusu Davranış Bozukluğu s Saniye SF-36 Kısa Form-36 SFT Solunum Fonksiyon Testi SMA Spinal Musküler Atrofi SpO2 Oksihemoglobin satürasyonu SPT Süreli Performans Testleri SRUUB Sirkadiyen Ritim Uyku-Uyanıklık Bozuklukları SS Standard Sapma UHB Uyku İlişkili Hipoventilasyon Bozuklukları UİHB Uyku İlişkili Hareket Bozuklukları USB Uykuda Solunum Bozukluğu USO Uyku Sorunları Olan USOm Uyku Sorunları Olmayan VKİ Vücut Kitle İndeksi WHOQoL Dünya Sağlık Örgütü Yaşam Kalitesi ZKYT Zamanlı Kalk ve Yürü Testi xv TABLOLAR Tablo Sayfa 4.1. Demografik özellikler ve tanımlayıcı bilgiler. 48 4.2. ÇUAA alt ölçek skorları ve uyku sorunları olan ve olmayan gruplar arasındaki karşılaştırılmaları. 49 4.3. Motor performans değerlendirme sonuçları ve uyku sorunları olan ve olmayan grupların karşılaştırılması. 50 4.4. Kognitif durum değerlendirme sonuçları ve uyku sorunları olan ve olmayan grupların karşılaştırması. 51 4.5. Pulmoner fonksiyon değerlendirme sonuçları ve uyku sorunları olan ve olmayan grupların karşılaştırması. 51 4.6. Uyku anketlerinin toplam skorları ve ÇUAA alt ölçek skorlarının motor performans ile ilişkisi. 53 4.7. Uyku anketlerinin toplam skorları ve ÇUAA alt ölçek skorlarının kognitif durum ile ilişkisi. 56 4.8. Uyku anketlerinin toplam skorları ve ÇUAA alt ölçek skorlarının pulmoner fonksiyon ile ilişkisi. 57 4.9. Uyku anketlerinin toplam skorları ve ÇUAA alt ölçek skorlarının diğer parametreler ile ilişkisi. 58 1 1. GİRİŞ Duchenne Musküler Distrofi (DMD), X’e bağlı resesif geçiş gösteren, ölümcül bir nöromusküler hastalıktır (1). Dünya genelinde DMD prevalansı her 100.000 erkekte 7,1 vaka, doğum insidansı ise her 100.000 canlı erkek doğumda 19,8 olarak belirtilmiştir (2). Distrofin (DMD) genindeki mutasyonlar distrofin proteini yokluğu ve yetersiz işlevselliğine neden olur. Esas olarak proksimal grup kaslarda progresif kas zayıflığı ile karakterizedir (1). Koşmanın gecikmesi ve merdiven çıkmada zorluk gibi fonksiyonel becerilerde etkilenimle erken çocukluk döneminden itibaren belirti vermeye başlar (3). Çocukların motor gelişimi yaşıtlarından geri kalır. Artan yaşla birlikte kas hasarı ve dejenerasyonuna bağlı olarak yürüme kaybı, solunum bozukluğu ve kardiyomiyopati görülür (1). DMD’li çocuklarda fiziksel etkilenimin yanı sıra kognitif etkilenim de görülebilir (3). Hastalara sağlanan solunum desteği, kardiyak komplikasyon yönetimi ve kortikosteroid tedavisine rağmen DMD’nin kesin bir tedavisi yoktur; ölüm genellikle respiratuar ve kardiyak komplikasyonlar nedeniyle olur (4). Uyku insan yaşamının vazgeçilmez bir parçası olup vücudun sağlıklı işleyişi için gereklidir. Davranışsal olarak uyku, “çevreden algısal olarak kopma ve çevreye karşı tepkisizlik gibi tersine çevrilebilir bir davranışsal durum” olarak tanımlanır. Normal bir uyku döngüsü uyku sırasında döngüsel olarak değişen rapid eye movement (REM) ve non-REM (NREM) uyku fazı olmak üzere iki fazdan oluşur (5). Uyku bozuklukları oldukça çeşitlidir ve her yaştan bireyi etkileyebilir. Uyku kalitesinin kötüleşmesi ve uyku bozuklukları vücut sistemlerinde işlevsel bozukluklara yol açarak bireyin yaşamı üzerinde ciddi olumsuz etkilere sebep olabilir (6). Çocuklarda ve ergenlerde oldukça yaygın görülen uyku bozuklukları çocukların gelişimlerini önemli ölçüde etkileyebilir. Özellikle tıbbi, nörogelişimsel ve psikiyatrik bozuklukları olan çocuklar uyku bozukluğu geliştirme açısından daha büyük bir risk altındadır (7). DMD’li çocuklarda özellikle uykuda solunum bozuklukları başta olmak 2 üzere uyku bozuklukları sık görülür. Bu bozukluklar hastalığın kendi doğası, yapılan tedaviler ve çevresel faktörlerden etkilenebilir (8-10). Sağlıklı çocuklarda uyku bozuklukları kognitif, duygusal ve fiziksel sağlık sorunlarıyla ilişkilendirilirken (11, 12), DMD’li çocuklarda uyku bozukluklarının çocukların klinik tablosuna etkisi bilinmemektedir. Türk DMD’li çocuklarda, çocuklara özel anketler ile uykunun araştırıldığı çalışma da bilgimiz dahilinde yoktur. Ayrıca klinik anketlerle DMD’li çocuklarda uyku ile diğer klinik parametreler arasında ilişkinin incelendiği çalışmalar da bulunmamaktadır, bu yüzden araştırmaya açık bir konudur. Çalışmanın amacı, DMD’li çocuklarda uyku parametrelerini incelemek ve uyku parametreleri ile motor performans, kognitif durum ve pulmoner fonksiyon arasındaki ilişkiyi araştırmaktır. Çalışmanın diğer amaçları ise a) Uyku sorunları olan ve olmayan ve b) uykuda solunum bozukluğu olan ve olmayan DMD’li çocuklarda motor performans, kognitif durum ve pulmoner fonksiyon arasındaki farkı araştırmaktır. Bu amaçlar doğrultusunda çalışmanın hipotezleri aşağıdaki gibi oluşturulmuştur; 1. Hipotez H₀: DMD’li çocuklarda uyku parametreleri ile motor performans, kognitif durum ve pulmoner fonksiyon arasında ilişki yoktur. H₁: DMD’li çocuklarda uyku parametreleri ile motor performans, kognitif durum ve pulmoner fonksiyonlardan en az biri ilişkilidir. 2. Hipotez H₀: Uyku sorunları olan ve olmayan DMD’li çocuklarda motor performans, kognitif durum ve pulmoner fonksiyon arasında fark yoktur. 3 H₁: Uyku sorunları olan ve olmayan DMD’li çocuklarda motor performans, kognitif durum ve pulmoner fonksiyon parametrelerinden en az biri farklıdır. 3.Hipotez H₀: Uykuda solunum bozukluğu olan ve olmayan DMD’li çocuklarda motor performans, kognitif durum ve pulmoner fonksiyon arasında fark yoktur. H₁: Uykuda solunum bozukluğu olan ve olmayan DMD’li çocuklarda motor performans, kognitif durum ve pulmoner fonksiyon parametrelerinden en az birinde fark vardır. 4 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Duchenne Musküler Distrofi Duchenne Musküler Distrofi (DMD), distrofin genindeki mutasyonlar sonucu bir hücre iskeleti proteini olan distrofin yokluğu ve yetersiz işlevselliğine bağlı olarak gelişen proksimal kas zayıflığı ile karakterize X'e bağlı resesif geçişli ölümcül bir nöromusküler hastalıktır (1). DMD’de semptomların başlangıcı erken çocukluk döneminde çoğunlukla 3 ila 5 yaşları arasında olur. Ortaya çıkan semptomlar arasında kaba motor fonksiyonlarda gecikme, yürüme anormallikleri, özellikle gastroknemius kasında pseudohipertrofi, Gower’s manevrası ve sık düşmeler yer alır (3, 13). DMD'de kas zayıflığı tipik olarak alt ekstremite proksimali ve gövde kaslarında görülür. Hastalığın ilerleyen dönemlerinde proksimal tutuluma ek olarak üst ekstremite ve distal kaslarda da belirgin şekilde etkilenim görülmeye başlanır (13). Kas distrofisi yaklaşık 7 yaşına kadar nispeten stabildir, bu yaştan sonra daha hızlı ilerler ve çoğunlukla 12 yaşına kadar bağımsız yürüme kaybına sebep olur. Yürüme kaybını takiben skolyoz, üst ekstremite fonksiyon kaybı, solunum yetmezliği ve kardiyomiyopati ortaya çıkar (14). Hastalarda görülen bu komplikasyonlar ortalama hayatta kalma yaşının birinci dekatın sonları olmasına sebep olurken gelişen tedavi standartları ile hem ambulasyonu kaybetme yaşı yükselmiş hem de ortalama hayatta kalma yaşı yirmili yaşların sonlarına çıkmıştır (15, 16). 2.2. Genetik ve Patofizyoloji DMD, distrofin (diğer adıyla DMD) genindeki çeşitli mutasyonlara bağlı olarak gelişir. DMD'li hastalardaki mutasyonların yaklaşık %60-70'i delesyonlar, %5- 15'i duplikasyonlar ve %20'si ise en yaygın olarak nonsense veya frame-shift mutasyonlarıyla sonuçlanan nokta mutasyonları, saf intronik delesyonlar veya tekrarlayan sekansların ekzonik insersiyonlarıdır (17, 18). Distrofin genindeki mutasyonlar iskelet kası ve vücudun diğer dokularında distrofin proteininin yokluğuna yol açar. 5 Distrofin proteini sağlıklı bireylerin dokularında fetal yaşamdan itibaren vardır. Distrofinin üç tam uzunluktaki izoformu kas, beyin ve purkinje hücresinde bulunur [Dp427m(uscle)/b(rain)-c(erebral)/p(urkinje)]. Uzun izoformlarına ek olarak dört tane kısa izoformu vardır; Dp260, Dp140, Dp116, Dp71 (19). Dp427m ve Dp427c, hipokampus ve amigdalada en yüksek ve serebellumda en düşük olmak üzere korteks ve bazal ganglionlarda bulunur (20). Dp140 esas olarak yaşamın fetal evrelerinde ve orta yetişkinlik döneminde serebellum ve kortekste ayrıca böbreklerde bulunur (19, 20). Dp71 dominant olarak çoğu beyin alanında ek olarak böbrekler, testis, retina gibi kassal olmayan dokularda ve damarlarda bulunur. Hücresel süreçlere de katılımı gösterilmiştir (21, 22). Dp260 primer olarak retinada, Dp116 ise primer olarak periferal sinirlerde bulunurken beyinde bulunmamaktadır (20). Distrofin bir dizi proteini bağlar ve birincil işlevi plazma membran stabilizasyonudur (23). Distrofin ve distrofin ilişkili proteinler sarkolemmanın stabilizasyonundan ve kas hücrelerinin kasılmaya bağlı hasardan korunmasından hem fiziksel hem de fizyolojik olarak sorumludur (24, 25). Çizgili kasta distrofin sarkolemma, hücre iskeleti, kanal proteinleri ve sinyal veya bağlantı proteinleri ile doğrudan veya dolaylı olarak etkileşimdedir. Toplu olarak distrofin ve bağlayıcı ortakları distrofin ilişkili protein kompleksini (DAPC) oluşturur (24). Sarkolemma stabilizasyonunun yanı sıra distrofinin sinyal iletici yolların [nitrik oksit yolu, kalsiyum (Ca+2) girişi ve reaktif oksijen türlerinin üretimi] düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir. Distrofin yokluğunda bu yollar hasarlanarak kas patolojisine katkıda bulunur (26). Birbirinden farklı ve çeşitli süreçlerin katkısı sebebiyle DMD'nin patolojisi tek bir mekanizma ile açıklanamaz. Distrofin yokluğu DAPC'nin parçalanmasına ve F- aktin ile hücre dışı matriks arasındaki etkileşimin bozulmasına neden olur. Bu da kas hücresinin yapısal bütünlüğü, işlevi ve homeostazı ve kontraktil aktivite üzerinde çeşitli sorunlara yol açar (27). 6 2.3. Tanı Hastaların erken ve doğru tanılanması uygun bakım ve tedavi standartlarının sağlanması için önemlidir. Özellikle DMD’de ilerleyici kas kaybı ve hayatı tehdit eden diğer semptomlar göz önüne alındığında erken dönemde yapılan değerlendirmeler ile hastalığın mümkün olduğunca erken tanılanması hastalık seyrinde önemli rol oynar. Teşhis süreci genellikle erken çocukluk döneminde çabuk yorulma, sık düşme, Gowers bulgusu, merdiven çıkmada zorluk, yürümede gecikme veya parmak ucunda yürüme gibi belirti ve semptomların gözlemlenmesiyle başlar (1). Bu belirtileri takiben yapılan serum analizinde kas enzimlerinin özellikle kreatin kinazın ve ek olarak görülebilecek aspartat transaminaz ve alanin transaminaz gibi transaminazların yüksek oranlarda varlığı nöromusküler hastalığa işaret eden bulgulardır. Yapılacak genetik testlerle DMD’nin kesin tanısı konur (1, 28). Tanı için kullanılan genetik testlerden biri olan multipleks PCR, kolayca ulaşılabilen ve en ucuz yöntemdir fakat bu yöntem sadece delesyonları tespit eder ve tüm gen taramasına izin vermez (29). Bu yüzden distrofinopati tanısının konmasında kullanılması önerilmemektedir. Delesyon ve duplikasyonların analizinde kullanılan multipleks ligasyon bağımlı prob amplifikasyonu (MLPA), DMD tanısı için kullanılan basit, ucuz ve en güvenilir genetik testtir. Bu yüzden DMD hastalarının gen analizi için ilk tercih edilen yöntemdir (28, 30). Karşılaştırmalı genomik hibridizasyon (CGH), MLPA gibi distrofin genindeki tüm ekzonların taranması için kullanılabilir. MLPA’dan farklı olarak intronik kırılma noktasının yerini tam olarak belirlemede yararlıdır (28). MLPA veya array CGH ile mutasyon tanımlanamaması durumunda 79 ekzonun ve yan intronik bölgelerin her birini sekanslayan Sanger sekanslama kullanılarak küçük mutasyonların analizi yapılabilir. DMD tanısının genetik testlerle doğrulanamadığı durumlarda kas biyopsisi ile distrofin proteininin lokalizasyonu, azalması ya da yokluğu ve boyutu araştırılabilir (27). 7 2.4. Klinik özellikler DMD’li hastalarda primer olarak görülen kas zayıflığının yanı sıra çeşitli vücut fonksiyonlarında etkilenim görülür. Birçok çevresel ve gelişimsel faktör hastaların klinik tablosuna etki edebilir. 2.4.1. Nöromusküler fonksiyon DMD’li çocukların, her ne kadar motor gelişim basamaklarını yaşıtlarına göre daha geç kazansalar da, yaşamın ilk birkaç yılında gelişimleri tipik olarak normaldir. Çocukların yaklaşık yarısında 18 aya kadar yürüme gecikir (31, 32). Kas zayıflığı ve kaybı genellikle simetriktir. Proksimal kaslar ve alt ekstremite kaslarında zayıflık, distal kaslar ve üst ekstremite kaslarına kıyasla daha belirgindir. Erken dönemde alt ekstremitelerin proksimal kasları başta olmak üzere pelvik kuşak, gövde, karın ve daha az ölçüde omuz kuşağı ve üst ekstremitelerin proksimal kasları etkilenir (32). Kas zayıflığına bağlı semptomlar genellikle 3 ila 5 yaş arasında ortaya çıkar. Parmak ucu yürüme yaygındır (33). Artmış düşme eğiliminin yanı sıra koşma, zıplama, oturduğu yerden kalkma, çömelme ve merdiven çıkma gibi motor fonksiyonları gerçekleştirmede giderek artan zorluklar görülür. Pelvik kaslardaki zayıflığa bağlı olarak ördek-vari (waddling) yürüyüş vardır (32-34). Özellikle gastroknemius kasları kas liflerinin bağ ve yağ dokusu ile yer değiştirmesiyle belirginleşir, psödohipertrofik hale gelir. Hipertrofi ayrıca kuadriseps, gluteal kaslar, deltoid, brakioradialis, infraspinatus, supraspinatus, masseter ve dil kasları gibi diğer kaslarda da gözlenebilir (32, 34). DMD'li hastalar proksimal kas zayıflığı nedeniyle yerden kalkarken Gower’s manevrası kullanır (25). Yaş ilerledikçe postür bozulur. Lumbal lordoz artar ve hem ayakta durmada hem de yürümede belirgin bir hiperlordotik postür görülür. Ek olarak stabiliteyi arttırmak için ayakta durmada destek yüzeyi genişletilir (25, 32). Alt ekstremitede ağrılı kas krampları görülebilir (32). Kas yanıt veremeyecek kadar zayıflayana kadar derin tendon refleksleri korunur (25). 8 DMD’li çocukların yürüyüşleri özellikle hastalık ilerledikçe normal yürüyüş paterninden sapma gösterir. Yürüyüşün yüklenme cevabı sırasında görülen azalmış diz fleksiyonu ve duruş fazında görülen diz hiperekstansiyonu kuadriseps kasındaki zayıflığı kompanse eder. Salınım fazındaki artmış diz fleksiyonu, kalça fleksiyonu ve abdüksiyonu ise dorsifleksörlerin zayıflığını ve ayak bileğindeki kontraktürleri kompanse etmek için geliştirilen mekanizmalardır (35, 36). Ortalama 7 yaşındaki DMD’li bireylerde hız ve kadans sağlıklı bireylerdekine benzer bulunurken dengeyi iyileştirmek için adım uzunluğunun azaldığı ve adım genişliğinin arttığı gözlemlenmiştir (36). Hastalık ilerledikçe hız ve kadans gibi yürüyüş parametreleri önemli ölçüde azalmaktadır (35). Kas zayıflığının hızla ilerlemesi ve eşlik eden kontraktürler sebebiyle çocuklar çoğunlukla 12 yaşına kadar tekerlekli sandalyeye bağımlı hale gelirler (25, 37). Ambulasyon kaybı ile kas zayıflığı ve atrofi hızla ilerleyerek alt ekstremitelerde hareket kısıtlılığına ve kontraktürlere yol açar. Alt ekstremiteleri takiben üst ekstremite kaslarında da aynı süreçler görülür (34). Üst ekstremite fonksiyonlarının birinci dekatın ortalarına doğru azalmasıyla çocuklar beslenme ve kendi kendilerine bakım becerilerini kaybederler (33). 2.4.2. Kognitif ve Psikososyal Fonksiyon Distrofin izoformlarının bazıları beyinde bulunduğu için DMD'li çocuklar kognitif etkilenim açısından yüksek risk altındadır ve çocukların motor ve dil gelişimi geri kalabilir (33). Özellikle DP71 ve Dp120 gibi tanımlanabilir delesyonları olan çocuklarda kortikal tutulum olasılığı daha yüksektir ve yaşın ilerlemesi ile kognitif işlevlerde bozulma görülebilir (38). Kas etkileniminin aksine kognitif etkilenim progresif değildir (33). Fakat kognitif problemlerin her ne kadar ilerleyici olmadığı bilinse de kısa süreli hafıza ile ilgili sorunların entelektüel gelişimi ciddi şekilde bozabilme ihtimali göz önüne alınmalıdır. Bu çocuklarla sağlıklı yaşıtları arasındaki akademik başarı ve genel entelektüel yetenek farklılıklarının, bazı spesifik kognitif zorlukların bir sonucu olarak yaşla birlikte artma eğiliminde olması mümkündür (39). Ayrıca DMD'de entelektüel fonksiyonların yaşla birlikte değiştiği ama meydana gelen 9 değişikliklerin global nitelikte olmayıp esas olarak sözel ve dil becerileriyle sınırlı olduğu ifade edilmiştir (38). DMD’li çocukların %19-26’sının kognitif bozukluğa sahip olduğu, geniş bir IQ skoru aralığına sahip olmalarına rağmen sağlıklı yaşıtlarına göre daha düşük IQ’ya ve akademik başarıya sahip oldukları bildirilmiştir (40, 41). Çocukların global bir zihinsel etkilenimi olmasa bile kognitif işlevlerin bazı yönlerinde etkilenim riski taşıdıkları, işleyen bellek ve inhibisyon gibi yürütücü işlevlerin belirli yönlerinde, planlama ve hedefe yönelik davranış gerektiren görevlerde belirgin bir etkilenim olduğu doğrulanmıştır (42). 3-6 yaş arasındaki DMD'li çocukların dil becerileri, motor beceriler, kişisel bakım ve sosyal becerilerle ilgili adaptif davranışlarda zorluk yaşadıkları ve özellikle, benzer yaştaki kontrollerle karşılaştırıldıklarında, alıcı ve ifade edici dil, görsel-uzamsal beceriler, ince motor beceriler, dikkat ve hafıza becerilerinde önemli ölçüde daha kötü performans gösterdiği bildirilmiştir (43). Agresif davranışlar, anksiyete, depresyon, öğrenme güçlüğü, otizm spektrum bozukluğu (OSB), dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) ve obsesif- kompulsif davranışlar gibi davranışsal ve psikolojik sorunlar da DMD’li bireylerde görülebilir (33, 44). İki eş zamanlı görevin aynı anda yapılması olan çift görev, kognitif süreçlerin etkin olarak kullanılmasını gerektirir. Bir görevin tek başına yapılmasına kıyasla ek bir görevle birlikte yapılması, görevlerden birinin ya da her ikisinin performansını etkileyebilir, buna da çift görev maliyeti/etkileşimi (ÇGM) denir (45). DMD’li çocukların sağlıklı yaşıtlarına kıyasla daha düşük çift görev performansı gösterdikleri ve özellikle kognitif-motor çift görev koşullarının fonksiyonel mobilite üzerinde daha fazla etkisi olduğu bulunmuştur (46). 2.4.3. Pulmoner ve Kardiyak Fonksiyonlar DMD’de görülen solunum problemleri genel olarak diyafragmatik, interkostal ve aksesuar solunum kaslarındaki güçsüzlüğe bağlı olarak restriktif paterndedir, progresiftir ve ventilatuar yetmezliğe yol açar (47). Omuz çevresi kas güçsüzlüğü solunum kas güçsüzlüğünün başlangıcına yönelik en erken bulgudur. Genellikle 10 ekspiratuar kaslar ilk etkilenen kaslardır ve bunu inspiratuar kaslar takip eder. Bu çocuklarda görülen kifoskolyoz gibi göğüs deformiteleri ve obezite de ek olarak solunum kas zayıflığına katkıda bulunur (48). 9-11 yaşları arasında akciğer fonksiyonları bozulmaya başlar. Zorlu vital kapasite (forced vital capacity-FVC) yılda %5 ila %10 oranında azalma gösterir (33). Akciğer fonksiyonlarında düşüş ve ilerleyici kas zayıflığıyla birlikte etkisiz öksürüğün yol açtığı yetersiz mukus temizliği sebebiyle alt solunum yolu enfeksiyonları, noktürnal hipoventilasyon ve/veya obstrüktif uyku apnesi (OUA) görülme riski yüksektir (49). Yaş ilerledikçe özellikle yatarken belirgin hipoksi ile karbondioksit (CO2) retansiyonu gelişir. Giderek artan gece uyanmaları, gündüz uykululuk hali, sabah baş ağrısı ve nadiren de olsa kusma uyku hipoventilasyonunun semptomları arasında yer alır (48, 50). Tüm bu sebeplerle birinci dekatın ortalarından sonlarına doğru sıklıkla gece ventilasyonu kullanımı gerekir (33). Hastalığın son evrelerine doğru solunum yetmezliği gündüz de görülmeye başlar (49). Solunum fonksiyonu ve gaz değişiminde çeşitli düzeylerde bozulmanın solunum komplikasyonları ve ölüm riskinde artışla ilişkili olduğu bildirilmiştir (50). DMD’li hastaların yaşadığı kardiyovasküler komplikasyonlar, hastalıkla ilişkili morbidite ve mortalitenin asıl nedenlerindendir. DMD’li bireylerde görülen kardiyak komplikasyonlar arasında sistolik fonksiyonun azaldığı dilate kardiyomiyopati ve hem bradikardik hem de taşikardik ritim bozukluklarını içerebilen kardiyak aritmiler yer alır. Kardiyomiyopati genellikle ikinci dekadın ortalarında ortaya çıkar, sol ventrikül fonksiyonu ve boyutundaki en erken değişiklikler 10 ila 15 yaş arasında tespit edilebilir. Üçüncü dekatta ise DMD’li bireylerin neredeyse tamamında kardiyomiyopati görülür (51). 2.4.4. Ortopedik komplikasyonlar DMD’de ortopedik komplikasyonlar oldukça sık görülmektedir. DMD’li çocuklarda kontraktür gelişimi birçok faktöre bağlı olarak görülür. Tam eklem açıklığı boyunca bir eklemi aktif olarak hareket ettirmede kayıp, uzun süreli statik pozisyonlar, kas dengesizliği ve fibrotik değişiklikler gibi faktörler kontraktür gelişimi nedenlerindendir (29). Tipik olarak kontraktür ve deformite riski taşıyan bölgeler 11 arasında kalça fleksörleri, iliotibial bantlar, hamstringler, plantar fleksörler, plantar fasya, dirsek fleksörleri, ön kol pronatörleri, uzun el bileği ve parmak fleksörleri ve ekstansörleri, lumbrikaller ve servikal ekstansörler bulunur (1). Ayak bileği plantar fleksör kontraktürleri ambulatuar dönemde hastalarda görülen ve tekerlekli sandalyeye geçişle birlikte şiddeti artan kontraktürlerdir. Ambulasyonun kaybından sonra tekerlekli sandalyedeki uzun süreli statik pozisyonlar özellikle proksimal alt ekstremitede kısa sürede kontraktür gelişimine neden olur. Benzer şekilde üst ekstremite kontraktürleri de statik pozisyonlama ile doğrudan ilişkili olarak tekerlekli sandalyeye geçtikten kısa süre sonra gelişir (52, 53). Kemik mineralizasyonunda azalma ve kemik metabolizmasında bozulma hastalığın kendisinden, komplikasyonlar nedeniyle azalmış hareket kabiliyetinden ve kortikosteroid tedavisinin yan etkilerinden kaynaklanır. Böylece çocuklarda kırık riski artar (27, 37). Kortikosteroid kullanımı özellikle vertebral kompresyon kırığı ve alt ekstremitelerde kırık riskini arttırmaktadır (37, 54). DMD'li çocuklarda %20-60 oranında genellikle distal femur, tibia veya fibulada olmak üzere düşük travmalı ekstremite kırıkları ve %30 oranında semptomatik vertebra kırıkları bildirilmiştir (1). Çocuklardaki ambulasyon kaybı osteoporotik süreçlere yol açan primer faktör olarak görülse de yürüyebilen ve yürüyüşte sadece hafif anomalilerin görüldüğü genç yaşlarda bile proksimal femurlardaki kemik yoğunluğunun belirgin şekilde azaldığı bulunmuştur (55). Ambule çocuklarda diğer çocuklara göre kırıkların daha sık görüldüğü, en sık görülen kırıkların alt ekstremite kırıkları olduğu, bunun nedeninin de azalmış kemik yoğunluğu, kuvvet, motor çeviklik ve artmış yaralanma riski olduğu öngörülmüştür. Kırıkların en yaygın sebebinin düşme olduğu ve kırık sonrası hareket kabiliyetini etkileyebileceği veya ambulasyonun erken kaybına sebep olabileceği bildirilmiştir (56). DMD'li çocuklarda gövde ve pelvik kaslardaki zayıflığa, ilerleyici pelvik oblikliğe ve iliotibial bantların asimetrik kontraktürüne bağlı olarak skolyoz gelişimi görülür (57). Sıklıkla ambulasyon kaybedildiği zaman skolyoz hızlı bir ilerleme gösterir. Genellikle tepe noktası torakolumbal bölgede olan C-şekilli eğri görülür. Skolyoz oldukça önemli ortopedik bir komplikasyondur çünkü zaten kas zayıflığına bağlı kötüleşen akciğer fonksiyonlarının daha da kötüleşmesine neden olur (25). 12 Kortikosteroid kullanan çocuklardaki skolyoz şiddeti kortikosteroid kullanmayanlara göre daha az bulunmuştur (54). 2.4.5. Endokrin ve Gastrointestinal Fonksiyonlar DMD’de görülen endokrin komplikasyonlar arasında büyüme bozukluğu, ergenlikte gecikme ve adrenal yetmezlik yer almaktadır. Endokrin komplikasyonların hastalığın kendi patolojisinden gelişmesinin yanı sıra tedavide kullanılan glikokortikoidlerin yan etkileri sebebiyle daha çok kötüleşir (1). DMD’li bireylerde hastalık seyri boyunca ortaya çıkması beklenen, en yaygın görülen gastrointestinal komplikasyonlar ve beslenme problemleri; özellikle glukokortikoid tedavisine bağlı görülen kilo artışı, disfaji nedeniyle görülen malnutrasyona bağlı kilo kaybı ve gastrointestinal motilite sonucunda gelişen kabızlık, besin-sıvı dengesizliği, düşük kemik yoğunluğu, yutma disfonksiyonunu içerir (1, 58). Görülen bu beslenme dengesizlikleri solunum, iskelet ve kardiyak sistemi olumsuz etkileyebilir (1). 2.5. Değerlendirme DMD hastalarında, hastalık seyrini ve yapılan tedavilerin etkinliğini değerlendirmek için çeşitli değerlendirme araçları kullanılmaktadır. Hastalara en iyi tedavi programının oluşturulması için kapsamlı, devamlı ve tutarlı bir multisistemik değerlendirme gereklidir. Multisistemik değerlendirme; pasif eklem hareket açıklığı, kas kısalığı, postür ve dizilim, kas kuvveti, solunum fonksiyonları, yutma parametreleri, kardiyak performans, beslenme ve yaşam kalitesi değerlendirmelerini içermektedir. Erken değerlendirmeyi gerektiren özel durumlar yokluğunda hastalar her 4-6 ayda bir multidisipliner olarak değerlendirilmelidir (1). 2.5.1. Nöromusküler Değerlendirme Kas iskelet sistemi ve motor fonksiyon değerlendirmeleri DMD’de yapılan klinik değerlendirmelerin ana odağıdır. 6 dakika yürüme testi (6DYT), DMD’li ambulatuar çocuklarda hem klinikte hem de çalışmalarda kullanılan primer değerlendirme aracıdır. Bu test çocukların fonksiyonel durumu hakkında bilgi 13 vermenin yanı sıra tahmini ambulasyon süresi hakkında da bilgi verir. Hastaların 6DYT mesafesinin 325 m’nin altına düşmesi sonraki yılda ambulasyon seviyesinde hızlı bir düşüşün olacağının hatta ambulasyonun kaybedileceğinin işaretidir (59). 6DYT’nin yanı sıra North Star Ambulasyon Değerlendirmesi (NSAA) ve süreli performans testleri (SPT) de DMD’li ambulatuar çocuklarda kullanılan temel fonksiyonel değerlendirmelerdir. 6DYT’de olduğu gibi bu değerlendirmelerin de ambulasyon süresini prediktif özelliği vardır. SPT’den; ayağa kalkma süresinin 30 saniyeden, 4 basamak çıkma süresinin 8 saniyeden ve 10 m yürüme/koşma süresinin 10-12 saniyeden fazla olması ve NSAA’da görülen doğrusal düşüş takip eden yılda ambulasyonda ciddi gerileme olacağının göstergesidir. Bu 3 test de yüksek geçerlilik ve güvenirliğe sahiptir, klinik izlemde ve tedavi etkinliğinin değerlendirilmesinde motor fonksiyonlardaki değişiklikleri tespit etme ve öngörme özellikleri yüksektir (1). Motor Fonksiyon Ölçümü (MFM) ve Vignos Alt Ekstremite Skalası ambulatuar çocuklarda kullanılabilecek diğer fonksiyonel değerlendirme araçlarındandır (29). DMD’li hastaların değerlendirmesinde oldukça önemli olan diğer bir bileşen kas kuvveti değerlendirmesidir. Kas kuvveti, manuel veya miyometrik kas testi ile değerlendirilebilir. Manuel kas testinin dezavantajı değerlendiriciler arasında sonuç farklılıklarının olabilmesidir. Miyometrik kas testinin objektif doğası değerlendirmeler için avantaj olsa da bu test manuel kas testine göre kas gücü 3-5 arasında olan seçili kaslarda kullanıma daha uygundur (29, 60). Her ne kadar üst ekstremite etkilenimi ambulatuar dönemden itibaren görülse de üst ekstremite kuvvet ve fonksiyonel değerlendirmeleri özellikle çocuklar non- ambulatuar döneme geçince önem kazanır. Brooke Üst Ekstremite Fonksiyonel Sınıflandırması, üst ekstremite performansı (PUL), Egen Klasifikasyon Skalası, MFM gibi standardize fonksiyonel değerlendirme araçları üst ekstremite değerlendirmesinde kullanılır (1). Motor fonksiyon değerlendirmelerinin yanı sıra ağrı, yorgunluk, engellilik, katılım, yaşam kalitesi ve hasta bildirimine dayalı ölçümler hastayı çok yönlü değerlendirmek ve hastalığın hasta üzerindeki etkilerini en iyi şekilde anlamak için önemlidir (61). Yaşam kalitesi değerlendirmesinde Pediatrik Yaşam Kalitesi Envanteri 14 (PedsQL)-Nöromusküler Modül, Kısa Form-36 (SF-36) ve Dünya Sağlık Örgütü Yaşam Kalitesi (WHOQoL) anketi sıklıkla kullanılmaktadır (62). 2.5.2. Kognitif ve Psikososyal Değerlendirme DMD’li çocuklar için kapsamlı gelişimsel veya nöropsikolojik değerlendirmelerin tanı konduğunda, okula başlamadan önce veya fonksiyonel seviyede değişiklik olduğunda yapılması önerilmektedir. Duygusal adaptasyon ve başa çıkma becerileri, nörokognitif fonksiyonlar, konuşma ve dil gelişimi, OSB ve diğer davranışsal bozuklukların varlığı ve sosyal destek ihtiyacı DMD’li çocuklarda değerlendirilmesi gereken parametrelerdendir. Çocuklarda her klinik ziyarette veya yıllık olarak duygusal durum taraması yapılması gereklidir. Sadece hastalarda değil, ebeveynlerin ve kardeşlerin de psikososyal taramalarının rutin olarak yapılması önemlidir (29). DMD’li çocuklarda nörogelişimsel değerlendirme için Bayley-III İnfant ve Çocuk Gelişim ve Griffiths Zihinsel Gelişim Ölçeği kullanılmaktadır (63, 64). Genel kognitif yetenek/tam ölçekli zeka değerlendirmesi ve diğer spesifik kognitif alanlar için Weschler ölçekleri en sık kullanılan standartlaştırılmış nöropsikolojik bataryalardır (40, 65-67). Ayrıca daha spesifik kognitif yeteneklerin ölçümü için Weschler ve NEPSY (A Developmental Neurophsychological Assessment) gibi genel nöropsikolojik test bataryalarının alt testlerin kullanılmasının yanında Peabody Resim Kelime Testi, İz Sürme Testi, Londra Kulesi testi, Corsi Bloklara Dokunma Testi, Rey Karmaşık Figür Testi ve daha birçok farklı test bataryası da kullanılabilir (39, 42, 43, 66). Çocuklarda, Conners Ebeveyn/Öğretmen Derecelendirme Ölçekleri ile DEHB değerlendirmesi yapılabilir (40, 65). Mental sağlık taramalarında çocuklar için Güçler ve Güçlükler Anketi, yetişkinler için Hasta Sağlık Anketi-9 ve Yaygın Anksiyete Bozukluğu-7 anketi kullanıma uygun değerlendirme anketleridir. 5-17 yaş arasındaki DMD’li çocuklarda PARSIII (Personal Adjustment and Role Skills-III) psikososyal değerlendirme için kullanılabilecek uygun bir araçtır (44). 15 2.5.3. Pulmoner ve Kardiyak Değerlendirme Spirometrik ölçümler hastalar 4-6 yaşında iken potansiyel respiratuar komplikasyonların belirlenmesi ve buna yönelik önleyici tedavilerin verilmesi için gereklidir. Ambulatuar çocuklarda değerlendirmelerin yıllık olarak yapılması gerekirken ambulasyon kaybedildikten sonra vital kapasite %80’in altına düştüğünde ve/veya 12 yaşından sonra ise solunum değerlendirmesi yılda iki kez yapılmalıdır. DMD'li hastaların büyük bir bölümü solunum yolu viral enfeksiyonu veya pnömoni gelişene kadar respiratuar kas kuvvetinin azalması sebebiyle etkisiz bir öksürüğe sahip olduklarının farkına varmayabilirler. Ayrıca solunum fonksiyonlarındaki kötüleşme asemptomatik olarak ilerleyebilir. Bu yüzden solunum fonksiyonlarının düzenli olarak ve erken yaşlardan itibaren izlenmesi, solunum fonksiyonlarındaki sessiz kötüleşmeyi fark etmeyi sağlayarak, hastalık boyunca respiratuar yönetim için kritik rol oynar. Pulse oksimetre ile oksihemoglobin satürasyonu (SpO2), FVC, 1 saniyedeki zorlu ekspirasyon hacmi (FEV1) ve maksimal ekspirasyon ortası akım hızı, maksimum inspiratuar ve ekspiratuar basınçlar ve tepe öksürük akımı (PCF) her solunum değerlendirmesinde ölçülmelidir (50, 68). Hastalar eşlik edebilecek diğer solunum bozuklukları [uykuda solunum bozukluğu (USB), orofaringeal aspirasyon, gastroözofageal reflü ve astım gibi] açısından da dikkatlice değerlendirilmelidir. Özellikle kilo artışı görülen ve USB semptomları olan ambulatuar çocuklarda kapnografi ile uyku değerlendirmesi gerekli olabilir (50, 68). DMD’li bireylerde temel kardiyak değerlendirmeler; geçmiş ve mevcut kardiyak tıbbi hikaye, aile hikayesi, fizik muayene, elektrokardiyogram ve non- invaziv görüntüleme yöntemlerini (ekokardiyogram ve kardiyovasküler manyetik rezonans görüntüleme) içerir. DMD’li bireyler 10 yaşına kadar yıllık, 10 yaşından sonra ise sol ventrikül disfonksiyonu riskinin artması nedeniyle asemptomatik bireyler en az yılda bir kez kardiyak değerlendirme yaptırmalıdır. Kalp yetmezliği semptomları başladığında veya kardiyak görüntülemede ilk kez anormallik görüldüğünde değerlendirme sıklığı kardiyolog tarafından arttırılır (68). 16 2.5.4. Ortopedik Değerlendirme DMD’de gonyometrik ölçümler hastalık seyrini izlemek ve germe, ortez ve cerrahi gibi tedavilerin etkisini değerlendirmek için en yaygın olarak kullanılan, muayenenin önemli bir parçası olan objektif değerlendirme yöntemidir (69). Hastalığın her evresinde kas kısalıkları ve eklem kontraktürlerini tespit etmek için eklem hareket açıklığı ölçümleri 6 ayda bir yapılmalıdır. Ambulatuar çocuklarda alt ekstremite (kalça, diz, ayak bileği eklemleri; iliotibial bant, hamstringler, gastroknemius) değerlendirmeleri önemliyken, ambulasyonun kaybından sonra alt ekstremite ölçümlerine ek olarak üst ekstremite (dirsek, el bileği, uzun parmak fleksörleri) ölçümleri de yapılmalıdır (29). Skolyoz değerlendirmesi ambulatuar çocuklarda görsel değerlendirme yoluyla yıllık olarak yapılmalıdır. Obezite gibi sebeplerle eğer görsel değerlendirme mümkün değilse ya da değerlendirmede eğri tespit edildiyse radyografik değerlendirme yapılmalıdır. Ambulasyon kaybedildiğinde; görsel omurga değerlendirmesi her 6 ayda bir, eğri varlığında ise progresyon hızı dikkate alınarak 6 ayda veya yılda bir radyografik değerlendirme yapılmalıdır (68). 2.5.5. Endokrin ve Gastrointestinal Değerlendirme DMD’li çocuklarda büyümenin ve beslenmenin takibi için her klinik ziyarette boy ve vücut ağırlığı değerlendirilir. Pubertal gelişim için 9 yaşından itibaren 6 ayda bir değerlendirme yapılmalı, gecikmiş ergenliğe sahip bireylerde hipogonadizm tanısının doğrulanması için biyokimyasal testler yapılmalıdır. Ek olarak her 6 ayda bir disfaji, konstipasyon, gastro-özofajial reflü ve gastroparezi varlığı sorgulanmalıdır. Yıllık olarak vitamin D seviyesi ve diyet kalsiyum alımı değerlendirilir (1). 2.6. Uyku Uyku insan yaşamının zorunlu bir parçasıdır ve vücudun düzgün işleyişi için gerekli bir süreçtir. Bilimsel açıdan uyku, hem kişinin uykudaki davranışları hem de uyanık beynin, uykudaki elektriksel ritimlerinde meydana gelen ilgili fizyolojik 17 değişiklikler ile tanımlanır (70). Uykunun onarıcı, koruyucu, uyarlayıcı, termoregülatör ve hafıza pekiştirici işlevleri olduğu düşünülmektedir (71). 2.6.1. Uyku evreleri Uyku, uyku süresince dönüşümlü olarak gerçekleşen REM ve NREM uykusundan oluşur. NREM uykusu da 3 evredir; N1, N2 ve N3. N1 uyku evresi, uyanıklıktan uykuya geçiş rolünü üstlenen en hafif uyku evresidir. Vücut hareketlerinin ve duyarlılığın azalması ile karakterize olsa da rahatsız edici bir gürültü gibi uyaranlar ile kolayca kesintiye uğrar (72, 73). N2 uyku evresi gerçek uykunun başlangıcı olarak tanımlanır. Göz hareketlerinin ve kas tonusunun azalması, solunum ve kalp atış hızının yavaşlaması ile karakterizedir ve N1 evresine nazaran bireyi uyandırmak için daha şiddetli uyaran gerekir. (73) N3 uyku evresi (önceden 3. ve 4. evre olarak ayrılmaktaydı), derin uyku veya yavaş-dalga uykusu olarak adlandırılır. En yüksek uyarılma eşiğine sahip, en derin uyku evresidir (74). REM uykusu yoğun elektroensefalografi aktivasyonu, kas atonisi ve hızlı göz hareketleri ile tanımlanır. REM uykusundaki zihinsel aktivite rüyalar ile ilişkilidir ve rüyalar büyük çoğunlukla bu evrede görülür. REM uykusu “paralize olmuş bir bedende aktive olmuş bir beyin” olarak tanımlanmıştır (5). Sağlıklı bir bireyde genel olarak uyku, NREM uyku evresiyle başlar ve bu evre tüm uyku süresinin %75 ila %80’ini oluşturur (5). 2.6.2. Uykuyu Düzenleyen Anatomik Yapılar ve Uyku Sırasındaki Değişiklikler Uyku ve uyanıklığın kontrolü birçok sinir sistemi faaliyetinin karmaşık bir şekilde düzenlenmesini içerir. Monoaminerjik ve kolinerjik sistemler büyük ölçüde uyanıklığı sağlar ve REM uykusunun düzenlenmesinde beyin sapı kolinerjik nükleuslarının rolü vardır. Hipotalamik hipokretin/oreksin sistemi, uyanıklığı sağlayan bu sistemlere uyarıcı girdi verir. Uykuyu sağlayan nükleuslar ise preoptik alanda, beyin sapında, lateral hipotalamusta bulunur ve gama aminobütirik asit (GABA) yapıdadırlar. Uyku ve uyanıklık, hipotalamustaki suprakiazmatik nükleusta 18 bulunan sirkadiyen sistem ve uyku homeostatik sistemi arasındaki etkileşimlerle düzenlenir (75). Homeostatik sistemin uzun süreli uyanıklık süresince uyku ihtiyacını biriktirip, uyku sırasında bu ihtiyacı karşılamasının bazı yapı veya maddelerden kaynaklandığına inanılmaktadır (76). Asetilkolin (ACh), norepinefrin, dopamin, histamin, seratonin, hipokretin uyanıklığı sağlayan nörotransmitter maddelerdir. Uykuyu sağlayan nörotransmitter sistemler arasında ise GABA, ACh, melanin konsantre edici hormon, adenozin/adenozin trifosfat, sitokinler, prostoglandin D2 vardır (77). Homeostatik uyku mekanizmalarından biri, uykuyu tetikleyen hücrelerin aktivitesini arttırırken uyanıklığı tetikleyen nöronların aktivitesini azaltan, uykuyu sağlayan bir maddenin vücutta birikmesi olabilir. Bu maddeler bir uyku epizodunu başlatmak için gerekli aktivasyonu sağlayabilir (76). Uyku başlangıç anı, birçok davranışsal ve fizyolojik özellikteki kademeli değişikliklerle karakterizedir. Uyku sırasındaki değişiklikler en yaygın olarak somatik ve otonom sinir sisteminde; solunum, kardiyovasküler ve gastrointestinal sistemlerde; endokrin, böbrek ve cinsel işlevlerde ve termoregülasyonda görülür (71). 2.6.3. Uykunun Yaşla Değişimi Uyku ihtiyacı bebeklikten yaşlılığa kadar önemli ölçüde değişir. Bir infant 14- 15 saatlik polifazik bir uyku periyoduna sahipken yetişkinlikte gereken uyku süresi 7.5-8 saate düşer ve monofaziktir (71, 78). 1-3 yaş arasındaki çocukların günlük uyku ihtiyacı 12 ila 14 saat arasında değişir. 5 yaşına gelen çocukların %75’i gündüz şekerlemelerini bırakır ve uyku saati 11-12 saate düşer. 6-12 yaş arasındaki çocukların neredeyse tamamı 10-11 saat süren tek bir uyku periyoduna sahiptir, gündüz şekerlemeleri nadir olur, gün boyu uyanık ve tetiktedir. 12-18 yaş arasındaki ergenlerde ise günlük uyku ihtiyacı 8,5-9,5 saate düşer (78). Ergenlikte yaşanan hormonal değişiklikler ve melatonin salgılanmasındaki değişim, sirkadiyen uyku sisteminde kaymaya yol açarak uykunun daha geç başlamasına ve uyanma saatinin ise daha geç olmasına neden olur (79). Yetişkinlikte ise günlük uyku ihtiyacı 7-8 saate geriler. Yaşlandıkça gündüz şekerlemeleri artar ve artan yaşla görülen sirkadiyen 19 ritimdeki değişiklikler, yaşlı bireylerin genellikle genç bireylere kıyasla daha erken yatma ve daha erken kalkma eğilimi göstermelerine neden olur (80). 2.6.4. Uyku Değerlendirmesi Uyku insan hayatı için önemli bir süreç olduğundan değerlendirmesi de bireyin sağlığı hakkında önemli bilgiler verir. Hem yetişkinlerde hem de çocuklarda uyku değerlendirmesinde çeşitli objektif ve subjektif araçlar kullanılabilir. Özellikle bebeklerde ve çocuklarda uykunun değerlendirilmesi zorlu olabilir ve değerlendirmede kullanılabilecek birçok yöntem vardır. Bu yöntemler maliyet, süre, kullanım kolaylığı ve sağladıkları veri türü açısından farklılık göstermektedir. Polisomnografi (PSG): Uykunun değerlendirilmesinde kullanılan, en detaylı ve objektif veri sağlayan, altın standart yöntemdir. PSG; elektriksel beyin aktivitesi, uyku mimarisi, uyku evreleri, uyku kalitesi, uyarılmalar, solunum paterni, oksijen satürasyonu, göz hareketleri ve uyku sırasındaki bacak hareketleri ve hastaların diğer semptomlarına yönelik ölçülebilecek parametreler hakkında ayrıntılı bilgiler sağlar (81, 82). PSG, uyku bozukluklarını teşhis etmek ve kapsamlı bir tedavi planı oluşturmak için önemli bir araçtır (81). Fakat insomnia veya sirkadiyen ritim bozukluklarının değerlendirilmesinde klinik faydası azdır. Tipik olarak tek gecelik bir değerlendirme olması klinik faydasını sınırlandırabilir. Ayrıca doğal olmayan bir uyku ortamı sağlaması ve pahalı olması dezavantajlarındandır (83). Çoklu Uyku Latans Testi (MSLT- Multiple Sleep Latency Test): MSLT, uykululuk hali ve anormal uyku başlangıçlı REM evrelerinin varlığının değerlendirilmesi için geliştirilmiştir (84, 85). MSLT, idiyopatik hipersomni ve narkolepsi şüphesi olan hastaların değerlendirmesinin standart bir parçasıdır (85). MSLT'de 5 yaş altı ve nörogelişimsel/nörolojik bozukluğu olan çocuklar için normatif değerlere ilişkin veri eksikliği vardır (86). Uyanıklığı Sürdürme Testi (MWT- Maintenance of Wakefulness Test): MWT, hastanın uyanıklığını ve/veya uyanık kalma becerisini ölçmektedir. Diagnostik bir test değildir (87). Gündüz uykululuğuna neden olan durumların teşhis edildiği bireylerde tedaviye verilen yanıtı ve güvenlik ve/veya istihdam amacıyla uyanık kalma becerisini 20 değerlendirmek amacıyla kullanılabilir (88). 18 yaşın altındaki kişilerde doğrulanmadığı için pediatrik hipersomnolans (aşırı uykululuk) değerlendirmesindeki klinik faydası belirsizdir (86). Evde uyku testi (HST): Orta ve şiddetli OUA’nın ön değerlendirilmesinde kullanılan, PSG’ye alternatif, geçerli bir yöntemdir. PSG’den daha az sensöre sahip, gerçekleştirmesi daha az zahmetli, test sırasında bir uzmana gerek duyulmayan ve ev ortamında gerçekleştirilebilen bir testtir. Fakat bazı komorbiditelerde, komorbid uyku bozukluklarında ve asemptomatik popülasyonda değerlendirme için uygun bir test aracı değildir. HST ile minimum olarak hava akışı, respiratuar efor ve kan oksijenizasyonu kaydedilir. Bu parametrelerin yanı sıra ek parametreleri değerlendiren çeşitli HST cihazları da vardır (89, 90). Aktigrafi: Aktigrafi, uyku ve uyku bozukluklarını objektif olarak değerlendirmek için uygun maliyetli bir yöntemdir. Son yıllarda kullanımı artmakla birlikte uzun yıllardır uyku araştırmalarında önemli bir değerlendirme aracı olarak kullanılmıştır. Aktigrafiler vücut hareketlerini izleyen saat benzeri cihazlardır. El/ayak bileğine veya bele takılabilir ve günler ile haftalar boyunca değerlendirmede kullanılabilir (91, 92). Aktigrafi, belirli uyku bozukluğu veya diğer sağlık ya da nörodavranışsal bozukluğu olan bireylerde, bozulmuş uyku düzenlerini değerlendirmek için duyarlı bir araçtır. Fakat uykuyu değil de vücut hareketlerini ölçtüğünden ölçüm sonuçları motor sistem bozuklukları gibi bozukluklardan etkilenebilir. Aktigrafinin mümkün olduğunca diğer objektif ve/veya subjektif değerlendirme yöntemleri ile kullanılması tavsiye edilmiştir (91). Aktigrafi, pediatrik uyku araştırmalarında da yaygın bir kullanıma sahiptir. İnsomniası ve sirkadiyen ritim uyku-uyanıklık bozukluğu olan çocuklarda (92) ve sağlıklı bebek ve çocukların yanı sıra özel pediatrik popülasyonlarda da kullanılabileceği belirtilmiştir (93). Uyku günlükleri: Uyku günlüğü; yatma zamanı, uyku süresi, uyku başlangıcı gecikmesi, gece uyanmaları gibi uykuya ilişkin bilgileri kaydetmek için kullanılan subjektif ve güvenilir bir yöntemdir. Klinikte ve araştırma amaçlı, uyku/uyanıklık parametrelerinin değerlendirmesinde yaygın bir biçimde kullanılır. Standartlaştırılmış bir format olmamasına rağmen uyku günlüğü, subjektif uyku değerlendirmesi için 21 "altın standart" olarak kabul edilmiştir (94, 95). Çocuklarda yatma/uyanma zamanı ve toplam uyku süresi açısından uyku günlüğü ve aktigrafi arasında iyi bir uyum bulunmuştur (96, 97). Fakat değerlendirme tek günde tamamlanmadığından ve belli bir süre günlüklerin doldurulması gerektiğinden, hastalar için bunaltıcı olup katılımın azalmasına sebep olabilir. Uzmanlar tarafından araştırmalarda veya klinikte kullanılabilecek, en kayda değer parametreleri içerdiği düşünülen temel uyku günlüğü oluşturulmuştur. 9 maddelik bu günlük, yatağa girme zamanı, uyumaya çalışılan zaman, uyku başlangıcı gecikmesi, uyanma sayısı ve süresi, son uyanma zamanı, son kalkma zamanı, algılanan uyku kalitesine yönelik sorulardan oluşur ve ek olarak açık uçlu yorum bölümü bulunmaktadır. Ayrıca bireyin gündüz cevaplandırdığı ve hem gündüz hem de akşam cevaplandırdığı iki ayrı versiyonu da geliştirilmiştir (95). Uyku Anketleri: Uykunun ön değerlendirmesi için en çok kullanılan araçlardan biri anketlerdir. Uyku anketleri de uyku günlükleri gibi subjektif ölçütlerdir. Bu yüzden bireyin algısından ve hafızasından etkilenebilirler. Anketlerin temel avantajları, herhangi bir cihaz gerektirmemeleri, hızlı ve her an doldurulabilir olmaları ve genellikle profesyonel yardım gerektirmemeleridir. Uykuyu değerlendirmek için çok sayıda farklı anket geliştirilmiştir (98). Genel uyku değerlendirmesi için kullanılan anketlerin yanı sıra insomnia, gündüz uykululuğu, OUA gibi uyku bozukluklarının değerlendirilmesi için geliştirilmiş anketler de vardır. Yetişkinlerde en sık kullanılan uyku anketi Pittsburg Uyku Kalitesi İndeksi (PUKİ)’dir (99). Çocuklarda uyku değerlendirmesinde kullanılan anketlerin büyük çoğunluğu ebeveynler tarafından doldurulur. Ebeveyn raporlarının doğruluğu, ebeveynlerin dikkatinden, gözlem yeteneğinden ve ailenin yaşam tarzından etkilenir. Yetişkinlerde olduğu gibi pediatrik grupta da uyku değerlendirmesi için birçok anket geliştirilmiştir. Çocuk Uyku Alışkanlıkları Anketi, Pediatrik Uyku Ölçeği ve Çocuklar İçin Uyku Bozukluğu Ölçeği pediatrik uyku anketlerine örnek olarak verilebilir (100). 2.6.5. Uyku Bozuklukları Bir bireyin sağlıklı bir uykuya sahip olduğunu söyleyebilmek için o bireyin yeterli sürede ve uygun zamanlamada, iyi kalite ve düzende, herhangi bir uyku bozukluğu veya uykudan yakınma olmadan uyuyabilmesi gerekmektedir. Uyku; 22 nörolojik, çevresel ve genetik faktörlerin yanı sıra eşlik eden tıbbi veya nörolojik bozukluklardan önemli ölçüde etkilenebilir. Uyku kalitesini etkileyebilecek faktörler arasında genler, ebeveyn/bakıcı, uyku bozuklukları/medikal problemler, uyku alışkanlıkları, uyku ortamı, kullanılan ilaçlar ve ekran maruziyeti sayılabilir (101). Uyku yoksunluğunun kısa vadeli etkileri arasında, dikkat ve konsantrasyon bozukluğu, yaşam kalitesinin bozulması, üretkenliğin azalması ve artan kazalar bulunurken; uyku yoksunluğunun uzun vadeli etkileri arasında artan kazalar, koroner arter hastalığı, kalp yetmezliği, yüksek tansiyon, obezite, tip 2 diyabet, felç ve hafıza bozukluğu ve depresyondan kaynaklanan artan morbidite ve mortalite yer almaktadır (71). Genç yetişkinlerde uyku bozukluklarının yaygın olduğu belirtilmiştir: Kadınlarda yaklaşık her beş kişiden biri kronik insomnia, her yedi kişiden biri OUA, her 25 kişiden biri huzursuz bacak sendromu (HBS) ve her 12 kişiden biri uyku sırasında anormal periodik bacak hareketleri bildirmiştir. Erkeklerde ise yaklaşık her yedi kişiden biri insomnia, her dört kişiden biri OUA, her 50 kişiden biri HBS ve her 10 kişiden biri uyku sırasında anormal periodik bacak hareketleri bildirmiştir (102). Çocuklarda en sık görülen uyku bozuklukları; OUA, parasomniler, çocukluk çağı davranışsal uykusuzluğu, gecikmiş uyku fazı bozukluğu, HBS ve kabuslar olarak sayılabilir (103). Uluslararası Uyku Bozuklukları Sınıflandırması-3 (International Classification of Sleep Disorders-3/ICSD-3), uyku bozukluklarını yedi ana başlıkta kategorize etmiştir: insomnia, uykuda solunum bozuklukları, merkezi hipersomnolans bozuklukları, sirkadiyen ritim uyku-uyanıklık bozuklukları, uykuyla ilişkili hareket bozuklukları, parasomniler ve diğer uyku bozuklukları (104). İnsomnia İnsomnia genel popülasyonda oldukça sık rastlanan bir uyku bozukluğudur (105). İnsomnia tanısının konabilmesi için bireyin uyku kalitesi veya süresinden şikayetçi olması ve haftada üç veya daha fazla gece semptomlarına ve üç aydan uzun süren gece ve gündüz insomnia semptomlarına sahip olması gerekir. Hastalarda gece semptomları; uykuya dalmada zorluk, sık veya uzun süreli uyanmalar ve sabah erken uyanmayı içerir. Gündüz semptomlarında ise enerjinin azalması ve yorgunluk, dikkat, konsantrasyon veya hafıza bozukluğu, duygudurum bozuklukları, akademik/mesleki 23 alanlarda fonksiyonelliğin ve bireylerarası/sosyal işlevlerin bozulmasıdır (106, 107). İnsomnia, çocuklarda öğrenme güçlüklerine neden olabilirken yetişkinliklerde iş, aile ve sosyal yaşam da dahil olmak üzere neredeyse tüm önemli alanlara etki edebilir. Yaşam tarzı, psiko-aktif maddelerin kullanımı/kötüye kullanımı/bırakılması, mental bozukluklar, tıbbı durum, USB ve diğer uyku bozuklukları insomnia ile ilişkili faktörlerdir (105). Motor nöron hastalıkları, Myastenia Gravis, kas distrofileri ve Charcot-Marie-Tooth (CMT) hastalığında, insomnia prevalansı %50 veya daha fazla bulunmuştur (108). Pediatrik insomnia, yaygın olarak görülür ve nörogelişimsel bozukluk, kronik baş ağrısı veya DEHB olan çocuklarda daha yüksek bir prevalansa sahiptir (109). Çocuklarda insomnia, küçük çocukların yaşadığı en yaygın davranışsal uyku bozukluğu olan yatma zamanı problemleri ve gece uyanmaları ile karakterize çocukluk çağı davranışsal insomniası ve daha çok büyük çocuklarda ve ergenlerde görülen psikofizyolojik insomnia olarak ikiye ayrılabilir. Çocukluk çağı insomniası hem birincil olarak ilaç kullanımı ve ağrı gibi tıbbi durumlar hem de davranışsal sorunlar nedeniyle oluşabilir fakat genellikle bu iki faktörün kombinasyonunun sonucudur. Tanısı genellikle ebeveyn/bakıcı gözlemlerine dayandığı için yetişkinlere göre daha zor olabilir. Genel olarak, çocukların yaklaşık %20 ila %30'unun önemli yatma zamanı problemleri veya gece uyanmaları olduğu bildirilmiştir (110). İnsomnia’ya neden olabilecek bazı tıbbi nedenler arasında gastrointestinal problemler, ağrı, dermatolojik problemler, astım veya kronik öksürük gibi akciğer sorunları ve özellikle horlama/OUA gibi üst solunum yolu problemleri, baş ağrısı, epilepsi ve HBS gibi nörolojik bozukluklar yer almaktadır (111). Uykuda Solunum Bozuklukları USB dört ana bozukluğa ayrılmıştır: OUA sendromları, merkezi uyku apnesi (MUA) sendromları, uyku ilişkili hipoventilasyon bozuklukları ve uyku ilişkili hipoksemi bozukluğu (104). Obstrüktif uyku apnesi (OUA): Uyku sırasında üst hava yolunun tekrarlayan şekilde kısmi (hipopne) veya tam (apne) olarak tıkanmasıdır. Kollaps ataklarında en 24 az 10 saniye süren sürekli solunum çabası varlığı ve hava akımında %90'dan fazla düşüş görülür. Üst hava yolu, genioglossus ve üst hava yolu dilatör kas aktivitesinin azalmasına bağlı olarak anormal şekilde kollabe olur veya üst hava yolu/kraniyofasiyal patoloji nedeniyle kısmen tıkanır (112). Tanı için PSG sırasında uykuda saat başı ≥5 obstrüktif solunum olayının görülmesine ek olarak OUA belirti/semptomları (uykululuk hali, yorgunluk, insomnia, horlama, subjektif gece solunum bozukluğu veya gözlenen apne) ya da ilişkili tıbbi/psikiyatrik bozukluk (hipertansiyon, koroner arter hastalığı, atriyal fibrilasyon, konjestif kalp yetmezliği, inme, diyabet, kognitif disfonksiyon veya duygudurum bozukluğu) görülmesi gerekmektedir. Eğer obstrüktif solunum olaylarının sıklığı ≥15/saat ise ilişkili semptomlar veya bozukluklar olmasa bile tanı kriterleri karşılanır (104). Uzun süreli hipoksemi, uyku yoksunluğu ve çeşitli diğer komplikasyonlar, kronik şiddetli OUA’ya bağlı görülebilir. Apneik olayların çoğunda beynin vücudun solunuma devam etmesi için kısa süreli uyanmasıyla uyku ciddi derecede parçalı ve kalitesiz hale gelir. OUA’nın klinik semptomları; gündüz aşırı uykululuğu, gündüz yorgunluğu, uykuya rağmen yorgun hissetme, sabah baş ağrıları, kişilik ve ruh hali değişiklikleri, sabah ağız kuruluğu veya boğaz ağrısı, gastroözofageal reflü ve cinsel işlev bozukluğunu içerebilir. OUA tedavi edilmezse uzun vadede hipertansiyon, inme, diyabet, kalp yetmezliği, kardiyak aritmi, miyokard enfarktüsü, obezite, depresyon ve DEHB’de kötüleşme gibi ciddi sağlık sorunlarına sebep olabilir (113). OUA prevalansı erkeklerde %13 ila %33 ve kadınlarda %6 ila %19 arasında değişirken, genel yetişkin nüfusta %9 ila %38 oranındadır. İlerleyen yaş, erkek cinsiyet ve yüksek vücut kitle indeksi (VKİ), OUA görülme sıklığını arttırmaktadır (114). Pediatrik OUA tanısı için; PSG kriteri olarak ya uykuda saat başına ≥1 obstrüktif olay (obstrüktif/mikst apne veya obstrüktif hipopne) ya da uyku süresinin %25’inden fazlasında PaCO2>50 mmHg ile kendini gösteren obstrüktif hipoventilasyon ve buna eşlik eden horlama, paradoksal torakoabdominal hareket veya nazal hava yolu basınç dalga formunda düzleşme görülmesi gerektirir. Ek olarak horlama, nefes darlığı/tıkanıklığı bulgularından ve gündüz belirtilerinden (uykululuk hali, hiperaktivite) en az biri olmalıdır (104). Gündüz aşırı uyku hali gösteren OUA'lı yetişkinlerin aksine OUA'lı çocuklarda, hiperaktivite, dikkat eksikliği bozukluğu, 25 düşük okul performansı ve gece idrar kaçırma gibi davranışsal ve bilişsel bozuklukların gündüz semptomları olarak görülme olasılığı daha yüksektir. Çocuklarda sıklıkla ağızdan nefes alma ve uyku sırasında tuhaf pozisyonlar alma gibi belirtiler de görülmektedir. Maksillofasiyal ve yumuşak doku anomalileri ile nöromusküler ve inflamatuar hastalıklara sahip çocuklar, OUA geliştirme açısından risk altındadır (115). Çocuklarda OUA, davranışsal ve nörokognitif disfonksiyon, kardiovasküler etkilenim, yaşam kalitesinde etkilenim ve depresyon, metabolik ve endokrin etkilenimde artan görülme riski ile ilişkilidir (116). Çocuklarda, ebeveyn tarafından bildirilen sürekli horlama oranları %1,5-6; ebeveyn tarafından bildirilen uyku sırasındaki apneik olayların oranları %0,2-4; anketler aracılığıyla ebeveyn tarafından bildirilen USB oranları %4-11 ve diagnostik testlerle teşhis edilen OUA oranları %1-4 olarak bildirilmiştir (117). Merkezi uyku apnesi (MUA) sendromları: Uykuda nefes alma dürtüsü eksikliğidir ve yetersiz ya da hiç ventilasyon olmaması ve gaz değişiminde bozulma ile sonuçlanır. OUA’da olduğu gibi solunum çabası görülmez, aksine MUA’da bozulan hava akımı sırasında solunum çabası yoktur (118). MUA sendromları gündüz CO2 düzeylerine göre hiperkapnik ve non- hiperkapnik olarak sınıflandırılabilir. Hiperkapnik MUA’da hastalar ventilatör bozukluğa bağlı görülen gündüz hiperkapnisine ek olarak uyku sırasında kötüleşen hiperkapniye sahiptir. Hiperkapnik hastalar anormal santral patern jeneratör çıktısına bağlı "nefes almayan" veya respiratuar motor çıktısının bozulmasına bağlı "nefes alamayan" olarak ikiye ayrılır. Bozulmuş Merkezi Kontrol (“Nefes Almayan”); beyin sapında tümör veya travmaya bağlı lezyonlar, konjenital santral hı̇poventı̇lasyon sendromu ve obeziteye bağlı görülür. Bozulmuş Respiratuar Motor Kontrol ("Nefes Alamayan"); Myastenia Gravis, Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS), Post-polio sendromu ve miyopatiler dahil olmak üzere çeşitli nöromusküler hastalıklarda (NMH) ve kifoskolyoz gibi göğüs duvarı deformitelerinde görülür. Non-hiperkapni ise konjestif kalp yetmezliğinde görülen Cheyne-Stokes solunumlu MUA ve primer MUA’da görülür (118). İleri yaş (≥65 yaş), erkek cinsiyet, opioid kullanımı, inme, kardiovasküler hastalıklar ve böbrek yetmezliği gibi tıbbi bozukluklar MUA için bilinen risk faktörlerindendir (112). 26 Pediatrik MUA genellikle altta yatan tıbbi bir duruma bağlı görülür. Nöroanatomik bozukluklar en yaygın MUA sebebidir. Arnold–Chiari malformasyonu ve tümörler gibi beyin ve beyin sapı anomalileri; nöromusküler hastalıklar; Akondroplazi ve Down sendromu gibi genetik hastalıklar; OUA; sürekli pozitif havayolu basınç (CPAP) tedavisi; kardiyovasküler hastalıklar; konjenital kraniyofasiyal anomaliler; nörolojik bozukluklar; endokrin bozukluklar; üst hava yolu anomalileri; gastroözofageal reflü, prematürite, bronkopulmoner displazi ve epilepsi gibi diğer tıbbi durumlar; fizyolojik olarak yüksek irtifa gibi çeşitli koşullar pediatrik grupta MUA görülme sebeplerindendir (119, 120). Uyku ilişkili hipoventilasyon bozuklukları (UHB): Yetersiz ventilasyon sebebiyle uyku sırasında PaCO2'nin anormal derecede yükselmesidir. UHB içinde obezite hipoventilasyon sendromuna çok sık rastlanmaktadır (104). Gündüz semptomları arasında gündüz aşırı uykululuğu, sabah baş ağrıları, ruh hali bozuklukları ve hafıza veya konsantrasyon bozukluğu yer alır (112). Uyku ilişkili hipoksemi bozukluğu: UHB yokluğunda uyku sırasında en az 5 dakika oksijen satürasyonunda düşme ile karakterizedir. Kronik hipoksi, hastalarda polisitemi, pulmoner hipertansiyon, kalp yetmezliği, kardiyak aritmiler ve kognitif bozukluğa yol açabilir (112). Uyku ilişkili hipoventilasyon/hipoksemi, idiopatik olarak görülebileceği gibi çoğunlukla çeşitli hastalıklara bağlı görülmektedir. Bu hastalıklar arasında NMH ve göğüs duvarı bozuklukları, kronik obstrüktif akciğer hastalığı gibi alt hava yollarında tıkanıklığa sebep olan hastalıklar ve pulmoner parankimal veya vasküler patolojiler sayılabilir (121). NMH, uyku kalitesi ve daha da kritik olarak yaşam süresi üzerinde etkisi olacak çeşitli USB’ye yatkınlık gösterirler. Uykuda fizyolojik olarak görülen REM atonisi, akciğer hacimlerinde azalma, kemosensitivitede ve havayolu dilatör aktivitesinde azalma NMH’ye sahip bireyler için önemli dezavantajlardandır. Bu hastalarda diyafragmatik/psödo-merkezi USB en çok görülen bozukluk olmasına rağmen obstrüktif veya merkezi bozukluklara da oldukça yatkınlık vardır (122). NMH’de 27 psödo-merkezi olaylar, diyafram zayıflığı ve REM atonisine bağlı; hipoventilasyon, düşük akciğer hacimleri ve zayıflık ve/veya hiperkapniden kaynaklanan hiperkarbiye karşı azalmış ventilatuar yanıta bağlı; OUA, üst hava yolu kaslarında hipotoni, faringeal nöropati, bulber disfonksiyon, üst solunum yolu kollapsibilitesini artıran anatomik nedenlere (makroglossi, düşük akciğer volümleri) bağlı; Cheyne- Stokes/periyodik solunum ise kalp yetmezliğine bağlı görülür (123). USB aynı zamanda pediatrik grup NMH’de de yüksek oranda görülmektedir. Serebral Palsi ve travmatik beyin hasarı gibi üst motor nöron hastalıkları, miyelomeningosel ve Arnold-Chiari malformasyonu tip 2, Spinal Musküler Atrofi (SMA), CMT, DMD ve Miyotonik Distrofi (DM) pediatrik hasta grubu, USB geliştirme açısından yüksek risk altındadır (124). İlerleyici nöromusküler bozukluğu olan çocuk ve ergenlerde yapılan bir çalışma, hastaların %70'inde USB olduğunu ve bu hastaların %49’unda da noktürnal hiperkapnik hipoventilasyon görüldüğünü bildirmiştir (125). Merkezi Hipersomnolans Bozuklukları Bu bozukluklar özellikle de USB veya sirkadiyen ritim anormallikleri gibi başka bir uyku bozukluğuna atfedilemeyen aşırı gündüz uykululuğu (hipersomnolans) ile karakterizedir. Hastalar uyanık olunan saatler içerisinde uyanıklığı sürdürmede zorlanırlar (104). Uyku bireyin günlük yaşamına müdahale edecek şekilde uygunsuz veya istenmeyen zamanlarda ortaya çıkar (126). Merkezi hipersomnolans bozuklukları genellikle uyku-uyanıklık kontrolündeki intrinsik merkezi sinir sistemi anormalliklerinden kaynaklanır, ancak diğer tıbbi durumlar veya kullanılan maddeler de hipersomnolansın nedeni olabilir. Davranışsal olarak ortaya çıkan yetersiz uyku da bu bozukluk grubuna dahildir. Narkolepsi tip 1 ve tip 2, idiopatik hipersomnolans, Kleine-Levin sendromu, tıbbi veya psikiyatrik bir bozukluğa/bir ilaç veya maddeye bağlı hipersomnolans ve yetersiz uyku sendromu, merkezi hipersomnolans bozukluklarındandır (104). Narkolepsi ve idiopatik hipersomnolans sıklıkla çocukluk ve ergenlik çağında semptom vermeye başlar. Kleine-Levin sendromunda ise başlangıç genellikle ergenlik 28 döneminde olur ve diğer çocukluk çağı hipersomnolans bozukluklarına göre daha az görülmektedir (127). Merkezi hipersomnisi olan çocukların psikososyal zorluklar yaşadıkları ve bu çocuklarda okul performansının, yaşam kalitesinin, sağlık ve zindeliğin bozulduğu gösterilmiştir (128). NMH içinde DM ve Guillain-Barre Sendromu’nda merkezi hipersomni görüldüğü bilinmektedir (108, 129). Sirkadiyen Ritim Uyku-Uyanıklık Bozuklukları Sirkadiyen Ritim Uyku-Uyanıklık Bozuklukları (SRUUB), endojen sirkadiyen zamanlama sistemindeki değişiklikten veya endojen sirkadiyen ritim ile istenen veya norm olan uyku zamanı arasındaki uyumsuzluktan kaynaklanan, kronik veya tekrarlayıcı tipte bir uyku-uyanıklık bozukluğuna bağlı bireyin uykusu ile ilgili rahatsızlığının olmasıdır (104). Bu bozuklukların çoğu bireyin istenen, ihtiyaç duyulan veya beklenen zamanda uyumamasından kaynaklanır. Hastalar insomnia ve aşırı uykululuktan şikayet edebilir. Uygunsuz zamanlarda uyku atakları yaşayabilirler (130). Sirkadiyen disfonksiyon, uyku performansını etkilemenin yanı sıra çoklu organ sistemi fonksiyonlarında olumsuz etkiye, kardiyovasküler, metabolik, bilişsel ve duygudurum bozuklukları riskinde artışa sebep olabilir (131). Bu bozuklukların çoğu, uyku bir kez başladığında normal uyku süresi ve normal REM-NREM fazına sahiptir, dolayısıyla uyku normal bir şekilde sürdürülür (130). SRUUB, çeşitli alt bozukluklardan oluşur (104). Gecikmiş uyku-uyanıklık faz bozukluğu: Toplumsal normlara kıyasla daha geç uyku başlangıcı ve daha geç uyanma ile karakterize, normal ve stabil uyku döngüsüdür. Sağlıklı ve normal uyuyanlara kıyasla sirkadiyen fazda 3-4 saatlik bir gecikme olur (132). Ergenlik döneminde yaygın olarak görülür ve akademik başarısızlığın bir sebebi olabilir (133). İleri uyku-uyanıklık faz bozukluğu: Alışılmış veya istenen zamandan birkaç saat daha erken olan, stabil bir uyku düzenidir. Aşırı erken akşam uykusu ve sabah erken uyanmaya rağmen birey kendi düzenine uyarsa yeterli kalite ve miktarda uyku alır. İleri yaştaki bireylerde daha fazla görülebilmektedir (133, 134). 29 Düzensiz uyku-uyanıklık ritim bozukluğu: Sirkadiyen döngünün nispeten yokluğu ile karakterizedir. Toplam uyku süresi kısmen normal olabilir, ancak uyku süreleri kısalır ve ekstrem durumlarda gece ve gündüz boyunca neredeyse rastgele dağılım gösterir. Genellikle zeka geriliği olan çocuklarda ve demans gibi nörolojik bozukluğu olan yaşlılarda görülür (133). 24 saat olmayan uyku-uyanıklık ritim bozukluğu: 24 saatlik doğal döngüye düzenli bir şekilde uymayan, kronik veya tekrarlayan uyku ve uyanıklık süreleriyle karakterizedir. Hastaların sirkadiyen ritimleri belirli bir düzen olmadan işler. Hastalarda insomnia, sabah uyanma güçlüğü, gündüz aşırı uykululuğu ve sosyal/mesleki görevleri sürdürmede zorluk görülür. Görme engelli bireylerde daha yaygındır (131). SRUUB çocuklarda DEHB ve OSB gibi nörogelişimsel bozukluklara ve ergenlerde davranış değişikliklerine bağlı görülebilir. SRUUB olan çocuk ve yetişkinlerde psikiyatrik bozukluk öyküsü olabilir ya da SRUUB’den sonra psikiyatrik bozukluk geliştirebilirler (135, 136). Bu bozukluğun sonucunda çocukların dikkat, işleyen bellek, ruh hali ve dışa yönelik davranışlarında etkilenmeye bağlı olarak günlük fonksiyonları etkilenebilir (136). Uyku İlişkili Hareket Bozuklukları Uyku ilişkili hareket bozuklukları (UİHB), uyku sırasında meydana gelen basit ve stereotipik hareketlerle karakterizedir. Bu bozukluklar arasında HBS, periyodik ekstremite hareket bozukluğu, uyku ilişkili bacak krampları/bruksizm/ritmik hareket bozukluğu, bebeklik dönemi benign uyku miyoklonusu, uyku başlangıçlı propriospinal miyoklonus, tıbbi bir bozukluğa/bir ilaç veya maddeye bağlı uyku ile ilişkili hareket bozukluğu vardır (104). Genellikle motor devrelerin anormal aktivasyonu/disinhibisyonu nedeniyle uyku ilişkili motor semptomlar görülmektedir fakat çoğu tipinde patogenetik mekanizmalar belirsizdir. UİHB, sık görülen bir uyku bozukluğudur ve insomnia gibi diğer önemli uyku bozukluklarına ve uyku ilişkili yaralanmalara sebep olabilir. Yorgunluk ve uykululuk hali gibi gündüz semptomları olabilir. UİHB, epilepsi ve nörodejeneratif hastalıklar gibi altta yatan merkezi sinir 30 sistemi bozukluklarının ilk ya da ana belirtisi olabilir (137). UİHB arasında HBS ve periyodik ekstremite hareket bozukluğunun görülme sıklığı yüksektir, özellikle yaşlılarda ve kadınlarda daha fazla görülür (126). Periferik nöropatiler, motor nöron hastalığı ve farklı miyopatileri olan hastalarda HBS, sağlıklı popülasyona kıyasla çok daha yaygın görülmektedir. NMH’si olan hastalarda hareket kabiliyetindeki azalma HBS'ye neden olabilir veya şiddetlendirebilir (108). HBS’de özellikle kalıtsal nöropatiler için yüksek prevalans bildirilirken edinilmiş duyusal veya miks nöropatilerde, ALS ve DM’de de prevalansın artmış olduğu bildirilmiştir (108, 138). HBS çocuklarda ve ergenlerde yaygın olarak görülür. Okul çağı çocuklarında (8-11 yaş) %1,9, ergenlerde (12-17 yaş) ise %2 oranında görüldüğü bildirilmiştir. HBS olan çocuklarda yaygın olarak uyku kalitesinde bozulma, günün geç saatlerinde oturma güçlüğü, olumsuz ruh hali değişimleri, enerji yokluğu ve konsantre olamama görülebilmektedir. Ek olarak DEHB, anksiyete ve depresyon bozuklukları, HBS ile ilişkili bulunmuştur (139). Parasomniler Parasomniler, ağırlıklı olarak uyku sırasında ortaya çıkan, istenmeyen olaylardır. Bu bozukluklar uyarılma, kısmi uyarılma ve uyku evresi geçiş bozukluklarıdır. Uykuyla ilişkili ve anormal olan; hareketler, davranışlar, duygular, algılar, rüyalar ve otonom sinir sistemi fonksiyonundan oluşur. Otonom sinir sisteminde ve iskelet kas aktivitesinde görülen değişiklikler temel özelliklerindendir (130). Parasomniler NREM ilişkili, REM ilişkili ve diğer olmak üzere üçe ayrılır (104). NREM İlişkili Parasomniler: Konfüzyonel uyanmalar, uyurgezerlik, uyku terörü, uyku ilişkili yeme bozukluğu, NREM ilişkili parasomnilerdendir (104). Bu bozukluklarda anormal noktürnal davranış, bozulmuş bilinç ve bozulmuş uyarılma sonucunda otonom sinir sistemi aktivasyonu görülür. Konfüzyonel uyanması olan bireyler uyanma sırasında kafa karışıklığı yaşarlar, sıklıkla ses çıkarırlar ve ertesi gün olayları hatırlayamazlar. Uyurgezerlik, uyanma sonrası bilinç bozukluğu ile ambulasyonun birlikte görülmesidir. Hastalar tipik olarak amnezi yaşar ve uygunsuz 31 davranışlar sergiler. Uyku terörü, ani ağlama veya çığlıkların eşlik ettiği yoğun korku ataklarıdır. NREM parasomnileri özellikle çocukluk çağında görülse de yetişkinlerde de nadir olmayan uyku bozukluklarıdır (140). Genellikle 5-25 yaş arası bireylerde daha sık görülür ve aile öyküsü çoğunlukla pozitiftir (141). REM İlişkili Parasomniler: REM uykusu davranış bozukluğu (RDB), tekrarlayan izole uyku paralizisi, kabus bozukluğu, REM ilişkili parasomnilerdendir (104). NREM parasomnilerinden farklı olarak olayın genellikle hatırlanabildiği, uyuyan kişiyi genellikle uyandıran, rüya aktivitesiyle tutarlı sözel ifadeler ve eylemlerle karakterize bozukluklardır (141). RDB, REM uykusu sırasında görülen fizyolojik kas atonisinin görülmemesi ve buna bağlı olarak rüya görme sırasında aşırı motor aktivite ile karakterizedir. REM sırasında artmış motor aktivite hem hastanın kendisi için hem de yatak partneri için tehdit edici ve yaralayıcı olabilir (142). RDB, vasküler lezyonlar, tümörler, demiyelinizan hastalıklar, otoimmün/inflamatuar bozukluklar ve nörodejeneratif bozukluklar dahil olmak üzere birçok nörolojik bozuklukla ilişkili bulunmuştur (143). RDB, nörogelişimsel bozukluklar, narkolepsi ve ilaç etkisine bağlı olarak nadiren de olsa çocukluk çağında ortaya çıkabilir (144). İzole uyku paralizisi, REM uykusundan uyandıktan sonra genellikle saniyeler süren ve kendiliğinden düzelen bir şekilde diyafram ve gözün ekstrinsik kasları hariç diğer kaslarda atoninin devam etmesidir. Birey halüsinasyonlar görebilir ve genellikle yakınlarda başkalarının varlığını hissetme, göğse baskı veya ayak sesleri duymayı ve dehşet hissine kapılmayı içerir (140, 145). Uyku paralizisi tipik olarak diğer uyku bozukluklarıyla birlikte görülür (140). Kabus bozukluğu, tekrarlı gece kabusları sebebiyle klinik olarak anlamlı sıkıntı ve sosyal, mesleki veya diğer önemli alanlarda fonksiyonelliğin bozulması olarak tanımlanır. Sık kabus görme, çeşitli ruhsal şikayetler, uyku bozuklukları, enerji eksikliği, huysuzluk, konsantrasyon güçlüğü, akademik performansta düşme ve uyumsuz kişilik özellikleri ile ilişkilidir. Genel olarak yetişkin nüfusta %3,5-%8,3, çocuklarda %6,7-%11,3 ve yetişkin psikiyatri hastalarında %15,6-%66,7 oranında tekrarlayan kabuslar bildirilmiştir (146). 32 Diğer Parasomniler: Patlayan kafa sendromu, uyku ilişkili halüsinasyonlar, uyku enürezisi, tıbbi bir bozukluğa/bir ilaç veya maddeye bağlı parasomni, diğer parasomnilerdendir (104). Uyku enürezisi dışında nispeten nadir görülürler (141). Uyku enürezisi 5 yaşından veya mesane kontrolünün sağlandığı yaştan sonra en az 3 ay boyunca, haftada en az iki kez meydana gelen, uyku sırasında tekrarlayan, istemsiz idrar kaçırmadır (147). Parasomnilerin çoğu sağlıklı çocuklarda yüksek oranda görüldüğünden ve genellikle ilerleyen yaşla birlikte kaybolduklarından özellikle çocuklarda geçici rahatsızlık verici, benign bir olay olarak kabul edilmektedir. Yaralanma ve uyku bölünmesine sebep olabilecek ağır vakalar hariç genellikle uyku kalitesi veya miktarı üzerinde ciddi etkileri olmaz. Gece olaylarının sıklıkla yaşanması sebebiyle uyku bölünmesi ve yaralanmalara yol açan ağır vakalarda uykunun fizyolojik etkileri azalabilir ve böylece çocuk üzerinde olumsuz etkilere sebep olur (148, 149). Okul öncesi çocuklarda yapılan bir prospektif çalışmada, çalışma boyunca çocukların %88’inin en az bir parasomniye sahip olduğu bulunmuştur. Bu çocuklarda en sık görülen parasomnilerin ise uykuda konuşma (%84,4), bruksizm (%45,6) ve uyku terörü (%39,8) olduğu görülmüştür. Ayrıca çocuklarda enürezis (%25), uyurgezerlik (%14,5) ve ritmik hareket bozukluğu (%9,2) da gözlenmiştir. Çocuklarda görülen bu parasomnilerin varlığının uyku süresi üzerinde ya çok az etkisinin olduğu ya da hiç etkisinin olmadığı görülmüştür (148). Yapılan başka bir çalışmada (149), 3- 13 yaş arası çocuklarda parasomnilerin oldukça yaygın görüldüğü, bu çocukların %78’inde en az bir çocukluk çağı parasomnisi olduğu bildirilmiştir. Uyurgezerliğin yaygın olarak çocuklukta başladığı ve çoğu vakada bu durumun 10 yaşından önce geçtiği bulunmuştur. Bu çocuklarda gece kabusları için prevalans %17,3’tür ve bu oran kabusların çocuklarda yaygın bir parasomni olduğunu göstermektedir. Uykuda konuşma prevalansı %55,5 bulunmuştur ve artan yaşla birlikte progresif bir düşüş göstermektedir. Noktürnal enürezisin genel prevalansı %15,7 iken enüretik çocukların %88’i 13 yaşına kadar bu parasomniyi aşmıştır. Uyku bruksizmi çocuklarda yüksek oranda görülüp yaşla birlikte giderek azalmıştır. Vücut sallama (body rocking), erken çocukluk dönemine ait bir bozukluk olarak görülmüştür ve 10 yaşına kadar vakaların %70'inde ortadan kalkmıştır (149). 33 NMH’de uyku bozukluğu olarak parasomni düşündüren bozukluklar oldukça az raporlanmıştır. DM ve ALS’de yapılan birkaç çalışma hastalarda REM uykusu sırasında artmış EMG aktivitesi ile kendini gösteren atonisiz REM uykusu olduğunu ve bu davranışın da rüya canlandırma davranışı ile ilişkili olabileceğini göstermiştir (138, 150). 2.7. Uyku Bozukluğu ve Motor Performans Kötü uyku kalitesinin yürümeyi; kognitif fonksiyonlardaki kötüleşme (151), artmış enerji tüketimi ile gösterilebilecek fiziksel yorgunluk (152), kas kütlesi ve gücünü azaltan faktörlere katkıda bulunma (153) ile etkileyebileceği gösterilmiştir. Yetişkin bireylerde yapılan çalışmalarda kötü uyku kalitesinin daha yavaş yürüme hızı ve daha zayıf kavrama kuvveti ile ilişkili olabileceği bulunmuştur (154-157). Uyku kalitesi ile inflamasyonun, IGF-1 gibi protein sentezinde rol oynayan trofik faktörlerin salgılanmasının, kortizol gibi katabolik hormonların salgılanmasında artışın ve testosteron gibi anabolik hormonların salgılanmasında değişikliklerin bağlantılı olduğu bilinmektedir. Dolayısıyla iyi uyku kalitesi ve miktarı kas kütlesini ve gücünü etkileyen bir faktör olabilir. Üniversite öğrencilerinde uyku kalitesinin kas gücü ile pozitif ilişkili olduğu ve kısa uyku miktarının kas gücünde azalma riskinin artmasıyla ilişkili olduğu bildirilmiştir (158). Çocuklarda uyku ile el kavrama ve üst ekstremite kuvvetinin ilişkili olduğu bulunmuştur (12, 159). Yaşlı bireylerde daha yüksek uyku verimliliğinin daha yüksek 6DYT ile ve daha fazla uyku bölünmesinin daha düşük 6DYT ile ilişkili olduğu görülmüştür (160). 2.8. Uyku Bozukluğu ve Kognitif Durum Uyku beyin üzerindeki etkisiyle, optimal kognitif işlevselliğin sürdürülmesi için gerekli bir süreçtir. Uykuda bölünme, prefrontal kortekste onarıcı süreçlerin etkinliğini azaltarak hücresel ve biyokimyasal strese yol açıp fonksiyonel homeostazı bozabilir. Böylece glial ve nöronal canlılığın etkilenmesiyle özellikle frontal nöral ağlarda işlev bozukluğu görülebilir ve sonuç olarak uyku bozukluğu kognitif bozukluklara sebep olabilir. OUA, dikkat/farkındalık, sözel ve görsel uzun süreli bellek, görsel-uzamsal/konstrüktif yetenekler ve yürütücü fonksiyonlar üzerinde 34 olumsuz etkilere sahiptir. Uyku bölünmesi dikkat/farkındalık bozukluklarıyla bağlantılıyken, global kognitif fonksiyonlardaki kötüleşme hipoksiyle bağlantılı olarak görülebilir. Uyku bozukluğu sebebiyle bu alanlarda görülen kötüleşmenin nedeni kognitif fonksiyonlardaki yavaşlama ve/veya uykunun onarıcı işlevlerinin bozulması olabilir (161). Çocuk ve ergenlerde uyku yoksunluğu, artmış uyku hali, disforik mod, akademik performansta kötüleşme ve özellikle dikkat ve üst düzey kognitif fonksiyonlar (kognitif esneklik, akıl yürütme ve soyut düşünme yeteneği) olmak üzere nöropsikolojik defisitlere ilişkilidir (162). Astill ve ark. tarafından yapılan bir meta- analizin sonuçları da benzer şekilde, 5-12 yaş arası çocuklarda daha kısa uyku miktarının daha kötü yürütücü ve çok yönlü kognitif fonksiyonlar ve daha kötü okul performansı ile ilişkili olduğunu göstermiştir (163) Uyku kognitif fonksiyonlar üzerinde olan etkisiyle çift görev koşullarında da performans sergilemeyi etkileyebilir. Ortalama 9-10 yaşındaki çocuklarda, uykunun çift görev gibi dikkat gerektiren ve zorlayıcı koşullarda, yürümeyle ilişkili olduğu bulunmuştur (164). Yetişkinlerde yapılan çalışmalarda, çift görev koşullarında yürüme ve uyku arasındaki bu ilişkinin hem uykuyu hem de yürüyüşü düzenleyen belirli beyin bölgelerindeki değişikliklerin, yürütücü fonksiyonları ve dikkati etkilenmesiyle açıklanabileceği belirtilmiştir (151, 165). 2.9. Uyku Bozukluğu ve Pulmoner Fonksiyon Astımlı çocuklarda kötü uyku kalitesi daha düşük tepe akım hızı (PEF) ölçümleriyle ilişkilendirilmiştir (166) ve solunum fonksiyonlarının uyku mimarisi ile ilişkili olduğu bulunmuştur (167). Sağlıklı yaşlı bireylerde özellikle de düşük uyku verimliliğine sahip olanlarda, uyku kalitesi ile gündüz solunum fonksiyon testleri arasında çok sayıda anlamlı korelasyon gözlemlenmiştir (168). Kistik Fibrosis’li çocukların FEV1 değerlerinin uyku süresi ve verimliliği ile pozitif, gece uyanma sayısı ve süresi ile negatif korelasyon gösterdiği bulunmuştur (169). FEV1 ve fonksiyonel rezidüel kapasite ile uyku ilişkili solunum parametreleri arasında ilişki gözlemlenmiştir (170). 35 2.10. Duchenne Musküler Distrofi’de Uyku DMD’li bireyler uyku bozukluklarına oldukça yatkınlık gösterirler. Kas-iskelet sistemi ağrısı, mobilitenin azalmasına bağlı olarak uykuda pozisyon değişikliğinin zorlaşması, ilaçlar, pozisyonlama amaçlı kullanılan gece cihazları, davranışsal ve psikolojik problemler, ailesel/sosyal sorunlar, uyku problemlerine yol açabilecek faktörlerdir (8). DMD popülasyonunda USB yoğun olarak araştırılan bir uyku problemidir. DMD'de önemli bir morbidite ve mortalite nedeni olan uyku sırasındaki solunum değişiklikleri, sinsi bir başlangıç gösterir ve değişkendir. Obstrüktif veya merkezi olaylar, apneik olmayan hipoksemi, hipoventilasyon ve bunların herhangi bir kombinasyonu şeklinde ortaya çıkabilir. İnspiratuar ve ekspiratuar kaslardaki ilerleyici zayıflık nedeniyle akciğer hacminde ve torasik kompliyansta azalma meydana gelmesiyle solunum iş yükü artar, alveolar ventilasyon azalır (171). DMD'li bireylerin uyanıkken normal dakika ventilasyonunu koruyabildikleri ancak uykunun gerektirdiği mekanik ve nörofizyolojik adaptasyonlara karşı dakika ventilasyonlarını sağlıklı bireyler kadar iyi koruyamadıklarını görülmüştür (172). Başlangıçta hastalarda gece hipoventilasyonu görülürken zamanla uyanıklık sırasındaki ventilasyon da etkilenir ve nihayetinde solunum yetmezliği ile sonuçlanır (171, 173). DMD’li hastalar her yaşta USB yaşayabilir. Genç hastalar daha çok OUA riski altındadır (10). Yapılan bir çalışmada çoğunlukla genç yaştaki DMD’li çocuklarda OUA prevalansı (%30) yüksek bulunmuştur ve bu oranın pediatrik grup için bildirilen prevalanstan (%2-3) 10 kat yüksek olduğu belirtilmiştir (174). Başka bir çalışmada steroid tedavisi alan DMD'li genç çocuklarda, OUA'nın USB'nin en yaygın formu olduğu ve yaklaşık 12 yaş gibi erken bir dönemde ortaya çıktığı gösterilmiştir. OUA’nın kendini REM ilişkili OUA olarak gösterdiği, genellikle şiddetli olduğu ve VKİ'den güçlü bir şekilde etkilendiği; ayrıca düşük %FVC, maksimum inspiratuvar/ekspiratuvar basınç ve PCF’nin artmış hipoventilasyon riski ile ilişkili olduğu bulunmuştur (175). Daha büyük hastalarda ise diyafragma başta olmak üzere solunum kaslarının zayıflaması nedeniyle daha çok uyku sırasında hipoventilasyon ve desatürasyon görülür. Bu durum özellikle diyaframın primer olarak çalıştığı, maksimal kas hipotonisinin yaşandığı REM uyku fazı sırasında daha şiddetlidir (10). 36 DMD’de uyku bozukluğu olarak sadece USB’nin görülmediği, diğer uyku bozukluklarına da yatkınlık olduğu bilinmektedir. Polisomnografik ölçümler sonucunda DMD'li çocuk ve ergenlerin uyku paternlerinin yanı sıra özellikle REM uykusu sırasında kalp ve solunum paternlerinin de bozulduğu ve REM uykusuna geçişte daha fazla gecikme, REM uykusu yüzdesinde azalma ve daha kötü uyku verimliliği görülmüştür. Hastaların uyku mimarisindeki gözlenen değişikliklerin esas olarak solunum bozukluğuna bağlı olduğu bulunmuştur (9). Aktigrafi ile objektif olarak değerlendirilen uyku verileri DMD’li bireylerin kontrol grubuna kıyasla daha düşük uyku verimliliğine, daha fazla gece uyanmasına ve daha uzun gece uyanık kalma süresine sahip olduğunu göstererek DMD popülasyonunun kötü uyku sağlığına sahip olma potansiyelinde olduğunu vurgulamıştır (176). Uyku anketleriyle yapılan değerlendirme sonucunda DMD’li çocukların %20-25’inin patolojik uyku skoruna sahip olduğu ve %45-46’sının da en az bir uyku bozukluğu yaşadığı gösterilmiştir. Bu çocuklardaki en yaygın bozukluğun uykuyu başlatma ve sürdürme bozukluğu olduğu; USB, uyku-uyanıklık geçiş bozuklukları, uyku hiperhidrozisi ve aşırı uyku hali bozuklukları gibi uyku bozukluklarını da yaygın olarak yaşayabildikleri bilinmektedir (8, 177). DMD’de uyku bozuklukları ile yorgunluğun, ağrının, anksiyetenin (178, 179), yaşam kalitesinin ve aktivite karakteristiklerinin (177) ilişkili olduğu gösterilmiştir. 2.11. Duchenne Musküler Distrofi’de Uyku Değerlendirmesi DMD’li hastalarda uyku değerlendirmesi hastaların her klinik ziyaretinde uyku kalitesi ve uyku bozukluğu semptomlarını sorgulamakla başlar. Gündüz/gece semptomlarının varlığı/yokluğu ve spirometrik ölçüm sonuçları, USB için düşük prediktif değere sahip olduğundan ve USB taramasının yapılması için yeterli kriterleri sağlamadığından DMD’li her hastada (USB semptomu veya akciğer fonksiyonlarında bozulma olsun ya da olmasın) PSG değerlendirmenin yapılması önerilmektedir (173, 174). Hastalarda özellikle ambulasyonun kaybından sonra ve/veya klinik olarak semptom göstermeye başladıklarında USB değerlendirmeleri yıllık olarak yapılmalıdır. USB ve hipoventilasyonun değerlendirilmesinde altın standart değerlendirme PSG ile kapnografi kullanımıdır (50, 173). Hastaların kas gücünde azalma, yeni USB semptomları görülmesi, spirometrik ölçüm sonuçlarında kötüleşme 37 veya pozitif hava yolu basınç cihazı kompliansı ile rezidüel apne/hipopne indeksinde artış olması gibi kötüleşen klinik semptomlar varlığında PSG tekrarlanmalıdır (173). Hastaların uyku bozuklukları başka bir objektif değerlendirme yöntemi olan aktigrafi ile ve subjektif değerlendirme sağlayan uyku anketleriyle de değerlendirilebilmektedir (8, 176, 177, 180). Uyku, DMD’de çalışılmış bir konu olmasına rağmen DMD’li çocuklarda uyku sorunlarının klinik tabloya olan etkisi henüz bilinmemektedir. Ek olarak klinik anketler kullanılarak klinik parametrelerle uyku arasındaki ilişkinin incelendiği çalışmaların eksikliği nedeniyle bu konu araştırmaya açıktır. 38 3. BİREYLER VE YÖNTEM DMD’li çocuklarda uyku parametreleri ile motor performans, kognitif durum ve pulmoner fonksiyon arasındaki ilişkiyi incelediğimiz bu çalışma, Şubat 2024 – Kasım 2024 tarihleri arasında, Hacettepe Üniversitesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Fakültesi, Pediatrik Nöromusküler Hastalıklar Ünitesi’nde yürütüldü. Çalışmanın etik kurul onayı, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Araştırma Etik Kurulu’nun 2024/01-22 tarihli ve SBA 24/044 karar numaralı onayı ile alındı (EK-1). Çocuklar ve ebeveynleri çalışma konusunda bilgilendirildi. Çalışmaya gönüllü olarak katılmayı kabul eden çocukların ve ebeveynlerin hem sözlü hem de yazılı olarak aydınlatılmış onamları alındı. 3.1. Bireyler Hacettepe Üniversitesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Fakültesi, Pediatrik Nöromusküler Hastalıklar Ünitesi’ne rutin kont