T.C. HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ ÜLKEMİZDE D VİTAMİNİ REÇETELEMESİNİN VE TÜKETİMİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ Ecz. Didem VARIMLI Farmasötik Toksikoloji Programı YÜKSEK LİSANS TEZİ ANKARA 2021 T.C. HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ ÜLKEMİZDE D VİTAMİNİ REÇETELEMESİNİN VE TÜKETİMİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ Ecz. Didem VARIMLI Farmasötik Toksikoloji Programı YÜKSEK LİSANS TEZİ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Ülkü ÜNDEĞER BUCURGAT ANKARA 2021 iv YAYIMLAMA VE FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI BEYANI Enstitü tarafından onaylanan lisansüstü tezimin/raporumun tamamını veya herhangi bir kısmını, basılı (kağıt) ve elektronik formatta arşivleme ve aşağıda verilen koşullarla kullanıma açma iznini Hacettepe Üniversitesine verdiğimi bildiririm. Bu izinle Üniversiteye verilen kullanım hakları dışındaki tüm fikri mülkiyet haklarım bende kalacak, tezimin tamamının ya da bir bölümünün gelecekteki çalışmalarda (makale, kitap, lisans ve patent vb.) kullanım hakları bana ait olacaktır. Tezin kendi orijinal çalışmam olduğunu, başkalarının haklarını ihlal etmediğimi ve tezimin tek yetkili sahibi olduğumu beyan ve taahhüt ederim. Tezimde yer alan telif hakkı bulunan ve sahiplerinden yazılı izin alınarak kullanılması zorunlu metinlerin yazılı izin alınarak kullandığımı ve istenildiğinde suretlerini Üniversiteye teslim etmeyi taahhüt ederim. Yükseköğretim Kurulu tarafından yayınlanan “Lisansüstü Tezlerin Elektronik Ortamda Toplanması, Düzenlenmesi ve Erişime Açılmasına İlişkin Yönerge” kapsamında tezim aşağıda belirtilen koşullar haricince YÖK Ulusal Tez Merkezi / H.Ü. Kütüphaneleri Açık Erişim Sisteminde erişime açılır. o Enstitü / Fakülte yönetim kurulu kararı ile tezimin erişime açılması mezuniyet tarihimden itibaren 2 yıl ertelenmiştir. (1) o Enstitü / Fakülte yönetim kurulunun gerekçeli kararı ile tezimin erişime açılması mezuniyet tarihimden itibaren ... ay ertelenmiştir. (2) o Tezimle ilgili gizlilik kararı verilmiştir. (3) 24/06/2021 Didem VARIMLI i ------------------------------------------------------ ii“Lisansüstü Tezlerin Elektronik Ortamda Toplanması, Düzenlenmesi ve Erişime Açılmasına İlişkin Yönerge” (1) Madde 6. 1. Lisansüstü tezle ilgili patent başvurusu yapılması veya patent alma sürecinin devam etmesi durumunda, tez danışmanının önerisi ve enstitü anabilim dalının uygun görüşü üzerine enstitü veya fakülte yönetim kurulu iki yıl süre ile tezin erişime açılmasının ertelenmesine karar verebilir. (2) Madde 6. 2. Yeni teknik, materyal ve metotların kullanıldığı, henüz makaleye dönüşmemiş veya patent gibi yöntemlerle korunmamış ve internetten paylaşılması durumunda 3. şahıslara veya kurumlara haksız kazanç imkanı oluşturabilecek bilgi ve bulguları içeren tezler hakkında tez danışmanının önerisi ve enstitü anabilim dalının uygun görüşü üzerine enstitü veya fakülte yönetim kurulunun gerekçeli kararı ile altı ayı aşmamak üzere tezin erişime açılması engellenebilir. (3) Madde 7. 1. Ulusal çıkarları veya güvenliği ilgilendiren, emniyet, istihbarat, savunma ve güvenlik, sağlık vb. konulara ilişkin lisansüstü tezlerle ilgili gizlilik kararı, tezin yapıldığı kurum tarafından verilir *. Kurum ve kuruluşlarla yapılan işbirliği protokolü çerçevesinde hazırlanan lisansüstü tezlere ilişkin gizlilik kararı ise, ilgili kurum ve kuruluşun önerisi ile enstitü veya fakültenin uygun görüşü üzerine üniversite yönetim kurulu tarafından verilir. Gizlilik kararı verilen tezler Yükseköğretim Kuruluna bildirilir. Madde 7.2. Gizlilik kararı verilen tezler gizlilik süresince enstitü veya fakülte tarafından gizlilik kuralları çerçevesinde muhafaza edilir, gizlilik kararının kaldırılması halinde Tez Otomasyon Sistemine yüklenir * Tez danışmanının önerisi ve enstitü anabilim dalının uygun görüşü üzerine enstitü veya fakülte yönetim kurulu tarafından karar verilir. v ETİK BEYAN Bu çalışmadaki bütün bilgi ve belgeleri akademik kurallar çerçevesinde elde ettiğimi, görsel, işitsel ve yazılı tüm bilgi ve sonuçları bilimsel ahlak kurallarına uygun olarak sunduğumu, kullandığım verilerde herhangi bir tahrifat yapmadığımı, yararlandığım kaynaklara bilimsel normlara uygun olarak atıfta bulunduğumu, tezimin kaynak gösterilen durumlar dışında özgün olduğunu, Prof. Dr. Ülkü ÜNDEĞER BUCURGAT Danışmanlığında tarafımdan üretildiğini ve Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Tez Yazım Yönergesine göre yazıldığını beyan ederim. Ecz. Didem VARIMLI vi TEŞEKKÜR Yüksek lisans eğitimim süresince yardım, bilgi ve tecrübesini esirgemeyerek her türlü desteği gösteren saygıdeğer danışman hocam Prof. Dr. Ülkü ÜNDEĞER BUCURGAT’a teşekkür ederim. Tez çalışmam için verilerin toplanmasında, kullanılmasında ve kontrolündeki destekleri için T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Akılcı İlaç Kullanımı Dairesi Başkanı Uzm. Ecz. Mesil AKSOY’a, Akılcı İlaç Kullanımı İzleme ve Değerlendirme Birimi Sorumlusu Uzm. Dr. Fatma İŞLİ’ye ve ilgili tüm çalışma arkadaşlarıma teşekkür ederim. Sabır ve özveri ile her zaman yanımda olan, emeklerini ve sevgilerini her daim hissettiğim, haklarını hiçbir zaman ödeyemeyeceğim babam Suat VARIMLI ve annem Arife VARIMLI’ya, canım kardeşlerim Hilal VARIMLI ve Av. Didar ERUCU’ya, eniştem Cumhuriyet Savcısı Arif ERUCU’ya teşekkür ederim. vii ÖZET Varımlı, D., Ülkemizde D Vitamini Reçetelemesinin ve Tüketiminin Değerlendirilmesi, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmasötik Toksikoloji Programı Yüksek Lisans Tezi, Ankara, 2021. D vitamini sağlık ve zindelik için son derece önemlidir. Vücudun hücrelerinin sağlıklı kalmasında ve vücudun olağan işlevinde çeşitli roller oynar. Çoğu insan yeterli D vitamini almaz, bu nedenle takviye kullanımı yaygındır. Bununla birlikte, bu vitaminin vücutta birikip toksik seviyelere ulaşması da mümkündür. Bu nedenle D vitamini kullanımında dikkatli olmak gerekir. Bu tez çalışmasında; Vitamin D ve Analoglarını içeren preparatların 2015-2018 yılları arasında Ülkemizdeki birinci basamak sağlık kuruluşlarında reçetelenme ve ayaktan hastalarda tüketim durumu incelenmiştir. Reçetelemeye ilişkin elde edilen veri; yaş, cinsiyet, kalem sayısı, kutu sayısı, iller ve istatistiki bölge birimleri sınıflandırma sistemi bölgelerine göre değerlendirilmiştir Ayrıca Ülkemizde Hipervitaminozis D, Vitaminler ile Zehirlenme ve Vitaminlerin Sebep Olduğu Yan Etkiler tanıları ile oluşturulmuş protokol sayıları değerlendirilmiştir. Anahtar Kelimeler: İlaç, ilaç tüketimi, akılcı ilaç kullanımı, D vitamini, reçete. viii ABSTRACT Varımlı, D., Evaluation of Vitamin D Prescribing and Consumption in Turkey, Hacettepe University Graduate School of Health Sciences Pharmacy Department of Pharmaceutical Toxicology Master of Science Thesis, Ankara, 2021.Vitamin D is extremely important for good health and wellbeing. It plays several roles in keeping body’s cells healthy and functioning the way they should. Most people don’t get enough vitamin D, so supplements are common. However, it’s also possible for this vitamin to build up and reach toxic levels in body. In this thesis, the preparation containing Vitamin D and analogs prescription in primary care and outpatient consumption in Turkey between the years of 2015- 2018 of the situation was investigated. The data obtained for prescribing; age, sex, number of items, number of boxes and statistical region units were evaluated according to classification system regions. Also the number of protocols created with Hypervitaminosis D, Poisoning with Vitamins and Side Effects Caused by Vitamins Diagnoses were evaluated. Key Words: Drug, drug consumption, rational drug use, vitamin D, presciribing. ix İÇİNDEKİLER ONAY SAYFASI iii YAYIMLAMA VE FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI BEYANI iv ETİK BEYAN SAYFASI v TEŞEKKÜR vi ÖZET vii ABSTRACT viii İÇİNDEKİLER ix SİMGELER ve KISALTMALAR xi ŞEKİLLER xiii TABLOLAR xvi 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER 3 2.1. İlacın Tanımı 3 2.2. Akılcı İlaç Kullanımı 3 2.3. Vitaminler 8 2.3.1. D Vitamini 9 3. GEREÇ VE YÖNTEM 40 3.1. Gereç 40 3.2. Yöntem 43 4. BULGULAR 46 5. TARTIŞMA 94 6. SONUÇ VE ÖNERİLER 99 7. KAYNAKÇA 101 x 8. EKLER EK-1: TİTCK Veri Kullanım İzin Dilekçesi EK-2: TİTCK Veri Kullanım İzni EK-3: TİTCK Veri Kullanım İzin Dilekçesi EK-4: Dijital Makbuz EK-5: Orjinallik Raporu 9. ÖZGEÇMİŞ xi SİMGELER ve KISALTMALAR AİK Akılcı İlaç Kullanımı ALT Alanin aminotransferaz ALP Alkalen fosfataz amp Ampul AOİK Akılcı Olmayan İlaç Kullanımı AST Aspartat Aminotransferaz ATC Anatomic Therapeutic Chemical BUN Blood Urea Nitrogen Ca Kalsiyum cre Kreatinin dak Dakika dl Desilitre DDD Defined Daily Dose DSÖ Dünya Sağlık Örgütü EKG Elektrokardiyografi GGT Gama Glutamil Transferaz gr Gram Hg Hemoglobin HPLC High Performance Liquid Chromatography ICD International Classification of Disease IU International Unit İBH İnflamatuar Bağırsak Hastalığı im İntramuskuler iv İntravenöz kg Kilogram KÜB Kısa Ürün Bilgisi KT Kullanma Talimatı xii L Litre LC/MS Likit Chromatography /Tandem Mass Spectrometry mcg Mikrogram mg Miligram ml Mililitre mm Milimetre MS Multiple Skleroz ng Nanogram nmol Nanomol OH Hidroksil P Fosfor pg Petagram PTH Parathormon QTC Düzeltilmiş QT Aralığı RA Romatoid Artrit RIA Radioimmunoassay RBS Reçete Bilgi Sistemi SKRS Sağlık Kodlama Referans Sunucusu TEMD Türkiye Endokrinoloji Ve Metabolizma Derneği TİTCK Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu TÜFAM Türkiye Farmakovijilans Merkezi USG Ultrasonografi UV-B Ultraviyole-B Vit Vitamin ZA Zoledronik asit xiii ŞEKİLLER Şekil Sayfa 4.1. Yıllara Göre Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş Toplam Reçete Sayısı 46 4.2. Yıllara Göre Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Sayısı 47 4.3. Yıllara Göre Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesi 48 4.4. Yıllara Göre A11CC ATC Kodlu İlaçların ATC/DDD Metodolojisine Göre Ayaktan Hastalarda Tüketimi 49 4.5. Yıllara Göre Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçetelerde Toplam Kalem Sayısı 50 4.6. Yıllara Göre Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçetelerde Toplam Kutu Sayısı 51 4.7. Yıllara Göre Aile Hekimleri Tarafından A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Oluşturulmuş Hasta Sayısı 52 4.8. Cinsiyete Göre Aile Hekimleri Tarafından A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Oluşturulmuş Hasta Sayısı 54 4.9. Yaş Gruplarına Göre Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Sayısı 56 4.10. 2015 Yılında Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesi En Yüksek Olan 20 İl 58 4.11. 2015 Yılında Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesi En Düşük Olan 20 İl 59 4.12. 2015 Yılında Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesine Göre Renk Yoğunluğu Haritası 60 4.13. 2016 Yılında Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesi En Yüksek Olan 20 İl 62 4.14. 2016 Yılında Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesi En Düşük Olan 20 İl 63 4.15. 2016 Yılında Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesine Göre Renk Yoğunluğu Haritası 64 xiv ŞEKİLLER Şekil Sayfa 4.16. 2017 Yılında Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesi En Yüksek Olan 20 İl 66 4.17. 2017 Yılında Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesi En Düşük Olan 20 İl 67 4.18. 2017 Yılında Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesine Göre Renk Yoğunluğu Haritası 68 4.19. 2018 Yılında Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesi En Yüksek Olan 20 İl 70 4.20. 2018 Yılında Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesi En Düşük Olan 20 İl 71 4.21. 2018 Yılında Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesine Göre Renk Yoğunluğu Haritası 72 4.22. 2015 Yılında İBBSS bölgelerinde Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş Reçete Sayısı, A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Sayısı ve A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesi 74 4.23. 2015 Yılında Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesine Göre İBBS Bölgelerinde Renk Yoğunluğu Haritası 75 4.24. 2016 Yılında İBBSS bölgelerinde Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş Reçete Sayısı, A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Sayısı ve A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesi 77 4.25. 2016 Yılında Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesine Göre İBBS Bölgelerinde Renk Yoğunluğu Haritası 78 4.26. 2017 Yılında İBBSS bölgelerinde Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş Reçete Sayısı, A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Sayısı ve A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesi 80 4.27. 2017 Yılında Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesine Göre İBBS Bölgelerinde Renk Yoğunluğu Haritası 81 xv ŞEKİLLER Şekil Sayfa 4.28. 2018 Yılında İBBSS bölgelerinde Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş Reçete Sayısı, A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Sayısı, A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesi 83 4.29. 2018 Yılında Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesine Göre İBBS Bölgelerinde Renk Yoğunluğu Haritası 84 4.30. Yıllara Göre İBBSS Bölgelerinde Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesi 86 4.31. Yıllara Göre T45.2 ICD-10 Tanı Kodu ile Oluşturulmuş Protokol Sayısı 87 4.32. Yıllara Göre Y57.7 ICD-10 Tanı Kodu ile Oluşturulmuş Protokol Sayısı 88 4.33. Yıllara Göre E67.3 ICD-10 Tanı Kodu ile Oluşturulmuş Protokol Sayısı 89 xvi TABLOLAR Tablo Sayfa 2.1. Yaş Grubuna Göre Günlük Tüketilebilecek Vitamin D Düzeyleri 12 3.1. ATC Sınıflandırma Sistemine Göre Ana Gruplar 42 4.1. Yıllara Göre Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş Toplam Reçete Sayısı 46 4.2. Yıllara Göre Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Sayısı 47 4.3. Yıllara Göre Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesi 48 4.4. Yıllara Göre A11CC ATC Kodlu İlaçların ATC/DDD Metodolojisine Göre Ayaktan Hastalarda Tüketimi 49 4.5. Yıllara Göre Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçetelerde Toplam Kalem Sayısı 50 4.6. Yıllara Göre Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçetelerde Toplam Kutu Sayısı 51 4.7. Yıllara Göre Aile Hekimleri Tarafından A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Oluşturulmuş Hasta Sayısı 52 4.8. Cinsiyete Göre Aile Hekimleri Tarafından A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Oluşturulmuş Hasta Sayısı 53 4.9. Yaş Gruplarına Göre Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Sayısı 55 4.10. 2015 Yılında İllere Göre Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş Reçete Sayısı, A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Sayısı ve A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesi 57 4.11. 2016 Yılında İllere Göre Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş Reçete Sayısı, A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Sayısı ve A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesi 61 4.12. 2017 Yılında İllere Göre Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş Reçete Sayısı, A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Sayısı ve A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesi 65 4.13. 2018 Yılında İllere Göre Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş Reçete Sayısı, A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Sayısı ve A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesi 69 xvii TABLOLAR Tablo Sayfa 4.14. 2015 Yılında İBBSS bölgelerinde Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş Reçete Sayısı, A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Sayısı ve A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesi 73 4.15. 2016 Yılında İBBSS bölgelerinde Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş Reçete Sayısı, A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Sayısı ve A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesi 76 4.16. 2017 Yılında İBBSS bölgelerinde Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş Reçete Sayısı, A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Sayısı ve A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesi 79 4.17. 2018 Yılında İBBSS bölgelerinde Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş Reçete Sayısı, A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Sayısı ve A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesi 82 4.18. Yıllara Göre İBBSS Bölgelerinde Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulmuş A11CC ATC Kodlu İlaçları İçeren Reçete Yüzdesi 85 4.19. Yıllara Göre T45.2 ICD-10 Tanı Kodu ile Oluşturulmuş Protokol Sayısı 87 4.20. Yıllara Göre Y57.7 ICD-10 Tanı Kodu (Vitaminlerin Sebep Olduğu Yan Etkiler, Başka Yerde Sınıflanmamış) İle Oluşturulmuş Protokol Sayısı 88 4.21. Yıllara Göre E67.3 ICD-10 Tanı Kodu ile Oluşturulmuş Protokol Sayısı 89 4.22. 2015 Yılında Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulan A11CC ATC Kodlu İlaçların Yer Aldığı Reçetelerde (Tek Tanılı Ve Birden Fazla Tanılı Ayrı Ayrı) En Sık Yer Alan İlk 20 Tanı (ICD-10) Kodu 90 4.23. 2016 Yılında Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulan A11CC ATC Kodlu İlaçların Yer Aldığı Reçetelerde (Tek Tanılı Ve Birden Fazla Tanılı Ayrı Ayrı) En Sık Yer Alan İlk 20 Tanı (ICD-10) Kodu 90 4.24. 2017 Yılında Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulan A11CC ATC Kodlu İlaçların Yer Aldığı Reçetelerde (Tek Tanılı Ve Birden Fazla Tanılı Ayrı Ayrı) En Sık Yer Alan İlk 20 Tanı (ICD-10) Kodu 91 xviii TABLOLAR Tablo Sayfa 4.25. 2018 Yılında Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulan A11CC ATC Kodlu İlaçların Yer Aldığı Reçetelerde (Tek Tanılı Ve Birden Fazla Tanılı Ayrı Ayrı) En Sık Yer Alan İlk 20 Tanı (ICD-10) Kodu 91 4.26. 2015 Yılında Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulan A11CC ATC Kodlu İlaçların Yazıldığı Reçetelerde (Tek Tanılı Ve Birden Fazla Tanılı Ayrı Ayrı) Kalem Sayısına Göre En Sık Yer Alan İlk 20 ATC Kodu 92 4.27. 2016 Yılında Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulan A11CC ATC Kodlu İlaçların Yazıldığı Reçetelerde (Tek Tanılı Ve Birden Fazla Tanılı Ayrı Ayrı) Kalem Sayısına Göre En Sık Yer Alan İlk 20 ATC Kodu 92 4.28. 2017 Yılında Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulan A11CC ATC Kodlu İlaçların Yazıldığı Reçetelerde (Tek Tanılı Ve Birden Fazla Tanılı Ayrı Ayrı) Kalem Sayısına Göre En Sık Yer Alan İlk 20 ATC Kodu 93 4.29. 2018 Yılında Aile Hekimleri Tarafından Oluşturulan A11CC ATC Kodlu İlaçların Yazıldığı Reçetelerde (Tek Tanılı Ve Birden Fazla Tanılı Ayrı Ayrı) Kalem Sayısına Göre En Sık Yer Alan İlk 20 ATC Kodu 93 1 1. GİRİŞ Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) ilacı; fizyolojik sistemleri ya da patolojik durumları alan canlının faydasına olacak şekilde değiştirmek ya da incelemek için kullanılan ya da kullanılması öngörülen madde olarak tanımlamıştır.(1). İnsanlar tarih öncesi devirlerden beri, davranış, duygu ve düşüncelerine etki eden ilaçları keşfederek kullanmışlardır. İlaçların tüketimi gibi ilaçların bilinçsiz tüketimi ve suistimali de uygarlık kadar eskidir. İlaç suistimali; ilaçların tıbbi endikasyonları dışında veya o toplumun kültürel ve sosyal yapısına uymayan şekilde kullanılmasıdır (2). Tüm ilaçlar gereksiz, uygun olmayan dozda ve bilinçsiz tüketime açıktır ve tedavi dozlarında bile istenmeyen etkiler gözlenebilir. Ülkemizde bilinçsiz şekilde kullanıldığı düşünülen ilaçlardan birisi de D vitaminidir. D vitamini vücudumuzun hemen hemen tüm sistemleri için önemli bir vitamindir. Son yıllarda kullanımı ile ilgili farkındalık artmıştır. İnternet, sosyal medya, televizyon, radyo, gazete gibi mecraların da etkisiyle D vitamini kullanımı popüler bir hal almıştır. D vitaminin de bir ilaç olduğu unutulmamalı, yağda çözünerek vücutta depolandığı ve yüksek dozlarda kullanımının toksik etkilere sebep olabileceği konusunda sağlık profesyonellerinin ve halkın farkındalığı, bilgi ve bilinç düzeyi arttırılmalıdır. Tüm ilaçlarda olduğu gibi D vitamininin de kullanım formuna, sıklığına ve dozuna çok dikkat edilmelidir. Bu tezde; Ülkemizde D vitaminin reçetelemesine ve tüketimine ilişkin değerlendirilme yapılması amaçlanmıştır. Değerlendirme yapılırken Ülkemizde Reçete Bilgi Sistemi (RBS) aracılığıyla birinci basamak sağlık kuruluşlarında D vitamini reçetelemesi ve D vitamininin ATC/DDD Metodolojisine (“Anatomical Therapeutic Chemical”- Anatomik, Terapötik ve Kimyasal sınıflandırma sistemi / “Defined Daily Dose”- Günlük Tanımlanmış Doz) göre ayaktan hastalarda tüketimi incelenerek durum değerlendirmesi yapılmıştır. Ayrıca Ülkemizdeki sağlık kuruluşlarında “Hipervitaminozis D”, “Vitaminler İle Zehirlenme” ve “Vitaminlerin 2 Sebep Olduğu Yan Etkiler” tanıları ile oluşturulmuş protokol sayıları değerlendirilmiştir. 3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. İlacın Tanımı İlaç, bir hastalığı tedavi etmek ve/veya önlemek, bir teşhisi koymak veya farmakolojik, immünolojik veya metabolik bir etki yoluyla bir fizyolojik fonksiyonu eski haline döndürmek, düzeltmek ya da değiştirmek amacıyla canlılara uygulanan doğal ve/veya sentetik kaynaklı etkin madde veya maddeler kombinasyonunu ifade etmektedir. (3). İlaçla tedavide ilaçtan esas olarak beklenen, ilacın fizyolojik sistemleri veya patolojik durumları ilacı kullanan canlının yararına olacak şekilde değiştirmesidir. İlaçlar, hastalıkların tedavisi, profilaksisi, tanısı, semptomlarının ortadan kaldırılması veya hafifletilmesi, hastalığın kontrol altında tutulması gibi tıbbi amaçlar için kullanılmaktadır. İlaç etkisinin temel özellikleri;  ilaç etkisinin seçici olması,  ilaç etkisinin geçici olması,  ilaç etkisinin doza bağımlı olmasıdır (1). 2.2. Akılcı İlaç Kullanımı Akılcı İlaç Kullanımı (AİK) ilk kez 1985’te DSÖ’nün Nairobi-Kenya‘da düzenlenen toplantısında tanımlanmıştır. AİK; kişilerin klinik bulgularına ve bireysel özelliklerine göre;  uygun ilacı,  uygun sürede,  uygun dozda,  kendilerine ve topluma en düşük maliyetle ve kolayca sağlayabilmeleridir (4). Bir tedavinin başarılı olması için;  doğru teşhis,  doğru tedavi, 4  hastanın verilen tedaviye uyuncu gereklidir (4,5). Doğru tedaviyi sağlamak için; hastanın kullandığı ilaçlar, hastanın yaşı, hastalıkları gibi kişisel özelliklerine uygun ilaç seçilmeli ve bu ilaç yeterli doz ve yeterli sürede, uygun biçimde kullanılmalıdır (4, 5). Akılcı ilaç kullanımının öncelikli amacı halk sağlığını ve toplum çıkarını gözetmektir. Bir endikasyon için kullanılan uygun ilaç; etkililik, güvenlik ve maliyet kriterleri dikkate alınması durumunda akılcı olarak seçilebilmektedir. DSÖ’nün tahminlerine göre, ilaçların yarısından fazlası uygunsuz şekilde reçetelenmekte, tedarik edilmekte ya da satılmaktadır. Tüm hastaların yarısı ise ilaçlarını doğru şekilde kullanmamaktadır (4, 6). Akılcı ilaç kullanımı tanımında yer alan parametrelerden birinin veya birkaçının karşılanmaması durumu ise “Akılcı Olmayan İlaç Kullanımı” (AOİK) olarak kabul edilmektedir. Şu durumlar akılcı olmayan ilaç kullanımına yol açmaktadır:  Çoklu ilaç kullanımı,  ilaçların gereksiz tüketimi,  ilaçların aşırı tüketimi,  yanlış teşhis,  klinik rehberlere uyumlu olmayan tedavi ve ilaç seçimi,  hastalara tedavileri hakkında yeterli bilgi verilmemesi,  ilaçların uygun olmayan tercihi,  ilaç kullanımında özensiz hareket edilmesi,  uygun olmayan kişisel tedavilere başvurulması,  hastaya doğru ilacın verilmemesi,  ilaç uygulama hatası yapılması,  ilaç üretimi ve dağıtımından kaynaklanan çeşitli altyapı sorunlarının olması,  hastaların bilinçsiz ilaç kullanımı ve/veya ilaç suiistimali,  hasta ile olan iletişim eksikliği, 5  hasta uyuncunun eksik olması,  gereksiz ve uygunsuz vitamin tüketimi,  gereksiz enjeksiyon önerilmesi,  bilinçsiz bitkisel ürün ve gıda takviyesi tüketimi,  ilaç-ilaç etkileşimleri ve besin-ilaç etkileşimlerinin ihmal edilmesi (4). Akılcı olmayan ilaç kullanımı;  tedaviye uyuncun azalmasına,  ilaç etkileşimlerine,  hastalıkların uzamasına veya tekrarlamasına,  bazı ilaçlara karşı direnç gelişmesine,  hastalık ve ölüm oranlarının artmasına,  advers olayların görülme sıklığının artmasına,  kaynakların yanlış tüketilmesi sonucunda temel ilaçlara dahi ulaşılabilirliğin azalmasına,  tedavinin ekonomik ve sosyal maliyetinin artmasına sebep olmaktadır (4). Akılcı ilaç kullanımında ilaçla ilgisi bulunan bütün taraflar önemli sorumluluk sahibidir. AİK, bir ilacın üretim aşamasından başlayarak o ilacın atığının imhasına kadar geçen tüm süreçleri kapsamaktadır. AİK, bu süreçlerin her evresinin doğru bir şekilde yönetilmesini gerektirmektedir (4, 5, 6). Akılcı ilaç kullanımının sağlanmasında sorumluluk sahibi taraflar şunlardır:  Hekim,  eczacı,  hemşire,  diğer sağlık profesyoneli,  hasta,  hasta yakını,  düzenleyici otorite,  ilaç sektörü, 6  meslek örgütleri,  akademi,  medya,  diğer ilgililer (6). Klinik uygulamalarda, tanıdan ilaca doğru bir tutum benimsenmiştir. Akılcı ilaç kullanımında kişiye özel ilaç önemli bir kavramdır. Kişilerin cinsiyet, yaş, vücut ölçüsü ve sosyokültürel özellikleri tedavi seçeneklerini etkileyebilir. Akılcı ilaç kullanımında ana problemlerden biri halkın bu konudaki eğitim ve farkındalığının yeterince sağlanamamış olmasıdır (7). İlaca erişebilirlik; DSÖ’ye göre bir insanlık hakkıdır. Sağlık ve sağlığa erişmekte eşitlik ilkesine göre uzun dönemli ilaç politikalarının ayrılmaz bir parçasıdır. Bu konu tüm sağlık politikasının bir parçası olarak değerlendirilmektedir (4). AOİK halk sağlığını etkileyen önemli bir sorundur ve tüm dünyada devam etmektedir. DSÖ akılcı olmayan ilaç kullanımının sağlığa ve ekonomiye olan olumsuz etkilerini önlemek amacıyla toplumlara ilaçların sağlanmasından başlayarak tüm süreçlerde birçok öneride bulunmaktadır. AİK’in teşvik edilmesi amacı ile DSÖ ülkelere 12 ana düzeltici faaliyet tavsiye etmektedir. Toplumun akılcı ilaç kullanımı konusunda bilgilendirilmesi, sunulan öneriler arasında önemli bir yer almaktadır (4, 6). DSÖ tarafından önerilen düzeltici faaliyetler şunlardır:  Koordinasyon,  klinik tanı ve tedavi rehberlerinden yararlanma,  temel ilaçlar listesi oluşturma,  bölgelerde ve hastanelerde ilaç ve tedavi kurulları kurma,  probleme dayalı farmakoterapi eğitimleri,  sağlık çalışanları için sürekli hizmet içi eğitimler,  izleme, değerlendirme ve geri bildirim sistemleri,  ilaçlar konusunda bağımsız bilgi kaynakları, 7  kamuoyunun ilaçlar hakkında eğitilmesi,  etik olmayan mali girişimlerden sakınılması,  uygun ve zorunlu düzenlemeleri hayata geçirme,  ilaçların ve personellerin mevcudiyetinin güvence altına alınması. (4, 6). Akılcı ilaç kulanımı konusunda sağlık profesyonellerine ve halka önemli roller düşmektedir. Tüm dünyada yanlış, gereksiz, etkisiz ve yüksek maliyetli ilaç kullanımı çeşitli boyutlarda sorunlara neden olmaktadır. Tüm dünyada olduğu gibi Ülkemizde de yanlış ve gereksiz ilaç kullanımı halk sağlığını etkileyen ciddi bir sorundur (4, 6). Tüm dünyada olduğu gibi Ülkemizde de akılcı olmayan ilaç kullanımını önlemek amacı ile çalışmalar yapılmaktadır. Ülkemizde AİK faaliyetleri DSÖ’nün tavsiyelerine göre, Sağlık Bakanlığı koordinasyonunda; diğer bakanlıklar, akademi, sivil toplum kuruluşları, dernekler ve birliklerin iş birliği ile yürütülmektedir. Sağlık Bakanlığı, sağlık profesyonellerine ve halka yönelik çok yönlü çalışmalar yürütmektedir. Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) düzenleyici, denetleyici, yönlendirici faaliyetleri ile bu konularda hizmet vermeye devam etmektedir (4, 6, 8). Ülkemizde AİK çalışmaları 30 yılı aşkın süredir devam etmektedir. Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu bu amaçla ülke çapında AİK faaliyetlerini yürütürken illerde koordinasyonu sağlamak amacıyla 81 ilde AİK İl Koordinatörlükleri’nin kurulmasını sağlamıştır. Bununla birlikte hastane hizmet kalite standartlarına uygun şekilde, hastanelerde planlamalar yapmak ve faaliyetlerde bulunmak düşüncesiyle de AİK ekipleri oluşturulmuştur. TİTCK tarafından sağlık profesyonellerinin ve halkın farkındalığının arttırılması ve davranış değişikliği oluşturulması amacıyla çeşitli faaliyetler yürütülmektedir (4, 6, 8). AİK kapsamında, • farkındalık, • eğitim, • izleme ve değerlendirme faaliyetleri yürütülmektedir (4, 6, 8). 8 81 ilde Akılcı İlaç Kulanımı kapsamında yapılan faaliyetler TİTCK tarafından izlenmektedir (8). Ülkemizde AİK çalışmaları büyük bir özen ve titizlikle, ivme kazanarak devam etmektedir. On Birinci Kalkınma Planı’nda, Yeni Ekonomi Programı 2021-2023’te, Sağlık Bakanlığı Stratejik Planında, TİTCK Stratejik Planında AİK kapsamında politikalar, tedbirler, eylemler ve projeler bulunmaktadır. AİK’in önemi ve desteklendiği buradan da anlaşılmaktadır (8, 9, 10, 11). Akılcı olmayan ilaç kullanımı multifaktöriyel bir sorun olup bu sorun ancak multidisipliner bir yaklaşımla çözülebilir (4, 6). Tüm ilaçlar gibi vitaminlerin de akılcı kullanımı büyük önem taşımaktadır (1, 4). 2.3. Vitaminler Vitaminler, vücudumuzda metabolik olayların normal biçimde oluşması ve sağlıklı yaşamın devamı için gereken organik maddelerdir. Vitaminlerin bazıları vücutta sentezlenebilirken bazıları sentezlenemez veya yetersiz derecede sentezlenir. Bazı vitaminlerin öncül madde şeklinde alınması gereklidir. Vitaminlerin çoğu hayvansal ve bitkisel besinlerle eksojen olarak alınır. Bazı vitaminler ise vücutta sentezlenebilir. Vitaminler suda çözünen ve yağda çözünen vitaminler olarak ikiye ayrılmaktadır. Çözünme özelliği vitaminlerin farmakokinetik özellikleri ve kullanışları hakkında fikir verir. Bu nedenle önemlidir (1). Suda çözünen vitaminler şunlardır:  C vitamini,  B1 vitamini  B2 vitamini  B6 vitamini  B7 vitamini  B12 vitamini  Biotin,  Kobalamin, 9  Folik asit,  Pantotenik asit (1). Yağda çözünen vitaminler de şunlardır:  A vitamini  D vitamini  E vitamini  K vitamini (1). Suda çözünen vitaminler vücutta kısıtlı miktarda depolanırlar. Bu nedenle vücutta yeterli vitamin düzeyinin sürekliliği için bu vitaminler sık tüketilmelidir. Yağda çözünen vitaminler ise büyük ölçüde karaciğer ve yağ dokusunda depolanırlar. Depolanma özelliği bu vitaminlerin akut zehirlenme olasılığını artırmaktadır (1). Bu nedenle yağda çözünen vitaminlerin tüketiminde dikkatli olmak gerekmektedir. 2.3.1. D Vitamini Yağda çözünen vitaminlerden biri de D vitaminidir. D vitamini; vücutta böbrek, kemik ve ince bağırsaklar olmak üzere üç hedef organ aracılığıyla kalsiyum (Ca) ve fosfor (P) metabolizmasını düzenleyen, vücudun Ca ve P dengesini koruyan, vücudumuzda önemli etkileri olan bir vitamindir (1, 12). D vitamini, yağda çözünebilen bir vitamindir ve kanda taşıyıcı proteine bağlanarak doku düzeyine taşınmaktadır (1). Vitamin D klasik vitaminlerden farklı olarak vücudumuzda sentezlenmektedir. Vitamin olarak isimlendirilse de esas olarak olarak endojen üretimle oluştuğundan ve biyolojik etkilerinden dolayı hormon görevi görmektedir. Bu nedenle hormon olarak tanımlanmaktadır. D vitamini böbrek ve karaciğer aracılığı ile aktif hale getirilen steroid yapıda bir prehormondur (1, 12, 13, 14). D vitamininin en önemli kaynağı güneş ışığıdır. D vitamininden “Güneş Vitamini” olarak da bahsedilmektedir. Vücudumuzdaki D vitaminin %95’i derimizden 10 Ultraviyole-B (UV-B) ışınlarının etkisi ile sentezlenmektedir. D vitamini vücudumuzda 7-dehidrokolekalsiferolden önce pre D3, sonra da vitamin D3 (kolekalsiferol)’e dönüşerek sentezlenmektedir. İnsan vücudunda D vitaminin esas sentezlendiği yer deridir (15-20). İnsanda esas aktif olan D vitamini; vitamin D3 (kolekalsiferol)’dür. Bitkilerde ise vitamin D2 (ergokalsiferol) sentezlenmektedir. Bitkilerden ergokalsiferol hayvansal gıdalardan ise kolekalsiferol sağlanmaktadır. Vitamin D3’ün biyolojik aktivitesi insanda daha önde gelmektedir (12, 13). D vitaminin ekzojen kaynağı ise beslenme ve diyettir. Yaz aylarında güneş ışınlarına maruziyetle D vitamini sentezi olurken, kış aylarında beslenme ile özellikle yağlı balık tüketimi ile D vitamini alımı sağlanabilmektedir. D vitamini kaynaklarından en önemlisi güneş ışınlarıdır. Bununla beraber D vitamini birçok besinde de bulunur. Süt, somon, uskumru, kılıç balığı, alabalık, ton balığı ve sardalya gibi yağlı balıklar, balık yağı, yumurta sarısı, peynir, tereyağı, mantar, maydanoz, yeşil soğan, brokoli ve yulaf D vitamini bakımından zengin besinlerdir (15, 18, 21, 22). D vitamini eksikliği çocukluk çağında riketse, erişkinlik döneminde ise osteomalaziye neden olmaktadır (12, 13). D vitamininin kemik, bağırsak, böbrek ve paratiroid bezleri üzerine gösterdiği fizyolojik etkilerle kalsiyum, fosfor ve kemik metabolizması üzerindeki etkileri uzun yıllardır bilinmektedir (12-14). Son yıllarda yapılan çalışmalar, D vitamininin bilindik etkileri dışında vücudumuz üzerinde başka önemli etkileri de olduğunu göstermiştir. D vitamininin immun sistem, solunum sistemi, üreme sistemi, karaciğer, böbrek, cilt ve deri gibi birçok sistem üzerinde de etkisi bulunduğu anlaşılmıştır (12-23). Günümüzde otoimmün hastalıklar, inflamatuar bağırsak hastalığı (İBH), romatoid artrit (RA), multipl skleroz (MS), tip 1 diyabet, metabolik hastalıklar, parkinson hastalığı, alzheimer hastalığı, depresyon, şizofreni, birçok kanser çeşidi ve kardiyovasküler hastalıkların oluşmasında D vitamini eksikliğinin rol oynadığı düşünülmektedir. Vitamin D eksikliğinde akciğer, kolon, prostat, pankreas, Hodgkin lenfoma gibi birçok kanser türünün görülme sıklığında artış olduğu belirlenmiştir (12-50). Vitamin D eksikliğinde osteoporoz, kemik kırıkları, osteomalazi, solunum yolu enfeksiyonu, atopik dermatit, polikistik over sendromu, infertilite, insülin direnci, metabolik sendrom gelişme riskinin de yüksek 11 olduğu belirtilmiştir (12, 13, 29, 31). D vitamininin bağışıklık sisteminde de önemli bir rolü bulunmaktadır. Vitamin D, immün sistemde antimikrobiyal fonksiyonlara destek olur, inflamatuvar aktiviteyi ve adaptif immün cevabı başlatma kapasitesini azaltır (15 - 20). D vitamininin vücudumuzdaki görevleri şu şekilde sıralanabilir:  Bağırsak epitel hücrelerinde kalsiyum bağlayıcı proteinlerin çoğalmasını sağlayarak kalsiyum emilimini arttırır.  Kemiklerde kalsiyum birikimine destek olur.  Sindirim sistemiyle alınan kalsiyum ve fosforun emilimini arttırır.  Büyüme çağındaki çocukların ve bebeklerin kemik gelişimini, dişlerinin sağlıklı büyümesini ve normal şekilde gelişmesini sağlar.  Kas ve sinir sisteminin homeostazını sağlar.  Kasların güçlenmesini sağlar ve düşme sonucu oluşabilecek kırılmaları azaltır, kemik sağlığını korur.  Vücudun direncini arttır.  Enfeksiyonlara karşı vücudu korur.  Kalp kasının güçlenmesini sağlar, kalp atışının düzenli olmasını sağlar.  Yeni deri hücrelerinin oluşmasını sağlar.  Kanserli hücrelerin büyümesini engeller ve yok olmasına yardımcı olur.  Tiroid bezi fonksiyonları ve kan pıhtılaşması için önemli bir vitamindir (12-50). Vücudumuzdaki D vitaminin %95’i deride güneş ışığı ile sentezlendiği için D vitamini eksikliğinin ve yetersizliğinin profilaksi ve tedavisinde en önemli kaynak güneş ışığıdır. Hastaların güneş ışığından yeterince yararlanması gerekmektedir (12- 15). Günlük D vitamini ihtiyacı güneş ışınlarından ve besinlerden (yumurta, balık, mantar, süt ve süt ürünleri, sebzeler vb.) karşılanır (12-14). Bunların yeterli gelmediği, yeterince güneş ışığından yararlanamayan, risk grubunda yer alan kişiler için ise D vitamini desteği gerekmektedir. İnsanlarda D vitaminine duyulan ihtiyaç yaşam boyunca değişmektedir. Sağlıklı D vitamini seviyeleri için yaş ve cinsiyet önemlidir. Sosyal yaşam, yaşam tarzı değişiklikleri, güneş ile olan temasın azalması gibi etkiler 12 de D vitamin eksikliğine veya D vitamini yetersizliğine neden olmaktadır (12, 13, 15, 27). Ülkemizde “Vitamin D ve Analogları”nı içeren oral çözelti, enjeksiyonluk çözelti, oral damla, ampul, tablet ve kapsül formülasyonları bulunmaktadır (51). Yaş grubuna göre günlük tüketilebilecek vitamin D düzeyleri Tablo 2.1.’de belirtilmiştir. Tablo 2.1. Yaş Grubuna Göre Günlük Tüketilebilecek Vitamin D Düzeyleri (52). * Gerektiğinde 1.000 IU.’ye kadar çıkılabilir. ** 6-8 haftaya kadar tüketilebilir. *** Günlük yerine haftalık doz uygulanmak istenmesi durumunda 50.000 IU tek seferde haftalık doz olarak 6-8 haftaya kadar tüketilebilir. Tek seferde 50.000 IU’den fazla vitamin D tüketilmesi tavsiye edilmez (52). D vitamini içeren damla formundaki preparatlar oral yoldan tüketilmektedir. Süt çocukları veya injeksiyon uygulanamayan kişilerde de oral yol tercih edilmektedir. Süt çocuklarında besin maddelerine karıştırılarak tüketilebilir. D vitamini içeren ampul formundaki preparatlar ise sadece gastrointestinal emilim bozukluğu olan hastalarda kullanılabilmektedir. Ampul formu intramüsküler olarak uygulanır. Kalsiyum absorpsiyonu bozuklukları olması durumunda adaleye enjekte edilmelidir (52). Günlük tedavi** Haftalık uygulama Yeni doğan 400 IU/gün (10 mcg/gün) 1000 IU/gün (25 mcg/gün) YOK 1000 IU/gün (25 mcg/gün) 1 ay - 1 yaş 400 IU/gün (10 mcg/gün) 2000-3000 IU/gün (50-75 mcg/gün) YOK 1500 IU/gün (37,5 mcg/gün) 1 yaş - 10 yaş 400 - 800* IU/gün (10 - 20 mcg/gün) 3000-5000 IU/gün (75-125 mcg/gün) YOK 2000 IU/gün (50 mcg/gün) 11 yaş - 18 yaş 400 - 800* IU/gün (10 - 20 mcg/gün) 3000-5000 IU/gün (75-125 mcg/gün) YOK 4000 IU/gün (100 mcg/gün) 18 yaş üstü erişkinler 600 - 1500 IU/gün (15 - 37,5 mcg/gün 7000-10.000 IU/gün (175-250 mcg/gün) 50.000 IU/hafta (1250 mcg/hafta)*** 4000 IU/gün (100 mcg/gün) D vitamini eksikliği Tedavi Dozu Yaş Grubu Profilaksi/İdame Önerilen Doz İdame Tedavide Ve Riskli Grupların Profilaksisi İçin Tolere Edilebilen En Yüksek Doz 13 D vitamini içeren ilaçların özel popülasyonlarda kullanılma durumuna bakıldığında ise şu tespitler ortaya çıkmaktadır:  Karaciğer yetmezliği olan hastalarda D vitamini kullanımı ile ilgili veri bulunmamaktadır.  D vitamininin devamlı kullanılması gereken durumlarda böbrek fonksiyonları kontrol edilmelidir.  Ağır derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda D vitamini kalsiyum ile birlikte kullanılmamalıdır.  Pediyatrik popülasyonda D vitamini kullanımı Tablo 2.1.’de belirtilen şekilde olmalıdır.  Geriyatrik popülasyonda D vitamini kullanımı ile ilgili veri bulunmamaktadır.  Vitamin D içeren preparatların gebelikte kullanımı ile ilgili klinik bilgi bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ve doğum sonrasındaki gelişim üzerindeki etkiler bakımından yeterli değildir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. D vitamini içeren peraparatlar gebelik döneminde gerekmedikçe kullanılmamalıdır. D vitamini içeren preparatların gebelikte rutin kullanımı önerilmemektedir. Gebelikte gerektiğinde hekim kontrolünde kullanılmalıdır. D vitamini içeren ilaçların gebelikte profilaksi amacıyla kullanımında maksimum dozun 1.000 IU/gün’ü geçmemesi gerektiği belirtilmektedir. Gebelik kategorisi C’dir.  Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar için kontrasepsiyon ile ilgili veri bulunmamaktadır.  Vitamin D metabolitlerinin insan sütünde yalnızca küçük bir miktarı görülmektedir. Güneş ışınları ile çok az temas eden ve yalnızca anne sütü ile beslenen bebeklere vitamin D takviyesi gerekebilir (52). Vitamin D içeren ilaçların kontrendike olduğu durumlar ise şöyledir:  D vitaminine veya bileşimindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda, 14  Ağır hipertansiyon, ileri seviyede arterioskleroz ve aktif akciğer tüberkülozunda uzun süre yüksek dozda D vitamini kullanılması durumunda,  D vitamini hipervitaminozu durumunda,  Hiperkalsemi durumunda,  Hiperkalsiüri durumunda,  Kalsiyum içeren böbrek taşı olan hastalarda,  Kalsiyum hipersensivitesinde kontrendikedir (52). D vitamini kullanımı konusunda şu hastalar için özel bir uyarı yapılmalıdır:  Hareketliliği kısıtlanmış hastalar,  Benzotiyadiazin türevleri ile tedavi edilen hastalar,  Böbrek taşı geçmişi olan hastalar,  Sarkoidozlu hastalar,  Pseudohipoparatiroidizmli hastalar (52). D vitamininin bazı ilaçlar ile de etkileşimi söz konusudur:  Hepatik mikrozomal enzim indüksiyonu yapan antikonvülsanlar, hidantoin, rifampisin, barbitüratlar ya da pirimidon ile beraber kullanılması durumunda vitamin D’nin aktivitesi azalabilir.  Hiperkalsemi tedavisinde kalsitonin, etidronat, galyum nitrat, pamidronat veya pliamisin ile aynı anda birlikte kullanımı bu ilaçları antagonize eder.  Yüksek dozda kalsiyum içeren ilaçlar ya da diüretikler ve tiazid ile aynı anda beraber kullanılması durumunda hiperkalsemi riski artar. Bununla beraber, kalsiyumun ve vitamin D’nin beraber verilmesi gereken yaşlı ve yüksek risk grubundaki hastalarda bu durum bir avantaj olabilmektedir. Bunun gibi uzun süren tedavilerde serum kalsiyum konsantrasyonları dikkatlice gözlenmelidir.  Vitamin D ya da analoglarını içeren farklı ilaçların beraber kullanılması toksisite ihtimalinin artması sebebi ile önerilmez. 15  İzoniyazid, vitamin D'nin metabolik aktivasyonunu kısıtlamaktadır. Bu sebeple vitamin D’nin etkinliliğini azaltabilir.  Kardiyak glikozidleri ile tedavi edilen hastaların, yüksek kalsiyum seviyelerine duyarlılığı olabilir ve bu sebeple bu hastalarda EKG parametreleri ve kalsiyum seviyelerinin takibi mutlaka yapılmalıdır.  Yağ malabsorpsiyonuna sebep olabilen, orlistat ve kolestramin gibi ilaçlar vitamin D absorpsiyonunu azaltabilir (52). İlaç kullanımı sonucu oluşan istenmeyen etkiler sistem-organ sınıfına göre şu esaslar kullanılarak sıralandırılmaktadır:  Çok yaygın (≥ 1/10): 10 hastanın en az 1’inde görülebilir.  Yaygın (≥ 1/100 - < 1/10): 10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir.  Yaygın olmayan (≥ 1/1.000 - < 1/100): 100 hastanın birinden az, fakat 1.000 hastanın birinden fazla görülebilir  Seyrek (≥ 1/10.000 - < 1/1.000): 1.000 hastanın birinden az, fakat 10.000 hastanın birinden fazla görülebilir  Çok seyrek (< 1/10.000): 10.000 hastanın birinden az görülebilir.  Bilinmiyor (mevcut veriden tahmin edilemiyor): Eldeki veriler ile belirlenemeyecek kadar az hastada görülebilir (52). D vitamini ile ilgili geniş kapsamlı klinik çalışmalar yapılmamıştır. Bu nedenle istenmeyen etkilerin görülme sıklığı bilinmemektedir. Normal doz ve sürelerde kullanıldığında yan etki olasılığı azdır. Yüksek dozlarda vitamin D verilmesi ve tedavi süresinin kontrolsüz bir şekilde uzatılması sonucunda aşağıdaki istenmeyen etkiler gelişebilir (52).  Metabolizma ve beslenme hastalıkları (Bilinmiyor): Hiperkalsüri, hiperkalsemi ve rezidüel azot miktarının yükselmesi.  Gastrointestinal hastalıklar (Bilinmiyor): Kabızlık, diyare, bulantı, mide gazı, abdominal ağrı. 16  Deri ve deri altı doku hastalıkları (Bilinmiyor): Ürtiker, kaşıntı, döküntü, gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları.  Böbrek ve idrar yolu hastalıkları (Bilinmiyor): Polidipsi, poliüri, anüri.  Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar (Bilinmiyor): Ateş (52). Vitamin D içeren ilaçların üreme yeteneği veya fertilite ile ilgili bilinen bir etkisi yoktur. Araç ve makine kullanımı üzerinde de bilinen bir etkisi bulunmamaktadır (52). İlaçların ruhsatlandırması sonrasında şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması çok önemlidir. Advers reaksiyonlarının raporlanması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli izlenmesine imkan tanımaktadır. Sağlık profesyonellerinin herhangi bir şüpheli advers reaksiyon gelişmesi durumunda, bunu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (52, 53). D vitamini eksikliği/yetersizliği bakımından risk grubunda yer alan kişiler ve D vitamini eksikliğine/yetersizliğine neden olan faktörler şu şekilde sıralanabilir:  Güneşe maruziyetin yetersiz olması,  obezite,  antikonvülsan tedavisi,  uzun süreli ketokanazol tedavisi,  hıv tedavisi uygulanan bireyler,  kronik hastalıklar (diyabet, çölyak hastalığı vb.)  osteoporoz,  osteomalazi,  malabsorpsiyon sendromları,  yaşlılık,  koyu cilt rengine sahip olmak,  vitamin D metabolizmasını hızlandıran ilaçların kullanımı,  travma olmaksızın spontan kırık oluşumu öyküsü bulunması,  kronik böbrek yetmezliği, 17  kronik karaciğer hastalığı,  hiperparatiroidi,  güneş koruyucularının aşırı kullanımı,  ulaşım için yürümenin tercih edilmemesi,  besinler yoluyla alınan D vitamininin yetersiz olması,  çeşitli böbrek veya karaciğer hastalıklarından dolayı D vitamininin aktif hale dönüştürülememesi,  pankreas enzimlerinde eksiklik,  çeşitli zayıflama ve bağırsak ameliyatları sonucu D vitamini emiliminin bozulması,  böbreklerde D vitamininin aktifleşmesi için gerekli olan enzim ve reseptörlerdeki genetik bozukluklar (14, 54, 55). Vitamin D eksikliği tespit edilmeden takviye dozu ayarlanması akılcı bir yol değildir. Hastanın vitamin D takviyesi kullanıp kullanmayacağına, kullanacak ise hangi dozlarda kullanması gerektiğine hastanın tahlilleri yorumlanarak karar verilmelidir. Vitamin D seviyesini tespit etmek için çeşitli ölçüm yöntemleri mevcuttur (54, 57). D Vitamini Düzeyleri ve Ölçüm Yöntemleri D vitaminin hidroksilize formu olan serum 25-hidroksi vitamin D (25-OH Vitamin D) seviyesi, vücuttaki D vitamini düzeyi hakkında bilgi veren güvenilir bir indikatördür (14). Kanda bulunan vitamin D karaciğer hücresinde hidroksillenirek 25- OH vitamin D’ye dönüşür. Bu formu da başta böbrek olmak üzere diğer dokularımızda 1-alfa hidroksilasyon ile 1,25 - dihidroksi Vitamin D’ye (1,25-(OH)2 Vitamin D) dönüşür. D vitaminin en aktif formu budur. Hormon olarak görev yapar ve kemikte kalsifikasyon ile yapılanmayı sağlar. Hücre sitoplazmalarındaki reseptörlere bağlanarak etkisini gösterir (12-14). D vitamininin kanda en aktif formu olan 1,25- (OH)2 vitamin D’nin kan konsantrasyonu çok düşüktür ve yarı ömrü oldukça kısa olup bu süre 3-4 saat’tir. 25-OH vitamin D’nin ise yarı ömrü ortalama 2-3 haftadır. Vitamin D’nin yağlı dokuda esas biriken formu budur. 25-OH vitamin D kanda; 1,25-(OH)2 Vitamin D’den en az bin kez daha fazla bulunmaktadır. Yani serum D vitamini 18 düzeyinde 1,25-(OH)2 Vitamin D %1’den daha az oranda bulunmaktadır. Bu nedenle Vitamin D seviyesini belirlemek için 25-OH vitamin D düzeyinin kullanılması önerilmektedir (14, 26, 27). Başta karaciğer ve böbrek olmak üzere dokularımızda bulunan 25-OH D vitamini ve 1-25(OH)2 D vitamini 24,25 (OH)2 D vitaminine dönüşür ve böylece D vitamini metabolize olur. Bu adımı katalize eden enzimin aktivitesi önem taşımaktadır. Bu adımdaki enzim aktivitesinin düşük olduğu durumlarda serum 25-OH vitamin D düzeyi de doğal olarak yükselir (54-57). Kanda bulunan D vitamini düzeyi farklı birkaç yöntemle ölçülebilir. Bu yöntemler arasında öne çıkan yöntemler şunlardır:  Radioimmunoassay (RIA),  Yüksek Performanslı Sıvı Kromatografisi (High Performance Liquid Chromatography-HPLC),  Sıvı Kromatografisi/Ardışık Kütle Spektrometrisi (Likit Chromatography /Tandem Mass Spectrometry -LC/MS) (14, 56, 57). Bu yöntemlerle yapılan ölçümlerde kandaki vitamin D3 ve vitamin D2 seviyeleri toplam olarak alınarak D vitaminin bağlı olduğu taşıyıcı proteinlerle birlikte düzeyine bakılır. Yöntemlerin birbirlerine göre üstünlüğü çok yoktur ancak hassasiyeti sebebiyle 25-OH vitamin D’nin ölçümünün en güvenilir biçimde yüksek performanslı sıvı kromatografisi (HPLC) ve sıvı kromatografisi/ardışık kütle spektrometrisi (LC/MS) yöntemleri ile yapıldığı düşünülmektedir. Bu iki yöntem daha öne çıkmakta ve daha güvenilir bulunmaktadır (14, 56, 57). Ölçülen değerde D vitaminin bağlı olduğu taşıyıcı proteinler de etkili olduğu için D vitamini taşıyıcı proteinin miktarı dolaylı yoldan serum 25-OH vitamin D seviyesine etki edebilmektedir. Bazı toplumlarda bağlayıcı protein düzeyi düşük olabilir, bu da vitamin D seviyesininin hatalı olarak daha düşük çıkmasına neden olabilir. Kanda ölçülen 25-OH vitamin D seviyesinin birimi ng/mL dir. Çoğunlukla bu birim kullanılmaktadır. Diğer bir birim ise nmol/L şeklindedir. ng/mL değerinin yaklaşık olarak “2.496” ile çarpılması nmol/L seviyesini vermektedir (54, 55, 57). 19 Yapılan çalışmalar sonucunda Vitamin D’nin optimal düzeyi hakkında bir fikir birliğine varılmamış olsa da çoğu kılavuzda D vitamini düzeyinin;  <10 ng/ml (25 nmol/L) olması eksiklik,  10 - 20 ng/ml (25-50 nmol/L) arasında olması yetersizlik,  >20 ng/ml (50 nmol/L) olması yeterli kabul edilmektedir (54-62). Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği (TEMD) Osteoporoz ve Metabolik Kemik Hastalıkları Çalışma Grubu’na göre ise D vitamini düzeyinin;  10-20 ng/ml (25-50 nmol/L) arasında ise yetersizlik,  <10 ng/ml (25 nmol/L) ise eksiklik,  >20 ng/ml (50 nmol/L) ise kemik sağlığı için yeterli,  30-50 ng/ml (75-125 nmol/L) arasında ise kemik dışı etkileri için yeterli kabul edilmektedir (14). Vitamin D intoksikasyonu ve Hipervitaminoz D Toksisite, bir maddenin canlı organizmada hasar yapabilme yeteneği olarak tanımlanmaktadır. İlaçların organizma üzerinde önemsizden zararlıya kadar değişen çok geniş istenmeyen etkileri görülebilmektedir. Her farklı bileşiğin kendine has toksikolojik özelliğinin olması beklenmektedir. Her bileşik belli bir dozda toksik etki gösterebilir. Toksik olmayan bir madde de dikkatsiz ve uygun olmayan dozlarda kullanıldığı zaman tehlikeli olabilmektedir. Bir maddeyi zehir yapan dozudur. Bu durum vitaminler için de geçerlidir (63). Vitamin D’nin toksik dozu tam olarak bilinmemektedir. Vitamin D toksisitesinin tespit edilebilen ilk semptomları hiperkalsemi ve hiperkalsiüridir. 25-OH vitamin D seviyesinin 88 ng/ml (220 nmol/L)’nin üzerinde olduğu durumlarda bu semptomlar tespit edilmiştir. Primer hiperparatiroidizm ve malign hastalıklar hiperkalsemi olgularının %90’ından fazlasından sorumludur (64). Kalsiyum yüksekliği sık rastlanmayan bir elektrolit bozukluğudur ve klinik belirtileri epey siliktir. Kalsiyum yüksekliğinin nedenlerinden birisi de vitamin D tüketimidir (65, 66). 20 Vitamin D farmakolojik dozlarda verildiğinde gastrointestinal sistemden kalsiyum absorbsiyonunu ve kemik rezorbsiyonunu arttırır. Bu etki vitamin D’nin fizyolojik etkisidir. Yüksek 25-OH Vitamin D düzeylerinin bağırsak ve kemiklerdeki 1,25-OH Vitamin D reseptörlerini uyararak bu etkiyi sağladığı düşünülmektedir (67). Vitamin D intoksikasyonu ile hipervitaminoz D birbirinden farklı olgulardır (68-70). Birçok kaynağa göre: Serum 25-OH Vitamin D seviyesi;  >100 ng/ml (250 nmol/L) ise D hipervitaminoz,  >150 ng/ml (375 nmol/L) ise D vitamini intoksikasyonu olarak kabul edilir (14, 66, 68, 69, 70). Endokrin Topluluğu’na göre ise Serum 25-OH vitamin D düzeyinin >150 ng/L olması ve kalsiyum düzeyinin >10.5 mg/dl olması vitamin D intoksikasyonu olarak tanımlanmaktadır (68). Vitamin D toksisitesi paratiroid hormonundan bağımsız olarak hiperkalsemiye yol açmaktadır (71). Akut vitamin D intoksikasyon semptomları hiperkalsemiye bağlıdır. Kronik vitamin D intoksikasyonlarında ise semptomlar; ağrı, nefrokalsinozis, kemik demineralizasyonu olabilir (64). Eksojen D vitamininin aşırı alımı nedeniyle vitamin D intoksikasyonu oluşabilir. Bu durumdaki hastalarda serum 25-OH vitamin D seviyesi çok yüksek olduğu halde hiperkalsemi oluşmayabilir. Fakat bu hastalarda kemik ağrıları, hiperkalsiüri, yumuşak doku kalsifikasyonları gibi subklinik şikayetler görülebilir. Bu şikayetler ‘’subklinik intoksikasyon’’ olarak tanımlanmaktadır (72). Vitamin D yağda çözünen bir vitamindir ve vücutta birikebilir. Bu özelliği de doz aşımı durumunda veya tedavinin aşırı dozlarla uzun süre devam etmesi durumunda toksisiteye neden olabilir. Vitamin D3 ve Vitamin D2 nispeten düşük terapötik indekse sahiptir. Paratiroid fonksiyonu normal olan yetişkin bireylerde, vitamin D zehirlenmesi eşiği 1-2 ay boyunca günde 40.000-100.000 IU arası vitamin D 21 tüketimidir. Küçük çocuklar ve bebekler çok daha düşük konsantrasyonlarda ciddi tepkiler verebilirler. Bu sebeple vitamin D’nin tıbbi kontrol olmadan uygulanmaması gerekmektedir (52). D vitamini intoksikasyonu semptomları hiperkalsemiye bağlı olarak gelişir. Semptomların hiperkalsemiye bağlı olmasının temel nedeni kalsiyumun gastrointestinal sistemden fazla emilimidir. Kalsiyumun gastrointestinal sistemden fazla emilimi sonucu hiperkalsemi gelişmektedir (68). Vitamin D intoksikasyonunda ortaya çıkan semptomlar kalsiyum fosfat kristallerinin yumuşak dokularda depolanması kaynaklıdır (71-75). Serum 25-OH Vitamin D düzeyi yüksek tespit edildiğinde toksisite bakımından serum kalsiyum ve fosfor, parathormon düzeyleri kontrol edilmelidir. Vitamin D intoksikasyonunda hiperkalsiüri sık gözlenmektedir. Bu nedenle 24 saatlik idrarda kalsiyum seviyesine bakılmalıdır. Vitamin D seviyesi fazla yükseldiğinde serum kalsiyumu ve fosforu yükselir, PTH düzeyi düşer ya da normal kalır veya kemiklerde kalsifikasyon artar. İyatrojenik subklinik hipervitaminoz D’nin akut vitamin D intoksikasyonuna göre daha sık gerçekleştiği belirtilmektedir. D vitamini reseptör polimorfizmleri sebebiyle hipervitaminoz D durumunda bile vitamin D intoksikasyonu semptomları oluşabilir. Serum 25-OH vitamin D düzeyinin çok yüksek olduğu her durumda hiperkalsemi gerçekleşmeyebilir (52, 67, 68, 72, 73, 74, 75). Vitamin D toksisitesinin karakteristik laboratuvar bulguları şunlardır:  Hiperkalsemiye bağlı hiperkalsiüri,  yüksek fosfor,  düşük veya normal alkalen fosfataz,  düşük parathormon,  yüksek 25-OH Vitamin D seviyeleri (68). Vitamin D toksisitesinin potansiyel sonuçları ise şöyledir;  Hiperkalsemi,  böbrek taşları,  yumuşak ve vasküler doku kalsifikasyonu (68, 76, 77). 22 Vitamin D intoksikasyonunda ve hipervitaminoz D’de belirtilerin ve bulguların hastanın yaşı, hiperkalseminin şiddeti ve süresi ile yakından bağlantısı vardır. Hafif ve orta düzeydeki hiperkalsemilerin çoğu asemptomatik seyretmektedir (68). Serum Ca düzeyi:  <12 mg/dl ise hafif,  12-14 mg/dl arasında ise orta,  >14 mg/dl ise ağır hiperkalsemi olarak sınıflandırılmaktadır (68). Çoğu vakada hiperkalsemi asemptomatik seyretmektedir. Hiperkalsemi bulgusu hastalarda rastlantı sonucu bulunur. Klinik bulgular gastrointestinal, nöromusküler, iskelet, böbrek ve kardiovasküler sistemler ile bağlantılıdır. Kardiovasküler ve renal sorunlar hayatı tehdit edici düzeyde olabilir (68, 72, 78). Vitamin D intoksikasyonu bağırsaktan kalsiyum emilimini ve kemiklerden kalsiyum rezorbsiyonunu artırır. Vitamin D’nin akut ve kronik doz aşımı hiperkalsemiye neden olur. Hafif ve orta hiperkalsemi hastalarda asemptomatik seyredebilir. Ağır hiperkalseminin ise ciddi yan etkileri bulunmaktadır (52, 67, 68). Hiperkalsemi belirtileri şunlardır:  Bulantı,  kusma,  iştah kaybı,  kilo kaybı,  ateş,  büyüme geriliği,  peptik ülser,  pankreatit,  öfori,  sersemlik,  bilinç bulanıklığı,  depresyon, 23  kaslarda güçsüzlük,  yorgunluk,  nonspesifik ağrı,  hipotoni,  karın ağrısı  polidipsi,  poliüri,  kabızlık,  hipertansiyon,  aritmi,  QT aralığında kısalma,  kemiklerde aşırı kireçlenme  böbrek yetmezliği,  renal hipertansiyon,  EKG değişimleri,  hipotoni,  letarji,  psikoz,  gözde band keratopati,  ciltte metastatik kalsifikasyonlar,  ağır olgularda bilinç bulanıklığı ve koma,  ağır olgularda nefrokalsinozise bağlı renal disfonksiyon ve renal hipertansiyona ye bağlı vasküler kalsifikasyon,  uzun süreli olgularda medüller ekojenitede artış (52, 67, 68, 72, 74, 79, 80, 81, 82). Bu yan etkilerin seyri izole vakalarda fatal olarak tanımlanmıştır. Gebelik süresince masif dozların, yeni doğanlarda aortik stenoz sendromu ve idiopatik hiperkalsemi oluşumu ile bağlantılı olduğu düşünülmektedir. İlaveten şu etkiler rapor edilmiştir: 24  Yüzde anomaliler,  fiziksel ve mental gerilik,  şaşılık,  enamel bozukluklar,  kraniyosinostoz,  süper valvular aortik stenoz,  pulmoner stenoz,  kasık fıtığı,  erkeklerde kriptorşidi,  kızlarda ikincil cinsiyet karakteristiklerinin erken gelişimi (52, 67, 68, 72, 74, 79, 80, 81, 82). Ciddi hiperkalseminin kardiyovasküler sistem, santral sinir sistemi, böbrekler ve bağırsaklar üzerine etkisi vardır. Bu nedenle acilen tedavi edilmesi gerekir (68, 83). Hiperkalsemi ile sağlık kuruluşuna başvuran hastalarda yapılması gereken ilk işlem kalsiyum düzeyinin doğrulanması ve albümin düzeyine göre düzeltilmiş sonucunun tespit edilmesidir. Hiperkalsemi durumu netleştikten sonra serum parathormon (PTH) düzeyinin ölçümü yapılmalı ve PTH aracılı hiperkalsemi ile PTH aracılı olmayan hiperkalsemi sebeplerinin ayırıcı tanıları yapılmalıdır (64). Hiperkalsemi olgularında,  Asemptomatik veya kabızlık gibi hafif semptomları olan bireylerde,  kalsiyum düzeyleri<12 mg/dl olan bireylerde  iyi tolere edilebilen, kronik olarak yüksek 12-14 mg/dl düzeyindeki hiperkalsemisi olan bireylerde acil tedavi endikasyonu bulunmaz (64).  12-14 mg/dl düzeyine akut olarak yükselmenin olduğu durumlarda,  semptomlardan bağımsız olarak >14 mg/dl kalsiyum düzeyine sahip vakalarda acil tedavi endikasyonu bulunur (64). 25 D vitamini toksisitesinin en sık sebebi yüksek dozda D vitamini tüketimidir. Klinik belirtiler hiperkalsemi belirtileridir. Vitamin D ile oluşan toksisite durumlarında kullanılan özel bir antidot yoktur. Tedavi semptomlara yöneliktir. D vitamini yeni alınmışsa daha fazla emilmeyi engellemek amacıyla gastrik lavaj veya kusturma düşünülebilir. Eğer masif dozda D vitamini alındıysa, karbon uygulaması ile birlikte ventriküler boşaltım düşünülebilir. Güneş ışığından ve vitamin D uygulamasına devam etmekten kaçınılması gereklidir. Vitamin D ve metabolitlerinin vücuttan atılımı safra yoluyla veya fekal yoldan gerçekleşir. Vitamin D yağ dokusunda depolandığı için biyolojik yarı ömrü uzundur. Yüksek vitamin D dozlarından sonra serumdaki 25-OH vitamin D konsantrasyonları aylarca artabilir. Aşırı doz nedeniyle gelişen hiperkalsemi haftalarca devam edebilir. 1,25-(OH)2 Vitamin D’ye bağlı gelişen hiperkalsemi ise yarı ömrünün kısa olması nedeni ile ilaç kesildikten sonra 1-2 gün içinde gerilemeye başlar (14, 52). Vitamin D toksisitesinin tedavisinde temel kural hiperkalseminin düzeltilmesidir. Vitamin D intoksikasyonu ve Hipervitaminoz D tedavisinde vitamin D kullanımına son verilir ve hastaya kalsiyumdan kısıtlı diyet uygulanır (68, 78, 83, 84, 85, 86, 87). Hastanın hiperkalsemi seviyesine göre şu yöntemler uygulanabilir:  Hiperkalsemiyi artıracak ilaçların alınmaması,  yeterli idrar söktürümünü sağlamak için bol hidrasyon (iv. sıvı uygulanması),  hiperkalsemi nedeni olan tiazidler dışında loop diüretikleri (furosemid ve etakrinik asit gibi) kullanımı,  kortikosteroid kullanımı,  kalsitonin kullanımı,  bifosfonatlar kullanımı,  vitamin D aktivitesini ve kalsiyum reabsorbsiyonunu bloke eden glukokortikoidlerin kullanımı (68, 78, 83, 84, 85, 86, 87). 26 Hafif hiperkalsemi değerleri gösteren vakalarda tedaviye genelde olumlu yanıt verilir. Kolekalsiferolün kronik olarak yüksek dozlarda alınması sonucu ortaya çıkan hiperkalseminin sonlanması 2 ay ya da daha fazla sürebilir (68, 78, 83, 84, 85, 86, 87). Hastada;  Ağır hiperkalsemi gelişmişse ve bu tedavi yöntemleri ile kalsiyum seviyesi normalleşmiyorsa,  İleri derecede yüksek kalsiyum seviyelerinde renal yetmezlik oluşuyorsa diyaliz tedavisi önerilir (68, 83, 86, 87). Vitamin D’nin yağda eriyen bir vitamin olması ve yarı ömrünün uzun olması sebebiyle hiperkalsemi yinelemeye eğilimlidir (88). D vitamini intoksikasyonu olan hasta güneş ışınlarına çok maruz kalırsa intoksikasyon tedavisine rağmen beklenmedik bir D vitamini yükselişi olabilir (89). D vitamininin ortalama letal dozu 840.000 IU/kg (21 mg/kg)’dır. Bu ve bunun üzerindeki dozlarda ana organların hepsi etkilenmektedir (90, 91). Vitamin D intoksikasyonu oluşması için serum 25-OH Vitamin D seviyesinin 150 ng/mL veya üstünde olması gerekir. Bu değerlere günlük 10.000 IU’den daha yüksek düzeyde Vitamin D verilmesi ile ulaşılabildiği düşünülmektedir (75, 92). Tüm dünyada vitamin D konusunda farkındalığın artmasıyla eksojen D vitamini kullanımı artmış, hipervitaminoz D/vitamin D intoksikasyonu vakalarında da artış olmuştur (93-100). TİTCK’dan alınan RBS verileri incelendiğinde Ülkemizde de hipervitaminoz D vakalarında yıllar içinde artış olduğu tespit edilmiştir. 27 Olgu Sunumları Son yıllarda ülkemizde görülen Vitamin D intoksikasyonlarına örnek verecek olursak bazı olgular aşağıda belirtilmiştir. 71 yaşında kadın hasta, bir haftadır devam eden ve giderek artan bilinç bulanıklığı, iştahsızlık, bulantı yakınmaları ile hastaneye başvurmuştur. Yapılan testler sonucu hastada oral vitamin D takviyesi kaynaklı olduğu düşünülen, hiperkalsemi ve akut böbrek hasarı tespit edilmiştir. Hastanın iki hafta önce ayaklarda şişlik ve nefes darlığı şikayeti ile gittiği kardiyoloji polikliniğinde konjestif kalp yetmezliği tanısı aldığı ve bunun üzerine hastaya furosemid, asetilsalisilikasit ve ramipril, tedavileri başlandığı anlaşılmıştır. Yapılan ilk muayenede hastanın bilincinin açık olduğu ancak oryantasyon ve kooperasyonunun azalmış olduğu gözlenmiştir. Tetkiklerinde ise; BUN:47,9 mg/dl; Kreatinin:2,7 mg/dl; Kalsiyum:19,87 mg/dl tespit edilerek üre, kreatinin ve kalsiyum değerlerinin yüksek olduğu anlaşılmıştır. EKG’sinde ritim sinüs olup, QT mesafeleri kısa (300msn), QRS kompleksleri geniş (130msn) tespit edilmiştir. Hastanın Ca seviyesinin >14 mg/dl olduğu yani hastada ağır hiperkalsemi geliştiği tespit edilmiştir. Semptomatik hastada, konjestif kalp yetmezliği ve böbrek yetmezliğinin de bulunması sebebiyle acil tedavi endikasyonu ile hastanın tedavisi başlamıştır. Tedavide düşük kalsiyumlu diyalizat ile diyalizat ayarları yapılarak hemodiyaliz uygulanmıştır. İki seans hemodiyalizden sonra hastanın klinik ve laboratuvar değerlerinde bir parça düzelme sağlanabilmiştir. Hasta öyküsüne bakıldığında, iki hafta önce aile hekimi tarafından yapılan tetkikte hastanın D vitamini seviyesinin düşük (9 ng/ml) tespit edildiği ve hastaya hekim tarafından oral D vitamini verildiği öğrenilmiştir. Hastanın ise bir hafta ara ile, 2 ampul D vitamini (300.000 IU/ amp) kullandığı ve ampullerden ikincisini beş gün önce aldığı anlaşılmıştır. Yapılan tahliller sonucunda hastanın 25-OH vitamin D seviyesi 99,3 ng/ml olarak tespit edilmiştir. PTH seviyesi ise 22 pg/ml olarak tespit edilen hastada muhtemel diğer PTH bağımsız hiperkalsemi sebeplerine yönelik yapılan malignite taramaları negatif olarak tespit edilmiştir. Tüm bu sonuçlar üzerine hastada vitamin D intoksikasyonu düşünülmüştür. Hastaya iki seans hemodiyaliz tedavisi uygulanmıştır. Daha sonra kalsiyum seviyesi normal seviyeye gelene kadar hastaya idame tedavi şeklinde kontrollü bir biçimde salin infüzyonu, kalsitonin ve bifosfonat verilmiştir. Hasta, 28 kalsiyum düzeyinin normale dönmesi ve tüm klinik bulgularının gerilemesi üzerine taburcu edilmiştir. Hastanın birinci ay kontrolünde yapılan tetkiklerinde kalsiyum, kreatinin ve üre değerlerinin normal seviyelerde olduğu, 25-OH vitamin D düzeyinin ise 32 ng/ ml’ye düştüğü tespit edilmiştir (64). 58 yaşında erkek hasta, yaygın vücut ağrısı, halsizlik, iştahsızlık, kas ağrıları, bel ağrısı ve poliüri nedeni ile acil servise başvurmuştur. Yapılan tetkiklerde Ca:15,9 mg/dl tespit edilince hastanın anamnezi alınmıştır. Hastanın altı ay önce bel fıtığı sebebi ile operasyon geçirdiği, operasyon sonrasında bel ağrısının devam etmesi üzerine düzenli olarak ağrı kesici kullandığı, gittiği hekim tarafından vitamin D tavsiye edildiği ve son bir ay içinde 5 adet D vitaminini oral yoldan kullandığı anlaşılmıştır. Başvuru sırasında hastanın genel durumunun iyi olduğu, şuurunun açık, oryante ve koopere olduğu gözlenmiştir. Tansiyon:140/90 mm-Hg, nabız:70/dak. ve ateş:37,0 C tespit edilmiştir. Fiziki muayenesinde bel ağrısı olduğu ve hareketlerinin kısıtlı olduğu gözlenmiştir. Hastanın diğer sistemik muayeneleri ise normal olarak değerlendirilmiştir. Yapılan tetkiklerde; Üre: 62 mg/dl, Kreatinin: 2.7 mg/dl, Ca: 15,9 mg/dl, Albumin: 3,8 g/dl, P: 3,66 mg/dl, AST: 48U/L, ALT: 38U/L, ALP: 66 U/L, PTH:10 pg/ml tespit edilmiştir. Hiperkalsemi, vitamin D intoksikasyonu ve akut böbrek yetmezliği ön tanıları ile hasta servise yatırılmıştır. Paratiroid ve üriner sistem USG normal değerlendirilmiştir. 25-OH vitamin D seviyesi ise 443 ng/ml olarak tespit edilmiştir. Bir seans hemodiyaliz tedavisi uygulanmıştır. Diyaliz sonrasında Ca seviyesi 14,1 mg/dl’ye gerilemiştir. İlk olarak izotonik salin infüzyonu hastanın hidrasyonu sağlanmıştır. Kalsiyumun vücuttan atılması amacıyla günlük 80-160 mg iv furosemid ve emiliminin azaltılması amacıyla günlük 1 mg/kg/ prednizolon verilmiştir. Bu tedaviler sonucunda kalsiyum seviyesinde bariz bir gerileme sağlanmıştır. Bu nedenle bifosfanatlar ile kemik rezorbsiyonu inhibisyonu gerekli görülmemiştir. Takibinin beşinci gününde hastanın Ca seviyesi 11,8 mg/dl’ye düşmüştür. EKG takipleri günlük yapılmıştır. Yatışın beşinci gününde hastada ani fenalaşma hissi gelişmiş, sonrasında ventriküler taşikardi ve daha sonra da kardiyak arrest gelişen hasta hiçbir tedaviye cevap verememiştir. Vitamin D intoksikasyonu düşünülen hasta, hiperkalsemiye bağlı aritmi sebebiyle vefat etmiştir (71). 29 15 aylık kız bebek; yürüyememe, kilo alamama, iştahsızlık, şikayetleri ile hastaneye getirilmiştir. Ailesi bebeklerinin kilo alamadığını düşünmüş ve iştahsızlık, kilo alımının az olması, ve yürümemesi gibi sebeplerle başkalarının tavsiyesini de dikkate alarak bir ay kadar önce 4 adet vitamin D ampulü birer gün ara ile oral yoldan verdiklerini belirtmiştir. Hastaneye gelmeden bir hafta önce bulantı, halsizlik, iştahı azalması sebebiyle başka bir sağlık merkezine başvurduklarını söylemişlerdir. Son günlerde de bebekte çok su içme, sık idrara çıkma gibi şikayetler oluştuğunu belirtmişlerdir. Hastanın fiziki muayenesi yapılmış ve tetkikler istenmiştir. Tetkik sonuçlarında Ca:11,6 mg /dl, P:4,0 mg/dl, ALP:178 U/L, PTH: 6< pg/ml, 25-OH vit D:529.6 ng/ml, İdrar Ca/kre:0,4 tespit edilmiştir. Üriner sistem USG’de taş izlenmemiştir. Parankim eko ve boyutları normal izlenmiştir. Hasta çocuk hastalıkları servisine yatırılarak izlenmeye başlanmıştır. Bebek hastaya günde 2mg/kg dozunda metil-prednisolone başlanmış ve kalsiyumdan fakir diyet uygulanmıştır. İzleminde değerler günlük takip edilmiş ve son değerleri Ca:10.8, P:10,5, ALP:10.0 mg/dl olan hasta, bir hafta sonra poliklinik kontrolü için çağırılmış ve taburcu edilmiştir (74). Öncesinde sağlıklı olan 36 günlük, 4.280 gr ağırlığında kız bebek, rutin kontrolleri için kliniğe getirilmiştir. Kontrol esnasında annesi tarafından yaklaşık 20 günden beri 1x3 çay kaşığı seklinde vitamin D verildiği farkedilmiştir. Bunun üzerine vitamin D intoksikasyonu nedeniyle hasta sevk edilmiştir. Hastada halsizlik ve devamlı uyku hali gözlenmiştir. Dehidratasyon semptomu gözlenmemiştir. Fiziki muayenede genel durumunun iyi olduğu gözlenmiştir. Ek kalp sesi ya da üfürüm olmadığı ve nörolojik muayenesinin de doğal olduğu gözlenmiştir. Hastanın anamnezi alındığında, annenin günde 3 damla (450 IU) yerine 3 çay kaşığı vitamin D damla vermesi gerektiğini anlaması üzerine, bebeğine 20 gün boyunca günde 12.500 IU, toplamda 250.000 IU vitamin D verdiği öğrenilmiştir. Yapılan tahliller sonucunda Kalsiyum: 11,2 mg/dl, fosfat 6,3 mg/dl, BUN : 13,3 mg/dl, AST :46 U/L, ALT: 31 U/L, 25-OH vitamin D: 112,2 ng/ml, PTH: 60,02 picogr/ ml, idrar Ca / krea: 0,46 tespit edilmiştir. Üriner USG sonuçlarının ise normal olduğu tespit edilmiştir. Bebek hastaneye yatırılmış ve hemen tedavisine başlanmıştır. Serbest anne sütüne ilaveten IV sıvı tedavisi, furosemid tedavisi, kalsiyumdan ve vitamin D den kısıtlı diyet ile hasta tedavi edilmiştir. Hastanın oral veya parenteral vitamin alımı kesilmiştir. Hasta 30 14. Günde taburcu edilmiş ve 23. günde vitamin D seviyesi 64,8 ng/ml olarak ölçülmüştür (90). Gelişiminin geri olması sebebi ile 14 yaş 8 aylık kız hasta başvurmuştur. Hastanın anamnezi alındığında, süt çocukluğunda iştahsızlık problemi başladığı, bu problem sebebi ile zaman zaman doktora başvurduğu ve en son bir sene önce bir başka sağlık kuruluşuna gelişme geriliği sebebi ile başvurduğu, yapılan tetkiklerde herhangi bir patoloji tespit edilmediği ve hastanın ilaçsız izleminin tavsiye edildiği öğrenilmiştir. Son kontrolünde başvurduğu aile hekimi tarafından vitamin D ampul (300.000 IU) verilen hastanın öyküsü detaylı alındığında yedi gün ara ile bir yıl boyunca vitamin D ampul kullandığı ve toplam 14.400.000 IU D vitamini aldığı anlaşılmıştır. Bunun öncesinde de hastanın vitamin D seviyesine bakılmadığı öğrenilmiştir. Prenatal, natal, postnatal öyküde özellik olmadığı gözlenmiştir. Fiziki muayenede genel durumu iyi tespit edilmiştir. Sistemik muayenesinde patolojiye rastlanmamıştır. Yapılan tetkikler sonucunda beyaz küre sayısı 7.500/mm³, hemoglobin 13,3 gr/dL, BUN 8 mg/ dL, kreatinin 0,7 mg/dL, AST 32 U/L, ALT 36, Total Bilirubin 0,8 mg/dL, Direk Bilirubin 0,2 mg/ dL, GGT 20U/L, Total Protein 5,9 g/dL, Albumin 4,1 g/dL olarak tespit edilmiş; idrar tetkiki doğal olarak değerlendirilmiştir. Kan Ca:9,9 mg/dL, iyonize kalsiyum 1,18 mmol/L, fosfor 4,5 mg/dL, ALP 331 U/L, PTH 35,7 pg/ml, 25-OH vitamin D 318 ng/mL tespit edilmiştir. Spot idrarda Ca/kreatinin 1,15 bulunmuş, bu değerin yaşına ve cinsiyetine göre yüksek olduğu tespit edilmiştir. Renal USG’de bilateralrenalkalikslerde 2-2,5-3 mm çaplı 4-5 tane taş gözlenmiştir. EKG sinus ritminde, normokardik ve QTc 0.40 msn tespit edilmiştir. Ekokardiyografisi ile kronik intoksikasyona skonder gelişme ihtimali bulunan bazal gangliyon kalsifikasyonu açısından için yapılan kraniyal magnetik rezonans incelemesi ile olması muhtemel band keratopati ve katarakt için yapılan göz muayenesi doğal olarak değerlendirilmiştir. Tüm bu bulgular ile hastada kronik vitamin D intoksikasyonu olduğu kabul görmüş ve vitamin D ampul kullanımı kesilmiştir. Çocuk nefrolojiye nefrolitiazis için danışılmış ve günlük 2 ml/kg potasyum sitrat solüsyonu başlanarak hasta takibe alınmıştır (91). 31 İki aylık kız bebekte kraniyotabes tespit edilmiş ve yirmi gün ara ile 2 defa 300.000 IU im. ve günlük 600 IU oral vitamin D tedavisi başlanmıştır. Yirmi gün sonra ise iştahsızlık, kusma, ateş ve halsizlik şikayetleri ile ebeveynleri tarafından hastaneye getirilmiştir. Yapılan tetkikler sonucunda serum Ca:14.9 mg/dl, P:3.2mg/dl, ALP :166 U/I, spot idrarda Ca/Cr oranı: 2.06, serum 25-OH vitamin D seviyesi >160 ng/ml, 1,25- (OH)2 vitamin D seviyesi 187ng/ml, PTH:4,1pg/ml tespit edilmiştir. Hastaya hipervitaminoz D teşhisi konularak hastada hidrasyon, diüretik ve steroid tedavisine başlanmıştır. Hiperkalseminin ve hiperkalsiürinin düzelmemesi üzerine tedavi kalsitonin, tiyazid grubu diüretik ve fosfor solusyonu ile devam etmiştir. Cevap alınamamış ve bunun üzerine günde 1 mg/kg olmak üzere toplam 19 gün pamidronat kullanılmıştır. İzlemde Ca:19.6 g/dl, Ca/Cr oranı:5,3 bulunmuş, hiperkalseminin ve hiperkalsiürinin tekrarladığı görülmüştür. Bebek aynı yakınmalar ile hastaneye getirildiğinde serum Ca:15.5 mg/dl tespit edilmiştir. Üriner sistem USG’de bilateral medüller nefrokalsinozis tespit edilmiştir. Hidrasyon, diüretik ve kalsitonin tedavisi tekrarlanarak 10 mg/gün oral alendronat tedavisine başlanmıştır. Serum Ca:14 mg/dl’ye gerileyince kalsitonin tedavisi kesilmiştir. Altı hafta boyunca alendronat tedavisine devam edilmiş, sonrasında serum Ca normale dönmüş ve doz azaltılarak tedavi sonlandırılmıştır. Hastanın kontrollerinde hiperkalseminin tekrarlamadığı görülmüş ve Alendronat kullanımı sebepli yan etki etki gözlenmemiştir (101). 18 aylık kız bebek kilo alamama, kabızlık, huzursuzluk yakınmaları ile hastaneye getirilmiştir. Hasta öyküsü alındığında, bebeğin 3.200 gram ağırlığında dünyaya geldiği, üç ay süreyle anne sütü aldığı, yeterli kilo alamaması sebebiyle bebeğin sürekli takibini yapan doktorun ek gıda başlattığı ve günlük vitamin D damlasının 800 IU' ye çıktığı, sonrasında altıncı ayda vitamin D damlaya ilaveten 1 ölçek 400 IU D vitamini içeren polivitamin başlandığı, bununla birlikte bebeğe sekiz aylıkken dişleri çıkmadığı gerekçesi ile 1 adet vitamin D ampulün IM yaptırıldığı, sonrasında dişleri çıkmaya başlayan bebeğe günde 1 ölçek kalsiyum, fosfor ve vitamin D içeren granüllerden başlandığı, ayrıyeten vitamin D ve flor içeren başka bir ilaç başlandığı ve tüm bu takviyeleri kullanan bebeğin gelişmesinin yetersiz olduğu söylenerek ayrıyeten 15 aylıkken başlayarak balık yağı içeren takviyeler verildiği öğrenilmiştir. Yapılan tetkiklerde hastanın serum Ca:11.8 mg/dl, P:6.7 mg/dl, ALP: 32 132 IU/l tespit edilmiştir. Hastanın idrar tetkikinde bol miktarda Ca-oksalat kristalleri gözlenmiş, idrar Ca/Kre oranı:1,6 çıkmış ve renal USG’de medüller ekojenite artışı tespit edilmiştir. Hastanın kullandığı vitamin D içeren tüm preparatların kullanımı kesilmiştir. Kalsiyumdan fakir diyet uygulanan ve yeterli miktarda su alımı sağlanan hastada üçüncü ayda serum Ca normal seviyeye gelmiş ve idrar Ca/Kre azalmaya başlamıştır. İdrar C/Kre hala yüksek olduğu için hastanın izlemi devam etmiştir (101). İki aylık kız bebek gelişememe, kilo kaybı ve huzursuzluk şikayetleri ile hastaneye getirilmiştir. Hasta öyküsü alındığında 30 günlükten itibaren ebeveynleri tarafından herhangi bir doktor önerisi olmaksızın bebeklerinin büyümesini hızlandıracağı düşünülerek haftada bir kez bir ampul (300.000 IU /amp) D vitamininin oral yoldan verildiği anlaşılmıştır. Bu öykü doğrultusunda hastaneye getirilene kadar alınan D vitamininin 1.200.000 IU civarında olduğu düşünülmüştür. Yapılan tetkikler sonucunda hastanın 25-OH vitamin D seviyesinin 160 ng/ml’dan fazla olduğu ve hastada hiperkalsemi olduğu (Ca:18 mg/dl) tespit edilmiş ve tedaviye başlanmıştır. Hasta bir yıl boyunca takip edilmiş, üç ay sonunda iyileşme gözlenmiştir (102). 8 aylık erkek bebek iştah azalması ve ishal şikayetleri ile hastaneye getirilmiştir. Hastanın öyküsü alındığında ebeveynleri tarafından herhangi bir doktor önerisi olmaksızın bebeklerinin büyümesini hızlandıracağı düşünülerek 2 ampul (300.000 IU /amp ) D vitamininin oral yoldan verildiği anlaşılmıştır. Yapılan tetkikler sonucunda hastanın 25-OH vitamin D seviyesinin 90 ng/ml olduğu ve hastada hiperkalsemi olduğu (Ca: 11,7 mg/dl) tespit edilmiş, vitamin D intoksikasyonu teşhisi konmuş ve tedaviye başlanmıştır. Hasta iki yıl boyunca takip edilmiş, üç ay sonunda iyileşme gözlenmiştir (102). Epilepsi hastalığı olan 20 aylık kız bebek nöbet, kusma ve ateş şikayetleri nedeni ile hastaneye getirilmiştir. Hastanın öyküsü alındığında ebeveynleri tarafından herhangi bir doktor önerisi olmaksızın bebeklerinin yürüme yeteneğini geliştireceği düşünülerek beş gün boyunca günde 1 ampul (300.000 IU amp ) D vitamininin (toplam 1.500.000 IU) oral yoldan verildiği anlaşılmıştır. Fiziki muayenede, ateş, uyuşukluk ile zihinsel ve motor gerileme fark edilmiştir. Yapılan tetkikler sonucunda hastanın 33 25-OH vitamin D seviyesinin 160 ng/ml olduğu ve hastada hiperkalsemi olduğu (Ca: 15,5 mg/dl) tespit edilmiş, hastaya vitamin D intoksikasyonu teşhisi konmuş ve tedaviye başlanmıştır. Tedavinin yedinci gününde yapılan tetkiklerde normalleşme gözlenmiş ve hasta taburcu edilmiştir (102). 12 aylık kız bebek 20-25 gündür devam eden iştahsızlık, kusma, huzursuzluk şikayetleri ile sağlık birimine getirilmiştir. Hastanın tetkiklerinde böbreklerinde sorun olduğu belirtilmiştir. Hastanın anamnezi alındığında; aşılarının tam olduğu, hastanede sezaryen doğumla dünyaya geldiği, ilk iki ay anne sütü verildiği, sonrasında mama ve ek gıda verildiği, üç aylıkken ishal sebebi ile iki hafta hastanede tedavi edildiği, sekiz aylıkken pnömoni sebebi ile 20 gün hastaneden yatırılarak tedavi edildiği, gelişme geriliği sebebi ile son dört ay içinde beş kez vitamin D ampul (300.000 IU) verildiği öğrenilmiştir. Soy geçmişinde anne ve babanın akraba olduğu görülmüştür. Konjuktiva ve ciltte hafif solukluk dışında sistem bulgularında bir anormallik gözlenmemiştir. Laboratuar incelemelerinde hiperkalsemi, PTH düşüklüğü, 25-OH Vitamin D düzeyi yüksekliği, hiperkalsiüri ve meduller nefrokalsinozis tespit edilmiştir. Radyolojik incelemesinde bakılan renal ultrasonografide (USG) ise bilateral renal parankimde grade 2 artış ve meduller nefrokalsinozis bulunmuştur. Hastanın idrar, serum elektrolit değerleri normal tespit edilmiştir. Anamnez, laboratuvar bulguları ve radyolojik incelemeler üzerine subklinik D hipervitaminozu ön tanısı ile hastanın yatışı yapılmıştır. D hipervitaminozunda esas tedavi hiperkalseminin düzeltilmesi olduğu için genellikle kalsiyumdan fakir diyet uygulanmıiş, vitamin desteği kesilmiş, izotonik sıvı ile hidrasyon, loop diüretikleri ve kortikosteroidler kullanılmıştır. Hastaya başlangıçta iv izotonik hidrasyon sağlanmış, furosemid uygulanmış ve tedaviye sonradan steroid eklenmiştir. Kalsiyum seviyesi normale dönen hasta için ek tedavi düşünülmemiştir (103). Altı aylık kız bebek, huzursuzluk ve iştahsızlık yakınmaları ile çocuk hastalıkları kliniğine getirilmiştir. Fiziki muayenede bebeğin genel durumunun iyi, olduğu tespit edilmiştir. Diğer sistemik bulguları da normal olarak görülmüştür. Hastanın öyküsü alındığında 10 gün boyunca günde bir adet vitamin D ampul içirildiği tespit edilmiştir. Böbrek fonksiyon testleri ve tam kan sayımı normal tespit edilmiştir. 34 Tam idrar tetkikinde ise yer yer amorf kristaller gözlenmiştir. Serum Ca:17,1 mg/dl, P:4,8 mg/dl, ALP: 483 U/l ve PTH: 9,8 pg/l tespit edilmiştir. EKG’si normal olarak değerlendirilmiştir. Direkt üriner sistem grafisinde patolojik olmayan üriner sistem şeklinde bilateral nefrokalsinozis tespit edilmiştir. Bu sonuçlarla bebek, çocuk sağlığı ve hastalıkları servisine yatırılmıştır. Günlük 150 ml/kg iv sıvı, günlük 2 mg/kg furosemid iki doz halinde, günlük 2 U/kg/doz kalsitonin 4 doz halinde ve 4 mg 3x1 prednol uygulanmıştır. Tedavi sonrasında dördüncü hastanın Ca değeri 10,9 mg/dl’ye düşmüştür. Hastanın huzursuzluğunun azaldığı ve iştahının açıldığı görülmüştür. Tedaviden sonraki ikinci ayda yapılan klinik takiplerinde USG görüntülerinde nefrokalsinozis görünümünde azalma olduğu, bununla birlikte bu görünümün devam ettiği gözlenmiştir (104). 2 aylık erkek bebek kilo alamama, iştahsızlık, çok miktarda idrar çıkarma ve kabızlık durumları üzerine ailesi tarafından polikliniğe getirilmiştir. Ailesi bebeğin anne sütü aldığını, zaman zaman da mama ile beslendiğini belirtmiştir. Bebek hastaya yirminci gününden başlayarak tek seferde günlük 600-800 IU vitamin D verildiği belirtilmiştir. Kırkıncı günden başlayarak bebekte iştahsızlık ve idrar artışının ortaya çıktığı ve ilk kırk gün bebeğin kilo alımının normal olduğu fakat sonrasında çok azaldığı ailesi tarafından belirtilmiştir. Böbrek fonksiyon testleri ve tam kan sayımı normal olan hastada hafif hiperkalsemi (Ca: 11.7 mg/dl) tespit edilmiştir. Bunun üzerine P: 5.6 mg/dl, ALP: 922 U/L ve idrar dansitesinin de 1002 olması sebebiye iyatrojenik D hipervitaminozu düşünülmüştür. Hastanın rutin idrar ve biyokimya tetkikleri normal olarak değerlendirilmiştir. Hastanın PTH seviyesi: <3 pg/ml, 25-OH vitamin D3 seviyesi: 110 ng/ml tespit edilmiştir. Spot idrarda kalsiyum ve kreatin normal, EKG ve böbrek USG normal tespit edilmiştir. Oral vitamin D alımı kesilen bebek hasta ileri tetkik ve tedavi amacıyla pediatrik endokrinoloji bölümüne yönlendirilmiştir (105). Beş aylık kız bebek, iştahsızlık ve huzursuzluk yakınmaları üzerine acil çocuk servisine getirilmiştir. Hastanın tetkiklerinde kalsiyum seviyesinin 16.4 mg/dl olarak tespit edilmesi üzerine hastanın anamnezi alınmıştır. Ayrıntılı bir şekilde alınan anamnezde hastanın bir ay önce kilo alamaması yani hastada gelişme geriliği olması 35 üzerine hekim tavsiyesi ile 1 kez oral yolla vitamin D ampul (300.000 IU ) aldığı ve günde bir kez 3 damla vitamin D almaya devam ettiği öğrenilmiştir. D hipervitaminozuna bağlı hiperkalsemi tanısıyla hasta yatırılmıştır. Hastanın yapılan tetkiklerinde serum PTH düzeyi:3 pg/ml, 25-OH vitamin D düzeyi:248.5 ng/ml tespit edilmiştir. Spot idrar analizinde ise Ca: 13 mg/dl, Kr: 14.9 mg/dl, Ca/Kr oranı: 0.87 tespit edilmiştir. Hastanın vitamin D alımı kesilmiş ve tedavisine başlanmıştır. Tedavinin dördüncü gününde yapılan tetkiklerde kalsiyum düzeyinde normalleşme gözlenmiş ve hasta taburcu edilmiştir (106). 23 aylık kız hasta iştahsızlık, çok su içme, halsizlik ve kabızlık nedeni ile ailesi tarafından acil polikiniğine getirilmiştir. Hastanın anamnezi alındığında; ailesi tarafından son beş aydır her biri 300.000 IU olan birkaç ampul vitamin D verildiği anlaşılmıştır. Özgeçmiş ve soygeçmişinde özellik olmayan hastanın fiziki muayenesi yapılmış ve diğer sistem bulguları normal tespit edilmiştir. Hastanın laboratuvar bulgularında üre:31 mg/dl, kreatinin:0.44 mg/dl, sodyum: 140 mmol/L, potasyum: 3.4 mmol/L, Ca:15,5 mg /dl , fosfor: 2.7 mg /dl, magnezyum: 1.4 mg/ dl, alkalen fosfataz 81 U/L tespit edilmiştir. PTH: <6 pg /ml, 25-OH vitamin D: 694 ng/ml ve spot idrarda Ca/kre oranı:1,15 tespit edilmiştir. EKG’de QTc aralığının hastanın yaşına göre alt sınırda olduğu gözlenmiştir. Renal USG’de her iki böbrekte artmış ekojenite izlenmiştir. Hiperkalsemiye yönelik tedavi başlanmıştır. Kalsiyum alımı kesilerek kalsiyumdan fakir diyete başlanmıştır. Hastaya serum fizyolojik, 2 mg/kg furosemid ve 2 mg/kg prednizolon tedavisi uygulanmıştır. Tedavinin yedinci gününde serum Ca düzeyinin halen 13,4 mg/dl olması sebebiyle pamidronat tedavisine başlanmış ve hastanın kalsiyum düzeyinin normale dönmesi sağlanmıştır. Tekrar yapılan renal USG’de nefrokalsinozis tespit edilmemiştir. Tedavi sonrası takipte ılımlı hiperkalsemi tespit edilen hasta diyete olumlu yanıt vermiş ve hastanın serum 25-OH vitamin D seviyesi üç ay sonra normale dönmüştür (107). 14 aylık kız bebek üst solunum yolu enfeksiyonu ve iştahsızlık şikayetleri ile polikliniğe getirilmiştir. Anamnez alındığında bebeğin ailesinin yaklaşık bir ay önce bebeğin bacaklarında eğrilik olması sebebiyle bir dış merkeze gittiği ve hastaya oral vitamin D ihtiyacı haricinde yirmi gün içinde üç adet vitamin D ampul verildiği 36 öğrenilmiştir. Özgeçmiş ve soygeçmişinde özellik olmayan hastanın fiziki muayenesi yapılmıştır. Solunum sesleri kabalaşmış hastanın bacaklarında görülen hafif genu valgum haricinde diğer sistem muayeneleri normal tespit edilmiştir. Yapılan tetkikler sonucunda hastada; üre:20 mg/dl, kreatinin:0.20 mg/dl, sodyum:136 mmol/L, potasyum:4.4 mmol/L, kalsiyum:11,2 mg/dl, fosfor: 5.9 mg/dl, magnezyum: 1.8 mg/dl ve alkalen fosfataz: 161 U/L, PTH:7.4 pg/ml, 25-OH vitamin D: 332 ng/ml ve spot idrarda Ca/kre oranı:0,9 tespit edilmiştir. Çekilen EKG’de hastanın QTC aralığı yaşına göre normal gözlenmiştir. Renal USG’de her iki böbrekte de patolojik bulgu izlenmemiştir. Hastaya serum fizyolojik ve furosemid başlanmış ve serum kalsiyum seviyesi normale getirilmiştir. Hasta taburcu olduktan sonraki takiplerine gelmemiştir (107). 79 yaşında kadın hasta bulantı, kusma, karın ağrısı, yaygın vücut ağrısı, ağız kuruluğu, iştahsızlık, halsizlik yakınmaları ile acil servise başvurmuştur. Yapılan tetkikler sonucunda hastanın serum Ca:13.8 mg/dL tespit edilmiştir. Bunun üzerine hastanın öyküsü alınmış ve ailesi tarafından hastaya gün aşırı olmak üzere toplam 12 adet vitamin D ampul içirildiği öğrenilmiştir. Hastanın bir ayda toplam 12 adet vitamin D ampulü (toplam 12x300.000 IU vitamin D) oral yoldan kullandığı anlaşılmıştır. Acil servise başvurduğunda hastanın genel hali orta, bilinci açık, oryante ve koopere tespit gözlenmiştir. Kan basıncı 200/100 mmHg, nabzı 96 /dak ve ateşi 37.5ºC tespit edilmiştir. Yapılan fiziki muayenede hastada yaygın karın ağrısının mevcut olduğu görülmüştür. Hastanın diğer sistemik muayeneleri doğal olarak değerlendirilmiştir. Yapılan tetkiklerde, üre: 60 mg/dL (10–50), kreatinin: 2 mg/dL, kalsiyum: 13.8 mg/dL , fosfor: 2.9 mg/dL, albumin: 3.7 g/dL, total protein: 6.8 g/dL, ALP: 71 U/L, amilaz: 132 U/L, lipaz: 115 U/L, AST: 26 U/L, ALT: 9 U/L, PTH: 28 pg/mL tespit edilmiştir. Vitamin D intoksikayonu, hiperkalsemi, akut böbrek yetersizliği ve pankreatit ön tanıları alan hastanın servise yatışı yapılmıştır. Paratiroid ve üriner sistem USG normal olarak gözlenmiştir. Batın tomografisinde (BT) ise pankreasta intertisyel ödematöz pankreatit ile uyumlu olan görünüm tespit edilmiştir. 25-OH vitamin D seviyesi 455 ng/L olarak tespit edilmiştir. İlk olarak izotonik salin infüzyonu ile (75 cc/saat) hastanın hidrasyonu sağlanmıştır. Vücuttan kalsiyumun atılması için günlük 20–60 mg iv furosemid uygulanmıştır. Takibinin altıncı gününde hastanın Ca seviyesi 10.2 mg/dL’ye düşmüştür. Bununla birlikte kemik mineral dansitometresinde (KMD); L2- 37 L4: T: -4.7, L1-L3: T: -3.9, L3-L4: -5 sonucu tespit edilen hastaya hiperkalsemi ve ciddi osteoporozun tedavisi için 5 mg iv Zoledronik asit (ZA) uygulanmıştır. Hasta ilk geldiğinde çekilen EKG normal sinüs ritminde, yaygın P ve T dalgalarında basıklaşma izlenmiştir. Ca seviyesi 13.8 mg/dL tespit edilmiştir. Düzeltilmiş QTc ise 321 milisaniye (kadınlar için normal 350-460 milisaniye) tespit edilmiştir. Günlük EKG takipleri yapılan hastada Ca düzeyi 9.1 mg/dL iken hesaplanan QTc mesafesi 443 msn tespit edilmiştir. EKG’de hiperkalsemi kaynaklı olabilecek asborn dalgası gözlenmemiştir. Tedaviler sonucunda kalsiyum seviyesinde belirgin düşüş sağlanmıştır. Vitamin D intoksikasyonu tanısı ile takibi yapılan hastanın genel durumu düzelince kontrole çağrılarak, tavsiyeler ile hasta taburcu edilmiştir (108). 13 aylık erkek bebek 15 gündür devam eden iştahsızlık, kabızlık, çok su içme ve 15 günde 500 gram kilo kaybı şikayeti ile çocuk acil polikliniğine getirilmiştir. Ca seviyesi 16 mg/dl olan hastaya hidrasyon sağlanması ve furosemid tedavisi verilmesine rağmen kalsiyum seviyesinde yeterli düşme olmamıştır. Hasta bu sebeple başka hastaneye sevk edilmiştir. Hastanın anamnezi alındığında 1 ay öncesine kadar düzenli olarak günde 3 damla D vitamini profilaksisi aldığı, anne sütüne devam ettiği ve altı aylık olduğu zaman ek gıdaya başladığı öğrenilmiştir. Annesinin bebeğinin kemik gelişiminin hızlanmasını ve erken yürümesini sağlamak için 15 gün önce 1 adet vitamin D ampulü kırarak bebeğine içirdiği öğrenilmiştir. Yapılan laboratuvar tetkikleri sonucunda tam kan sayımının, tam idrar tetkikinin, böbrek ve karaciğer fonksiyon testlerinin normal olduğu tespit edilmiştir. Ca: 15.1 mg/dl, P: 4 mg/dl, alkalen fosfataz:206 IU/L, spot idrarda kalsiyum/kreatinin: 2.25, vitamin D: 150 ng/mL ve PTH: 7.9 pg/mL tespit edilmiştir. EKG normal gözlenmiş ve renal USG tetkikinde nefrokalsinozis ya da nefrolitiazis tespit edilmemiştir. Tedaviye başlanmıştır. İv hidrasyona ve günde 1 mg/kg furosemid tedavisine devam edilmiştir. Tedavinin ikinci gününde Ca seviyesinin hala 15mg/dl olması nedeni ile pamidronat tedavisine başlanmış ve pamidronat 1 mg/kg, 100 cc %0.9 NaCl içinde 4 saatte yavaş infüzyon şeklinde verilmiştir. Pamidronat verilmesinden sonra Ca seviyesi yavaş yavaş azalan hastanın izleminin beşinci gününde Ca seviyesi 10.2 mg/dl’ye gerilemiştir ve genel hali düzelen hasta taburcu edilmiştir. Hastanın izleminin 5. gününde kalsiyum düzeyi 10.2 mg/dl’ye düşmüş ve genel durumu düzelen hasta 38 taburcu edilmiştir. Bir ay sonraki kontrolünde bir ayda 900 gr kilo almış olan hastanın Ca:10.6 mg/dl, 25-OH vitamin D:110 ng/mL ve PTH:15.7 pg/mL tespit edilmiştir (109). 75 yaşında kadın hasta, yaklaşık bir haftadır devam eden kafa karışıklığı, uyku hali, huzursuzluk, bacaklarda güçsüzlük, denge bozukluğu ve bunların sonrasında düşmesi sonucunda yakınları tarafından acil servise götürülmüştür. Sonrasında hastada akut mental değişiklik gözlenmiştir. Hastada muhtemel Alzheimer hastalığı, esansiyel hipertansiyon ve osteoporoz tanılarının bulunduğu tespit edilmiştir. Hasta akut mental değişiklikle ilgili tetkik ve tedavi planlanarak servise yatırılmıştır. Servis kabulünde yapılan fiziki muayenesinde hastanın bilincinin açık, koopere olduğu fakat dikkatini sürdürmekte güçlük çektiği gözlenmiştir. Hastada yer-zaman-kişi oryantasyonun bozuk olduğu ve hastanın letarji halinde olduğu gözlenmiştir. 1 ay önce idrar yolu enfeksiyonuna sekonder hipoaktif deliryum tanısı ile serviste yatırılarak tedavi aldığı anlaşılan hastanın tedavisinin o dönemde yapılan tetkikleri doğrultusunda donepezil 10 mg/gün, memantin 20 mg/gün, essitalopram 10 mg/gün, amlodipin/valsartan 10/160 mg/gün, siyanokobalamin 1000 mg/ay, kolekalsiferol damla (50.000 IU/15mL) 35 damla/hafta olacak şekilde düzenlendiği görülmüştür Hastanın güncel kullandığı ilaçlar hakkında hasta yakınları ile daha detaylı görüşüldüğünde; D vitamininin tavsiye edilen dozda kullanılmadığı anlaşılmıştır. Bir eczane çalışanının tavsiye edilen doz ile vitamin D seviyelerinin yeteri kadar yükselmeyeceğini söylemesi ve bunun üzerine eczane çalışanının önerisi ile ampul formda D vitamininin (300.000 IU kolekalsiferol/1mL/ampul) oral yoldan 14 gün boyunca kullanıldığı anlaşılmıştır. Yapılan tahliller sonucunda hastanın serum 25-OH vitamin D seviyesi >150 ng/ml bulunmuştur. PTH düzeyi ise normal sınırlarda tespit edilmiştir. Hastanın kanındaki toplam kalsiyum değeri 14,19 mg/dl bulunmuştur. Hastada hiperkalsemi tespit edilmiştir ve hiperkalsemiye yönelik tedaviye başlanmıştır. Bir haftalık tedavi sonrasında hastanın klinik tablosunda tam düzelme sağlandığı gözlenmiştir. Hasta ayaktan takibi sağlanmaknüzere, vitamin D tüketmemesi ve kalsiyumdan kısıtlı diyet tavsiye edilerek taburcu edilmiştir. 6 ay boyunca aralıklı poliklinik izlemleri devam etmiştir. Vitamin D intoksikasyonuna bağlı klinik semptom ve bulguların yinelemediği görülmüş ve yapılan tetkiklerde hiperkalsemi tespit edilmemiştir. 39 Vitamin D düzeyinin 3 ay sonra 148 ng/mL, 6 ay sonra ise 68 ng/mL seviyesine gerilediği gözlenmiştir (110). Tüm olgular incelendiğinde; D vitamininin akılcı olmayan kullanımının en sık nedenlerinin şunlar olduğu anlaşılmıştır:  D vitamininin toplum tarafından ilaç olarak görülmemesi,  D vitamininin hangi dozda kullanılırsa kullanılsın zarar vermeyeceği algısı,  Süt çocukluğu döneminde genellikle bebeğe uygunsuz dozda D vitamini verilmesi,  Hekim, eczacı, hemşire gibi sağlık profesyonellerinin aileye, bebekte vitamin D eksikliği ve/veya rikets tanısı olmamasına rağmen bebeğin yüksek doz D vitamini almasını önermesi,  Ailelerin bebeklerinin erken diş çıkarmasını, kemik gelişiminin hızlanmasını, erken yürümesini istemeleri ile kulaktan dolma bilgilerle uygun olmayan dozda D vitaminini kendi iradeleri ile bebeklerinde kullanmaları,  Yaşlıların herhangi bir öneri olmaksızın yüksek doz vitamin D tüketmek istemesi,  D vitaminin ampul formunun gerekmediği halde tüketilmesi,  Gerekenden çok fazla ampul formu tüketilmesi,  Ampul formunun oral yoldan tüketilmesi,  Uzun süre günlük dozun üzerinde D vitamini kullanılması (64, 71, 74, 90, 91, 101-110) 40 3. GEREÇ VE YÖNTEM 3.1. Gereç Bu tez çalışmasında Reçete Bilgi Sistemi (RBS) ve ATC/DDD (“Anatomical Therapeutic Chemical”- Anatomik, Terapötik ve Kimyasal Sınıflandırma Sistemi/ “Defined Daily Dose”- Günlük Tanımlanmış Doz) Metodolojisinde hesaplanan ilaç tüketim verileri değerlendirilmiştir. RBS; hekimler tarafından reçetelenen ilaçlar için analiz ve değerlendirmele yaparak takibini ve hekimlere kendi reçeteleriyle ilgili bilgilendirme yapmaya imkan sağlayan, Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu tarafından yönetilmekte olan elektronik bir sistemdir. 26 Ekim 2010 tarihinde Hıfzıssıhha Mektebi Müdürlüğü’nde AİK’in yaygınlaştırılması amacıyla Dünya Bankasının desteklediği Reçete Değerlendirme Projesi (RDP) uygulamaya konulmuştur. Bu proje ile Aile Hekimliği Bilgi Sistemi (AHBS) aracılığıyla veriler alınmış, tüm aile hekimlerinin reçetelerinin izlenmesi, değerlendirilmesi ve kendi reçeteleri ile ilgili bilgilendirmenin yapılabilmesini sağlayan bir elektronik sistem geliştirilmiştir. 32 ilde yapılan pilot çalışma başarılı olunca bu projenin ülke geneline yayılmasına ve isminin Reçete Bilgi Sistemi şeklinde değiştirilmesine karar verilmiştir. 15 Ocak 2013 tarihi itibariyle tüm sağlık kurumlarında e-reçete uygulamasına geçilmiştir. Bu tarihten sonra tüm sağlık kurumlarında elektronik ortamda oluşturulmuş ve Sağlık Bakanlığı veri tabanına gönderilmiş olan tüm reçeteler üzerinden analiz ve değerlendirmeler yapılabilmektedir. RBS’de hekimlere ait istatistikler, illere ait istatistikler ve ülkeye ait istatistikler ile illere ait dönemsel trend analizleri bulunmaktadır. RBS aracılığı ile il, ilçe, hastane, aile sağlığı merkezi ve hekim bazında ayrı değişkenlerde analiz ve değerlendirmeler yapılabilmektedir. Ekim 2013 itibariyle gerekli teknik çalışmalar tamamlanmış ve yaklaşık 22.000 aile hekimine Kasım 2013 itibariyle kendi reçeteleri hakkında bilgilendirme yapılmaya başlanmıştır (6). ATC/DDD Metodolojisi DSÖ tarafından geliştirilen, yönetilen ve desteklenen bir ilaç sınıflandırma sistemidir. ATC/DDD metodolojisi özgün bir metodolojidir. Bu yöntem ilaç tüketim istatistiklerinin ulusal ve uluslararası platformlarda sunumuna ve karşılaştırılmasına imkan sağlamaktadır. Miktar, doz, süre, nüfus gibi farklılıklar 41 sonucu ortaya çıkan güçlükler bu metodoloji ile bertaraf edilmektedir. Bu yöntemin alt yapısı “İlaç Kullanımı Araştırma Grubu’nun (Drug Utilisation Research Group, DURG)” çalışmaları sonucu oluşturulmuştur. Sonrasında Norveçli araştırmacılar, Avrupa Farmasötik Pazar Araştırma Birliği (European Pharmaceutical Market Research Association, EPhMRA) sınıflandırma sistemini revize ederek Anatomik, Terapötik ve Kimyasal sınıflandırma sistemi (Anatomical Therapeutic Chemical, ATC) olarak bilinen bu yöntemi geliştirmişlerdir. Norveç İlaç Komitesi (Nordic Council on Medicines), ATC/DDD metodolojisini geliştirmek amacıyla çalışmalarda bulunmuştur. Bu kapsamda Norveç ilaç istatistiklerini ilk kez 1976 yılında ATC/DDD metodolojisini kullanarak yayımlamıştır. 1981′de ise DSÖ Avrupa Bölge Ofisi, ATC/DD