T.C. HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI GERİATRİ BİLİM DALI ALZHEİMER HASTALIĞINDA OTONOM FONKSİYONUN KALP HIZI TÜRBÜLANSI VE KALP HIZI DEĞİŞKENLİĞİ İLE DEĞERLENDİRİLMESİ Dr. Yusuf YEŞİL UZMANLIK TEZİ Olarak Hazırlanmıştır. ANKARA 2013 T.C. HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI GERİATRİ BİLİM DALI ALZHEİMER HASTALIĞINDA OTONOM FONKSİYONUN KALP HIZI TÜRBÜLANSI VE KALP HIZI DEĞİŞKENLİĞİ İLE DEĞERLENDİRİLMESİ Dr. Yusuf YEŞİL UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Doç. Dr. Meltem Gülhan HALİL ANKARA 2013 iii TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim boyunca değerli bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım ve eğitimimin her basamağında desteklerini hiçbir zaman esirgemeyen hocam Sayın Prof. Dr. Servet Arıoğul’a içtenlikle teşekkürü bir borç bilirim. Yan dal Asistanlığımız süresince bizlere her türlü konuda destek veren İç Hastalıkları Anabilim Dalı Başkanımız Prof. Dr. Serhat Ünal’a ayrıca teşekkür ederim. Tez çalışması boyunca danışmanlığımı yürüten, bana bu konuda çalışma imkanı sağlayan, engin tecrübesi ile bana yol gösteren değerli hocam Doç. Dr. Meltem Halil’e ve desteklerinden dolayı Doç. Dr. Mustafa Cankurtaran’a, Doç. Dr. Burcu Balam Yavuz’a, Doç. Dr. Zekeriya Ülger’e teşekkürü bir borç bilirim. Bana zevkli bir çalışma ortamı sunan, çalışmalarımın her evresinde fikirlerini ve desteklerini esirgemeyen değerli çalışma arkadaşım Uzm. Dr. Mehmet Emin Kuyumcu’ya en içten teşekkürlerimi sunarım. Tez çalışmasının temel konusu olan otonom disfonksiyon göstergelerinin ölçümlerinin gerçekleştirilmesinde yardımlarını esirgemeyen sayın Prof. Dr. Kudret Aytemir, Doç. Dr. Bünyamin Yavuz ve Dr. Ali Deniz’e teşekkürlerimi sunarım. iv ÖZET Yesil Y, Alzheimer Hastalığında Otonom Fonksiyonun Kalp Hızı Türbülansı ve Kalp Hızı Değişkenliği İle Değerlendirilmesi, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Geriatri Yan Dal Uzmanlık Tezi. Ankara, 2013. Alzheimer hastalığı (AH) santral sinir sisteminin en sık görülen nörodejeneratif hastalığı olup, ilerleyici bellek bozukluğu, idarecilik, karar verme işlevlerinde, dikkatte, oryantasyonda ve kişilikte bozukluklar, edinilmiş entelektüel becerilerde progresif kayıp ile kendini gösteren bir hastalıktır. Asetilkolin hem parasempatik hem de pregangliyonik sempatik ileti için gerekli olduğundan, AH’daki kolinerjik sistem defisitiyle ilişkili olarak bu hastalarda otonom sinir sistemi bozukluğu olabileceği düşünülmektedir. AH olgularında kardiyovasküler otonom disfonksiyonun göstergesi olabilecek şekilde artmiş disritmi ve düşme sıklığı gözlenmektedir. Kalp Hızı Türbülansı (KHT), Kalp Hızı Değişkenliği (KHD), QT dinamisitesi parametreleri otonom fonksiyonun değerlendirilmesinde kullanılabilecek non-invaziv ve kooperasyon gerektirmeyen tetkiklerdir ve AH olguları için kullanımı uygundur. Baroreseptör duyarlılığının bir göstergesi olan KHT AH olgularında daha önce hiç çalışılmamıştır. Bu çalışmanın amacı KHT, KHD ve QT dinamisitesi parametrelerini kullanarak AH olgularında kardiyovasküler otonom disfonksiyonu göstermektir. Çalışmaya, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç hastalıkları Anabilim Dalı, Geriatri Bilim Dalı polikliniğine başvuran 33 AH ve 31 normal kognitif fonksiyonlu hasta alınmıştır. AH hastaları NINCDS-ADRDA kriterlerini sağlamıştır. Otonom fonksiyonlar KHT, KHD ve QT dinamisitesi parametreleri ile değerlendirilmiştir. Ünivariate analizde KHT parametreleri gruplar arasında anlamlı olarak farklı bulunmuştur; AH olanlarda Türbülans Başlangıcı (TB) (-0,69 (-3,63-3), -1,97 (-3,62- 2,63), p=0,001) istatistiksel açıdan anlamlı düzeyde daha yüksek, Türbülans Eğimi (TE) (5,20 (0,50-15,20), 10,10 (1,50-16,70) p=0,023) daha düşük olarak bulunmuştur. Çok değişkenli lineer regresyon modeli analizinde AH, TB ve TE için bağımsız bir prediktör olarak bulunmuştur; TB için (β:0,979, %95CI: 0,120-1,838, p=0,026), ve TE için (β:-3,931, %95CI: -6,333- -1,529, p=0,002). Alzheimer hastaları ile kontrol grubu arasında KHD ve QT dinamisitesi parametreleri açısından anlamlı farklılık saptanmamıştır. Bu çalışma KHT parametrelerini kullanarak Alzheimer hastalarında otonom disfonksiyonun gösterildiği ilk çalışmadır. Otonom disfonksiyon AH’na eşlik edebilir ve yaşam kalitesinde azalmaya neden olabilir. Aynı zamanda, otonom disfonksiyon AH gelişmesinde rol oynayabilir. Bu nedenle AH ve otonom disfonksiyon arasındaki kompleks ilişkinin aydınlatılması için daha ileri prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır. Anahtar Kelimeler: Alzheimer Hastalığı, Otonom Disfonksiyon, Kalp Hızı Türbülansı, Kalp Hızı Değişkenliği, QT Dinamisitesi. v ABSTRACT Yesil Y, Autonomic function assessed by Heart Rate Turbulence and Heart Rate Variability In Alzheimer’s Disease, Hacettepe University Faculty Of Medicine, Department Of Internal Medicine, Thesis In Geriatric Medicine, Ankara 2013. Alzheimer’s disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder of the central nervous system characterized by progressive short-term memory loss, intellectual and emotional dysfunction, and alternations in autonomic and neuroendocrine functions. It has been suggested that the autonomic nervous system may be impaired in AD associated with cholinergic deficits, as acetylcholine is essential for parasympathetic and pre-ganglionic sympathetic neurotransmission. Therefore, increased risk of dysrhythmia and falls is observed in AD patients indicating cardiovascular autonomic dysfunction. Heart rate variability (HRV), heart rate turbulence (HRT) and QT dynamics are non-invasive methods for the assessment of autonomic function which requires less cooperation and is suitable to use in patients with dementia. HRT is a parameter that demonstrates baroreflex sensitivity and it has not been studied in AD patients before. The aim of this study was to demonstrate cardiovascular autonomic dysfunction in AD patients by using HRV, HRT and QT dynamics. Thirty-three AD patients and 31 subjects with normal cognitive function aged 65 years and over admitted to the outpatient clinic of the Division of Geriatric Medicine, Department of Internal Medicine, at Hacettepe University Hospital were enrolled in this study. AD patients met NINCDS-ADRDA criteria. Autonomic function was assessed by HRV, HRT and QT dynamics. In univariete analysis, HRT parameters were significantly different between the groups; turbulence onset (TO) was significantly higher (-0.69, (-3.63-3) vs -1.97, (-3.62-2.63), p=0.001) and turbulence slope (TS) was significantly lower (5.20, (0.50-15.20) vs 10.10, (1.50-16.70), p=0.023) in AD patients than subjects with normal normal cognitive function. In multiple linear regression model presence of AD was found to be an independent predictor for TO and TS; (β:0.979, %95CI: 0.120 - 1.838, p=0.026) and (β:-3.931, %95 CI: -6.333--1.529, p=0.002), respectively. There was no significant difference between AD patients and normal cognitive function subjects regarding HRV and QT dynamics. This is the first study showing autonomic dysfunction in AD patients via HRT parameters. Autonomic dysfunction may accompany AD and may cause a decrease in quality of life. Also, autonomic dysfunction may play role in the development of AD. Therefore, further prospective studies is required for the elucidation of the complex relationship between autonomic dysfunction and AD. Key Words: Alzheimer’s Disease, Autonomic Dysfunction, Heart Rate Variability, Heart Rate Turbulence, QT Dynamics vi İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR iii ÖZET iv ABSTRACT v İÇİNDEKİLER vi SİMGELER VE KISALTMALAR viii ŞEKİLLER ix TABLOLAR x 1. GİRİŞ ve AMAÇ 1 2. GENEL BİLGİLER 3 2.1. Alzheimer Hastalığı 3 2.1.1. Alzheimer Hastalığının Tanımı ve Tarihçesi 3 2.1.2. Alzheimer Hastalığının Prevelans ve Epidemiyolojisi 4 2.1.3. Alzheimer Hastalığının Etyolojisi, Risk ve Koruyucu Faktörler 5 2.1.4. Alzheimer Hastalığı Patofizyolojisi 9 2.1.5. Alzheimer Hastalığında Tanı Yöntemleri 11 2.1.6. Alzheimer Hastalığında Klinik 16 2.1.7. Alzhemer Hastalığında Tedavi 20 2.2. Alzheimer Hastalığında Otonom Disfonksiyon ve Önemi 23 2.3. Otonom fonksiyonların Değerlendirilmesi 28 2.3.1. Kalp Hızı Değişkenliğinin Değerlendirilmesi 29 2.3.2. Kalp Hızı Türbülansı 36 2.3.3. QT dinamisitesi 38 3. BİREYLER ve YÖNTEM 40 3.1. Çalışmanın Yapıldığı Yer, Hastaların Seçimi 40 3.2. Kognitif Değerlendirme 41 3.3. Laboratuvar incelemeleri 41 3.4. Elektrokardiyografik İncelemeler 41 3.5. İstatistiksel Yöntemler 42 3.6. Etik Kurul Onayı 42 vii 4. BULGULAR 43 5 TARTIŞMA 53 6. SONUÇ VE ÖNERİLER 62 KAYNAKLAR 64 EKLER EK-1: MMSE EK-2: Klinik Demans Derecelendirme Skalası EK-3: Global Detoriasyon Skalası EK-4: Hachinski İskemik Skorlaması EK-5: Günlük Temel Yaşam Aktiviteleri Skalası EK-6: Lawton-Brody Enstrumental Günlük Aktivite Skalası EK-7: Mini Nutrisyonel Değerlendirme- Kısa Form EK-8: Geriatrik Depresyon Skalası viii SİMGELER VE KISALTMALAR AH: Alzheimer hastalığı Aβ: Amiloid β-peptid ApoE: Apolipoprotein E APP: Amiloid Prekürsör Protein BT: Bilgisayarlı Tomografi CDR: Klinik Demans Derecelendirme Skalası DSM-IV: “Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition” tanı kriterleri EGYA: Enstrumental Günlük Yaşam Aktiviteleri Skalası GDS: Global Detoriasyon Skalası GYA: Günlük yaşam aktiviteleri skalası HKB: Hafif kognitif bozukluk KHD: Kalp Hızı Değişkenliği KHT: Kalp Hızı Türbülansı MMSE: Mini mental durum değerlendirme testi MRG: Manyetik rezonans görüntüleme NINCDS-ARDRA: “National Institude of Neurological and Communicative Disorders and Stroke - Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association” tanı kriterleri NINDS-ARIEN: “National Institude of Neurologic Disorders and Stroke— Association Internationale pou Recherche et l’Enseignment en Neuroscience” kriterleri PET: Pozitron emisyon kompüterize tomografi SPECT: Tek pozitron emisyon kompüterize tomografi TAPS: Turkish Alzheimer's Prevalence Study TB: Türbülans Başlangıcı TE: Türbülans Eğimi VKİ: Vücut Kitle İndeksi VaD: Vasküler demans ix ŞEKİLLER Şekil 4.1. Çalışmaya katılanların demografik özellikleri (Cinsiyet) 43 4.2. Çalışmaya katılanların demografik özellikleri (Eğitim Durumu) 44 4.3. Alzheimer hastalığı ile kontrol grupları arasında türbülans 49 başlangıç parametresinin farkı 4.4. Alzheimer hastalığı ile kontrol grupları arasında türbülans 50 eğimi parametresinin farkı 4.5. MMSE ile türbülans başlangıcı arasında korelasyon grafiği 51 x TABLOLAR Tablo 2.1. Alzheimer Hastalığı’nda Rol Oynayan Faktörler 9 2.2. NINCDS-ADRDA Alzheimer Hastalığının Klinik Tanı Kriterleri 14 2.3.DSM-IV Alzheimer Tipi Demans İçin Tanı Kriterleri 15 2.4.Otonomik Fonksiyonların Değerlendirilmesinde Kullanılan Testler 28 2.5. Kalp Hızı Değişkenliğinin Zaman alanı ilişkili parametreleri ve 32 anlamları 2.6. Kalp Hızı Değişkenliğinin Frekans alanı ilişkili parametreleri ve 34 anlamları 2.7. Kalp Hızı Değişkenliği Parametrelerinin Normal Değerleri 35 2.8. QT dinamisite ilişkili parametreler ve anlamları 39 4.1. AH ve kontrol grubunun demografik özellikleri ve komorbiditeleri. 44 4.2. AH ve kontrol grubunun kapsamlı geriatrik değerlendirme test 45 sonuçları 4.3. AH ve kontrol grubunun laboratuar verileri 45 4.4. AH ve kontrol grupları arasında zaman alanı ilişkili 46 parametrelerin karşılaştırılması 4.5. AH ve kontrol grupları arasında frekans alanı ilişkili 47 parametrelerin karşılaştırılması 4.6. AH ve kontrol grupları arasında QT dinamisitesi parametrelerinin 48 karşılaştırılması 4.7. AH ve kontrol grupları arasında Kalp Hızı Türbülansı 49 parametrelerinin karşılaştırılması 4.8. Kalp hızı türbülans başlangıcına etki eden faktörlerin Lineer 52 regresyon analiz tablosu. 4.8. Kalp hızı türbülans eğimine etki eden faktörlerin Lineer 52 regresyon analiz tablosu. 1 1. GİRİŞ ve AMAÇ Alzheimer hastalığı (AH) nedeni tam olarak bilinmeyen demans sendromları içinde en sık görülen (tüm demansların %50-70’i), ağır bellek bozukluğu ile beraber dil, idarecilik, karar verme işlevlerinde, dikkatte, oryantasyonda ve kişilikte bozukluklar, entelektüel becerilerde progresif bir kayıp ile kendini gösteren ilerleyici nörodejeneratif bir hastalıktır (1-3). Etiyolojisi net olarak ortaya konamamış olmakla birlikte AH’ında beyinde mikroskopik ve makroskopik değişiklikler gözlemlenmiştir. Geri dönüşümsüz sinir hücresi kaybı ve kolinerjik sinir iletiminde azalma ile karekterize olan AH patolojisinde, beyinde amiloid β-peptid (Aβ) agregasyonunun, hiperfosforile tau proteinleri kaynaklı nörofibriller ağ oluşumunun, oksidatif stresin ve düşük asetilkolin seviyelerinin etkisi olduğu bilinmektedir (1, 2). Birçok epidemiyolojik ve klinik veri kardiyovasküler faktörlerin sadece vasküler demansın (VaD) patogenezinde değil, aynı zamanda AH patogenezinde de rol oynadığını desteklemektedir (4). Kardiyovasküler hastalığı bulunan bireylerde otonomik disfonksiyon ve artmış sempatik aktivite, bozulmuş otonomik sirkadyen ritmin varlığı koroner arter hastalığı’na ait morbidite ve mortaliteyi önemli ölçüde arttıran faktörlerler olduğu daha önce yapılan birçok çalışma ile ortaya konulmuştur. Ayrıca kardiyovasküler risk faktörlerinin demans riskini arttırdığı bilinen bir gerçek olup bu risk faktörlerinden korunmanın bu riski azalttığı da belirtilmektedir. Son yıllarda otonomik disfonksiyonun neden olduğu geçici ve kronik hipotansiyonun veya diğer bir deyişle serebral hipoperfüzyonun demans riskini belirgin olarak arttırdığı, hastalık mevcudiyetinde ise Aβ oluşumunu arttırarak progresyonuna katkıda bulunduğu hem hayvan hemde insan çalışmalarında saptanan bir gerçektir (5-7). Asetilkolin parasempatik nörotransmisyonda ve pre-gangliyonik sempatik nörotransmisyonda rol oynamaktadır. Bu nedenle Alzheimer hastalarındaki kolinerjik defisite bağlı olarak otonom fonksiyon bozukluğu gelişebileceği hipotez edilmiştir (8, 9). Otonom disfonksiyon ise morbidite ve mortaliteyi artıran sonuçları ve birçok kronik hastalık ile ilişkisi nedeniyle, 2 özellikle yaşlı populasyonda değerlendirilmesi önem taşımaktadır (10, 11). Günümüze kadar yapılan çalışmalarda Alzheimer hastalığı ve otonom fonksiyon ilişkisi net olarak ortaya konulamamıştır. Otonom disfonksiyonu tespit etmek için yapılacak birçok test olmasına rağmen bunların bir kısmının invaziv ve bir kısmınında Alzheimer hastasına uygulanması klinik pratikte zor olmaktadır. Ancak son yıllarda özellikle kardiyovasküler hastalıkları olan hastalarda otonom disfonksiyonu ve prognozu gösterebildiği kanıtlanan kalp hızı değişkenliği (KHD), kalp hızı türbülansı (KHT) ve QT dinamisitesi uygulanabilen non-invaziv tetkiklerdir (12-15). Daha önce Alzheimer hastalarında otonom disfonksiyonu göstermek için yapılan, ancak hasta popülasyonu ve çalışma gücü açısından zayıf olan bu çalışmalarda bu parametrelerden sadece bir kısmına bakılmıştır. Bu nedenle Alzheimer hastalığı ve otonom fonksiyon ilişkisini değerlendirmek için bu çalışmanın yapılması planlanmıştır. Bu çalışmayı daha öncekilerden farklı kılan otonom fonksiyonu etkileyebilecek hastalığı olanlar ve otonom fonksiyonu etkileyebilecek ilaç kullananların çalışmaya dâhil edilmeyecek olmasıdır. Diğer önemli bir nokta da KHD’nin daha çok parametre ile değerlendirilmesi ve bunun yanı sıra KHT ve QT dinamisitesine de bakılarak değerlendirilmesidir. Özet olarak bu çalışmanın amacı Alzheimer hastalığı teşhisi konulan olgularda KHD, KHT ve QT dinamisitesine bakarak otonom fonksiyonları değerlendirmek ve bunları kontrol grubu ile karşılaştırmaktır. 3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Alzheimer Hastalığı 2.1.1. Alzheimer Hastalığının Tanımı ve Tarihçesi Alzheimer hastalığı nörodejeneratif hastalıklar arasında en sık görülen hastalık olup demans hastalarının %60-70’ni oluşturmaktadır. Hastalık ilk kez 1906 yılında Alois Alzheimer tarafından tanımlanmıştır. Auguste D. adlı 51 yaşındaki hastayı klinik olarak takip eden Alzheimer hastanın mevcut klinik özelliklerini tanımlamış ardından da beyninde oluşan mikroskopik ve makroskopik değişiklikleri detaylı olarak tarif etmiştir. Daha sonra Emil Kraeplin tarafından kliniko-patolojik özellikleri ile ayrıntılı olarak tanımlanan bu tabloya Alzheimer’ın adı verilmiştir (2, 16, 17). Alzheimer hastalığı, merkezini limbik sistem dejenerasyonuna bağlı yakın bellek bozukluğunun oluşturduğu, sinsi ve yavaş seyirli bir tempoyla zaman içinde diğer kognitif işlevlerin de bozulduğu beynin hippokampus ve korteks bölgelerinde geri dönüşümsüz nöron kaybı ile ortaya çıkan, geri dönüşümsüz, ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. Ayrıca AH bireyin günlük yaşam aktivitelerini yapma yeteneğini önemli derecede etkileyen, kognitif alanda global azalma ile karakterize klinik bir sendromdur (2, 18). Nörodejeneratif bir hastalık olan Alzheimer hastalığı, vakaların büyük bir kısmında yakın bellek bozukluğu ile başlar. Hastalığın ilerlemesi ile birlikte lisan, görsel-uzaysal fonksiyonlar, yürütücü işlevler, dikkat ve praksi gibi kognitif fonksiyon bozuklukları sonucunda çeşitli nöropsikiyatrik semptomlar ve davranış bozuklukları ortaya çıkmakta ve günlük yaşam aktivitelerinde bozukluklar kliniğe eklenmektedir (2, 19). Ajitasyon, depresyon, hezeyanlar ve halüsinasyonlar gibi davranışsal değişiklikleri genellikle hastalığın orta evresinden itibaren ortaya çıkmakla birlikte hastalığın seyri sırasında herhangi bir dönemde de ortaya çıkabilir. Bellek bozukluğu başlangıçta öğrenememe ve yeni hafıza oluşturamama şeklinde olup uzak hafıza göreceli olarak korunmuştur. Devamlı aynı soru tekrar tekrar sorulabilir. İleri dönemlerde uzak hafıza da bozulur. Lisan bozukluğui kelime bulmakta zorlanma, yanlış kelime veya yerine kelime söyleme şeklindedir. Özellikle 4 orta evreden itibaren yol ve yön bulma, alış-veriş, TV-radyo izleme, yemek yapma, para hesabı, ev ve işle ilgili sorunları çözme, elbise seçme, kitap okuma, randevuları hatırlama gibi günlük yaşam aktivitelerinde bozulmalar vardır (2). Alzheimer hastalığının klinik tanısı ayrıntılı hasta öyküsü, fizik ve nörolojik muayene, nöropsikolojik testler, görüntüleme yöntemleri, ve laboratuvar incelemeleri ile yüksek oranda (%85-90) doğrulukla konulan olası tanıdır. Bununla birlikte kesin tanısı ise ancak postmortem dönemde nöropatolojik inceleme ile mümkündür (2, 20). 2.1.2. Alzheimer Hastalığının Prevelans ve Epidemiyolojisi Yaşlı populasyonda en sık görülen demans nedeni olan AH’nın sıklığı dünyada giderek artmaktadır. En önemli risk faktörü yaştır. AH prevelansı 65 yaşından sonra her beş yılda bir katlanarak artmaktadır. Hastalık tanısı konulduktan sonra beklenen yaşam süresi ortalama 9-10 yıldır. Amerika Birleşik Devletleri’nde 2000 yılında yaklaşık olarak 4,5 milyon Alzheimer hastası varken, 2050’de bu rakamın 13 milyondan fazla olacağı öngörülmektedir (21). Yapılan prevalans çalışmalarının metaanalizinde AH prevalansı 65-70 yaş arasında %4-5 olarak bildirilmiştir. İnsidans yaş ile artmakla birlikte prevalans piki 8. dekatta görülür. AH’li hastaların yaklaşık %43’ü 75-85 yaş arasındadır. Türkiye’de yapılan Turkish Alzheimer's Prevalence Study (TAPS) çalışmasında ise 70 yaş üzerinde demans prevalansı %20, AH prevalansı ise %16 bulunmuştur. Bu yüzde ülkemizin demografik yapısına uygulandığında Türkiye’de 300.000-350.000 civarında Alzheimer hastası olduğu düşünülmektedir (22). Amerika Birleşik Devletleri’nde ölüm nedenlerinin üst sıralarında olan Alzheimer hastalığı artan sayısıyla birlikte çok ciddi sağlık harcamalarına sebep olmaktadır. Bu yüzden Alzheimer hastalığı büyüyen medikal, sosyal ve ekonomik bir problemdir (23, 24). Ülkemizde yapılan diğer bir çalışmada Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Geriatri Ünitesi polikliniğine başvuran 65 yaş üstü 1255 hastanın taranması neticesinde hastaların %8,2’sinde AH 5 ve %4,8’inde Alzheimer dışı demans saptanmıştır. Demans tanısı alan tüm hastaların %67,3’ü AH tanısı almıştır (25). 2.1.3. Alzheimer Hastalığının Etyolojisi, Risk ve Koruyucu Faktörleri Alzheimer hastalığındaki etyopatolojik mekanizma tam olarak bilinmemektedir. Alzheimer hastalığı için en önemli risk faktörü yaş olup 65 yaşın üzerinde prevalans her beş yılda bir iki katına çıkar. Ancak AH’nın ileri yaşın kaçınılmaz bir sonucu olmadığını da bilmek önemlidir. Sağlıklı yaşlanan bireyler ileri yaşlara gelmelerine karşın AH’na yakalanmayabilirler. Birçok çalışma AH prevalansının kadınlarda erkeklere göre daha fazla olduğunu göstermekle birlikte bu konu tartışmalıdır. Alzheimer hastalığı, yapılan çalışmalarda özellikle ileri yaşlarda kadınlarda erkeklere nazaran 1,2- 1,5 kata kadar daha fazla olduğu gözlemlenmiştir. Bu kadınlarda yaşam beklentisinin daha uzun olmasıyla açıklanabileceği gibi, beyinde bir nörotrofik faktör olarak işlev gören östrojenden yaşamın ikinci yarısında yoksun kalınmasıyla da ilişkili olabilir. Çünkü yapılan bazı epidemiyolojik çalışmalarda postmenopozal dönemde östrojen replasmanı kullanan kadınlarda kullanmayanlara göre demans prevalansının daha düşük olması bu varsayımı destekler niteliktedir. European Community Concerted Action on the Epidemiology and Prevention of dementia (EURODEM) araştırmasında da kadın cinsiyetin 85 yaş ile birlikte bir risk faktörü olarak belirdiğini, 90 yaş üzerinde bu riskin daha da arttığı bildirilmiştir. Ülkemizde yapılan TAPS çalışmasında da AH prevalansı kadınlarda daha yüksek bulunmasına rağmen cinsiyetin bir risk faktörü olmadığı görülmüştür (2, 22, 26-28). Bugün için düşük eğitim düzeyinin bir diğer risk faktörü olduğu fikri kabul görmekle birlikte eğitim düzeyi ile AH arasında bir ilişki olmadığını gösteren epidemiyolojik çalışmalarda mevcuttur. Yüksek eğitim düzeyinin hastalığın ortaya çıkış eşiğini arttırdığı fikri, daha fazla nöral etkinlik ve kapasite ile kompansasyon yeteneğinin artmasına neden olan kognitif rezerv hipotezi ile açıklanmaktadır. Bu yapılan klinik, nörogörüntüleme ve post- 6 mortem çalışmalarla desteklenmiştir. Kognitif rezerv stabil olmadığından hayat boyunca gelişebilir. Buna dayanarak, herhangi bir düzeyde kognitif kaybı olan yüksek eğitim düzeyli olgularda nöropatolojik değişikliklerin daha ağır olması öngörülebilir (29). Ailede demans öyküsü AH için önemli bir risk faktörüdür. EURODEM çalışmasında ailede birinci derecede yakınlarında demans olanlarda, AH rölatif riski 3,5 kat bulunurken, 2 ya da daha fazla akrabasında demans olanlarda bu oranın 7,5’a kata kadar çıktığı görülmüştür. Bu oranın daha yüksek olduğunu belirten çalışmalar mevcuttur. AH’li hastaların kardeşlerinde yaşam süresince hastalık riski beklentisi yaklaşık olarak ikiye katlanmaktadır. Monozigotik ikizlerde, dizigot ikizlere oranla AH birlikteliği anlamlı oranda fazladır. 19. kromozomda yer alan APOE-є4 alleli geç başlangıçlı familyal ve sporadik AH için artmış risk teşkil eder. Aynı zamanda kolesterol taşınmasında görevli bir protein olan ApoE ε4 aleli AH’ında %35-50, normal beyaz popülasyonda ise %16 sıklıkta bulunması nedeniyle hastalığın major risk faktörlerindendir (2, 28-30). Nadir görülen kalıtsal AH olguların %5’den azından sorumludur. Tipik olarak 40-50’li yaşlar arasında demansa neden olur. Bugüne kadar 3 kromozamda defekt saptanmış olan otozomal dominant geçişli ailesel ve erken başlangıçlı hastalarda kromozom 14’deki Presenilin-1, kromozom 1’deki Presenilin-2 ve Kromozom 21’de bulunan Amiloid Prekürsör Protein (APP) genlerinde mutasyonları bildirilmiştir (2, 31, 32). Kafa travmasının bir risk faktörü olduğunu gösteren çalışmaların yanı sıra bunun aksini söyleyen çalışmalarda mevcuttur. Bu durum, travmanın APP ekspresyonunda artışa ve buna bağlı olarak da Aβ birikimine neden olduğu hipotezi ile açıklanmıştır. Yapılan çalışmalardan, dört ayrı prospektif Avrupa çalışmasının havuzlanmış verilerini analiz eden EURODEM Insidens Araştırma Grubu bu hipotezi savunurken Rotterdam ve Kanada Sağlık ve Yaşlanma Çalışması bunu reddetmektedir. Çalışma sonuçları ışığında, mevcut bulgular APOE-ε4 aleli yokluğunda kafa travması öyküsünün AH için risk faktörü olmadığı, ancak APOE-ε4 aleli varlığında bunun hem AH riskini 10 kata kadar arttırdığı hem de AH’nın başlangıç yaşı üzerine etkisi olduğu söylenebilir (2, 28, 33). 7 Birçok hastalık için risk faktörü olarak görülen sigara ve alkol kullanımının AH gelişimi için risk faktörü olup olmadığı konusu hala tartışmalıdır. Yapılan toplum tabanlı prospektif bir çalışmada orta yaş döneminde iki veya daha fazla paket/gün sigara içenlerde AH riskinin anlamlı olarak arttığı gösterilmiştir (2, 33-35). Yine başka nörogörüntüleme çalışmalarında da sigara kullanımının gri cevher doku kaybına neden olduğu gösterilmiştir (2). Benzer şekilde orta yaş döneminde ağır alkol kullanımının özellikle ApoEε4 aleli taşıyanlarda AH riskini 3 kat arttırdığı ya da ağır alkol ve sigara kullanımının AH başlangıç yaşını erkene çektiği belirtilmiştir (2). Diğer bir risk faktörü olabilen mesleksel ajanlardan organik çözücüler, pestisitler, alüminyum, elektromanyetik alan ve kurşun sık araştırılanlardandır. Bunlardan pestisitlerin ve elektromanyetik alan maruziyetinin AH riskini arttırdığına dair güçlü kanıtlar vardır (2, 22). AH ve depresyon arasındaki ilişki, her ikisinin de patogenezlerinde ortak paylaştıkları azalmış nörotropik faktörler ve nöroinflamatuar süreçler nedeniyle ilişkilendirilmektedir. Geçmişte 10 yıla kadar tedavi gerektirmiş depresyon öyküsünün AH riskini arttırdığına dair çalışmalar vardır. Ayrıca amiloid ilişkili depresyonun (depresyon+yüksek plazma Aβ40/Aβ42 oranı) ApoEε4 alelinden bağımsız bir risk faktörü olduğunu gösteren çalışmalar da vardır. Ancak bunun yanı sıra, depresyonun kesitsel olarak kognitif kayba neden olduğu ancak zaman içerisinde gelişen kognitif kaybın depresyonla açıklanamayacağı bildirilmiştir (36). Bugüne kadar yapılmış birçok epidemiyolojik, nörogörüntüleme ve nöropatolojik çalışmalardan elde edilen sonuçlar, vasküler risk faktörlerinin (obezite, sigara kullanımı, yüksek total kolesterol düzeyi) ve vasküler morbiditenin (HT, DM, inme, sessiz beyin enfarktları ve beyaz cevher lezyonları) VaD dışında AH için de risk faktörü olduğunu göstermiştir. Aynı zamanda yüksek homosistein düzeyinin de bağımsız bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir (37, 38). Ailede down sendromu öyküsü diğer risk faktörlerindendir. Ailede down sendromlu bir birey olması AH riskini 2 ila 3 misli arttırmaktadır. Otuz beş yaşından önce down sendromlu çocuk doğuran annelerin AH riski, farklı 8 tiplerde mental retarde çocuklar doğuran annelere göre 5 misli artmıştır. Down sendromlu çocuk babası olma durumunda ise risk söz konusu değildir. Bu bulgu, 35 yaşının altında down sendromlu çocuk doğurmak ve Alzheimer hastası olma durumu arasında paylaşılan bir genetik yatkınlık olasılığı yönünde bir bulgu olarak tartışılagelmiştir (39). Koruyucu faktörlere gelince, bazı eksojen ve endojen faktörler AH’nın oluşmasını ya da başlangıcını geciktirebilmektedir (Tablo 2.1). Çok kuvvetli kanıtlar olmamasına rağmen Apo ε2 genotipi varlığı durumunda hastalığın başlangıç yaşı daha geç olmaktadır. Bu durum Apo ε2’nin β- amiloidin temizlenmesinde daha etkin rol alması ile açıklanmaktadır. Uzun süreli nonsteroid antienflamatuar ilaç kullanımının, Alzheimer riskini azalttığı bazı çalışmalarda gösterilmiştir. Ayrıca bu ilaçlar hastalardaki kognitif yıkımın hızınıda azaltmaktadır. Yüksek eğitim düzeyinin koruyuculuğu ‘‘kognitif rezerv’’ kavramı ile açıklanmaktadır. Bu yüzden çalışmalarda yüksek eğitimin daha çok hastalığın başlangıcını geciktirdiği yönünde bulgular saptanmıştır. Çelişkili sonuçlar olmakla birlikte yapılan epidemiyolojik çalışmalarda postmenapozal dönemde östrojen alan kadınlarda almayanlara göre AH riskinin daha az olduğu gösterilmiştir. Bu östrojenin nerve growth faktör regülasyonu ve asetilkolin üzerindeki biyolojik etkileri ile ilişkilendirilmiştir. Orta yaşlarda HT, DM, HL gibi kardiyovasküler risk faktörlerinin AH riskini arttırdığı düşünüldüğünden bunlara karşı alınacak önlemler ve verilecek tedavilerin (statin, ACE inhibitörleri gibi) AH’na yakalanma riskini azalttığı öne sürülmüştür. Yine Akdeniz usulü beslenme, düzenli zihinsel ve fiziksel aktivite, evli olma ya da düzenli bir partnerle yaşama gibi faktörlerin hastalığın riskini azalttığı saptanmıştır (2, 3, 25, 40). 9 Tablo 2.1. Alzheimer Hastalığı’nda Rol Oynayan Faktörler (2) Risk faktörleri Koruyucu faktörler • Yaş • Ailede demans öyküsü • Down sendromu • Kadın cinsiyet • Düşük eğitim • Bilinç kayıplı kafa travması • Majör depresyon öyküsü • Vasküler olaylar • Genetik etkenler (APOE-ε4) • Plazma homosistein düzeyi • Hipotiroidi • Bazı toksik ve zararlı durumlara maruz kalma • Yüksek eğitim • APOE-ε2 • Anti-oksidan kullanımı • Nonsteroid anti-inflamatuar kullanımı • Östrojen kullanımı • Statin kullanımı • Kırmızı şarap • Akdeniz diyeti • Fiziksel ve zihinsel aktivite 2.1.4. Alzheimer Hastalığı Patofizyolojisi Etyolojisi henüz tam olarak bilinmeyen AH’ının birçok nörodejeneratif hastalıkta olduğu gibi genetik yatkınlık ve çevresel etkenlerin birlikte rol aldığı faktörlerin sonucunda oluştuğu düşünülmektedir. Nörodejenerasyon tipik olarak limbik sistemde başlayıp yavaş yavaş paralimbik ve diğer bölgelere ve en son olarak da primer duysal ve motor kortekse yayılır. Bu patolojik yayılım hastalığın bellek bozukluğu ile olan tipik başlangıcı ve sonraki klinik gidişatını da açıklamaktadır. Hastalığın tipik patolojik bulguları hücre ve sinaps kaybı yanında hücreler arası alanda amyloid proteininden oluşan plakların ve hücreler içinde hiperfosforilize olmuş tau proteininden oluşan iğciklerin bulunmasıdır. Otopsi veya biyopsiyle bu tipik bulgulardan olan nöritik plakların etkilenen bölgelerde belli sayılarda gösterilmesi hastalığın kesin tanısının koyulmasını sağlar (41). Hastalığın patofizyolojinde bugüne dek farklı hipotezler öne sürülmesine rağmen bugün için en polüler olanı ‘’Amiloid Kaskadı’’ hipotezidir. 10 Bu hipoteze göre çevresel faktörlerle birlikte, hücre yaşlanmasının ya da genetik mutasyonların sonucunda bir hücre transmembran proteini olan APP’nin normal yıkım süreci değişime uğramaktadır. APP iki ayrı mekanizma ile amiloid β-peptid yapımını etkilemektedir. Birincisi α-sekretaz ile kırılmaya uğrayan APP sonucunda non-amiloidojenik yani çözünür formun oluştuğu sAPPα kırılmadır. Bunun sonucunda oluşan ve normal yaşlanma sürecinde de bulunabilen Aβ non-amiloid aggregatlar senil plaklarında öncüsü olabilen diffüz plakların oluşmasına neden olur. İkincisi yani amiloidojenik kırılma ise β-sekretaz etkisi ile olmaktadır. AH’ına aday bireylerde normalde hücre membranı dışına uzanan uç parçası kesilip sekrete edilen APP, bu durumda daha distalden kesilmektedir. Bunun sonucunda ortaya çıkan amyloid-beta 1- 42 peptidi diğerinden farklı olarak parçalanamayıp fiziko-kimyasal natürü nedeniyle oligomerize olmakta ve bu parçalar birbirleriyle “beta-tabakası” tipinde bağlantılar kurarak çözünemez hale gelip plaklar şeklinde çökmektedirler. Aynı zamanda lokal olarak aktiflenmiş mikroglial hücre aktivasyonun neden olduğu kronik inflamatuar süreçle birlikte beta-amiloid fibrilleri, distrofik nöritler, fagositik hücreler, reaktif astrositler, dejenere hücrelerden veya nöronlardan salınan diğer proteinler veya protein fragmanları ile birlikte kümelenmiş beta-amiloid peptidler neticesinde hastalığın tipik bulgusu olan nöritik plaklar oluşur (2, 3, 25, 42-44). Ayrıca etkilenmekte olan alanlarda aktive mikroglial hücreler potansiyel olarak nörotoksik olan proteolitik enzimleri, proinflamatuar sitokinlerin (IL-6 gibi), salınmasına neden olur. Buda reaktif oksijen ve nitrojen türevlerinin oluşmasına katkıda bulunarak bu bölgedeki nöronal hasarı artırır. Beta-amiloid fibrilleri de aynı zamanda direkt nörotoksik etki gösterir (45-48). Amiloid kaskadı hipotezine göre hücre içi tau proteininin hiperfosforilize olup çökmesi primer bir olay olmayıp amiloid plakların oluşmasına sekonderdir. Normalde tau proteini aksonal iskeleti oluşturan mikrotübüllerin temel yapı taşı olup tübül stabilitesini sağlayarak intraselüler transport sistemine ve sinyal iletimine önemli katkıları olmaktadır. Tau proteinin hiperfosforolize olması durumunda yapısı bozulduğundan 11 mikrotübüller işlev göremez hale gelir. Dolayısı ile oluşan bu durum hücrenin işlevinin bozumasına ve sonrasında da hücre ölümüne neden olur (2, 43). Noradrenalin, seratonin gibi diğer nörotransmitter sistemlerinde de kısmı kayıplar olmasına rağmen AH’nın biyokimyasında en belirgin kayıp kolinerjik sistemdedir. Bu durum şu anda güncel olan kolinesteraz inhibitörleri ile tedavi stratejisinin temelini oluşturmaktardır. Yapılan çalışmalarda limbik sistemin ve serebral korteksin kolinerjik innervasyonunu sağlayan nukleus bazalis, meynert ve diğer bazı önbeyin kolinerjik çekirdeklerinde hücre kaybı, korteksin kolinerjik innervasyonunu gösteren asetilkolin transferaz ve asetilkolin esteraz enzimlerinde düşme, in vivo olarak da kolinerjik terminalleri işaretleyen radyonükleotid işaretleyicilerde azalma saptanmıştır (49). AH’nin iki alt tipinden biri olan ve Ailesel Alzheimer Hastalığı (AAH) olarak tanımlanan tip genellikle daha az görülmekte ve erken yaşlarda ortaya çıkmaktadır. Bugüne değin AAH patogenezinde 3 genin etken olduğu bildirilmiştir. Bunlar 21. kromozom üzerindeki APP geni, 1. kromozom üzerindeki Presenilin 2 geni ve 14. kromozom üzerindeki Presenilin 1 geni üzerindedeki mutasyonlardır. Bu genlerdeki mutasyonların penetrans ve ekspresyonları farklılıklar göstermekle birlikte hepsi otozomal dominant geçiş göstermektedir. Presenilinler (PS1 ve PS2) γ-sekretaz proteaz kompleksinde yer alan katalitik fonksiyonlara sahip olmasının yanı sıra endoplazmik retikulumdaki kalsiyum ilişkili sinyal iletiminde de görev aldığı bildirilmektedir. Tüm bu mutasyonların ortak özelliği senil plakların ana komponenti Aβ peptid sentezinin artması ve hastalıktaki bozuk kalsiyum metabolizması ile ilişkisinin olmasıdır (31, 50, 51). 2.1.5 Alzheimer Hastalığında Tanı Yöntemleri Kesin tanı ancak biyopsi ya da otopsi ile AH’na özgü patolojik bulguların saptanması ile konulabilmesine rağmen, klinik kriterler ve laboratuvar teknikleri ile olası AH tanısına varılabilmektedir. Günümüzde de AH’nın tanısı temel olarak klinikle konulur. Tanı için bellek bozukluğuna ek olarak afazi, apraksi, agnozi veya yürütücü fonksiyonlarda bozulma 12 komponentlerinden en az birinin olması gerekmektedir. En önemlisi bu kognitif yıkımın hastanın mesleki veya sosyal yaşantısını etkilemeye yetecek kadar şiddetli ve yavaş olarak sinsi bir şekilde ilerleyici olmalısıdır. Bu nedenle tanı konulma aşamasında en önemli unsurlardan biri hasta yakınlarından alınan ayrıntılı bir anamnez ve hastanın eğitim ve sosyal durumuna uygun bir mental muayenedir. Anamnezde özellikle belirtilerin ortaya çıkış biçimi, hızı, bulgu ve belirtilerin kronolojisi önemlidir. Alzheimer hastalığı tipik olarak yavaş, sinsi başlayan, başlangıçta sıklıkla normal yaşlanma şeklinde yorumlanan unutkanlıktır. En sık görülen belirtiler soru tekrarları, eşya kayıpları ve yakın olayların hiç yaşanmamış gibi unutulmasıdır (2, 52, 53). Alzheimer hastalığının tanı ve takibinde en sık kullanılan testlerden biri mini mental durum muayenesidir (MMSE) (54, 55). Tam puanı 30 olan MMSE’de 27 üstünün normal 24 puanın altının ise patolojik olduğu kabul edilir. Ancak MMSE yaş, eğitime ve hastalık öncesi zihinsel kapasiteye bağımlıdır. Unutkanlık nöropsikolojik değerlendirmede en göze çarpan, temel bulgudur. Bunun yanında hastalığın evresine bağlı olarak zaman ve yer oryantasyonunda bozukluk, dikkat testlerinde aksamalar, isimlendirme zorluğu, cümle kurma ve kompleks cümleleri anlama bozukluğu, erken-orta evreden itibaren görsel-uzaysal işlevlerde bozukluk ve farklı derecelerde yürütücü işlev bozuklukları (iç görü ve ön görü bozuklukları, soyut düşünme testlerinde somutlaştırma, mental problemleri çözmede zorluklar) görülür (2, 3). MMSE yanı sıra tarama amaçlı sık kullanılan kullanılan hassas testlerden biri Saat Çizme Test’ dir. Bu testte, hastadan bir saat çizmesi ve rakamları içerisine yerleştirmesi ve söylenen saati akrep ve yelkovanla göstermesi istenir. Saat testi daha ilk dönemlerden itibaren yürütücü işlevlerden olan planlama bozukluğunu gösterir (55). Alzheimer hastalığının klinik tanısı için yayınlanmış olan ve bugün yaygın biçimde kullanılan DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition-Tablo 2.3) tanı kriterlerinin ve NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke- 13 Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association-Tablo 2.2) tanı kriterleri vardır. Her iki tanı kriterleri aralarında bir takım ufak farklara karşın özetle yukardaki koşulların doldurulmasını AH’ye özgü tipik sendromun tanısı için zorunlu tutmaktadır. American Academy of Neurology, AH tanısında yayımlanan NINCDS-ADRDA‘den daha ziyade klinik olarak uygulanabilen DSM-IV’ün kullanılması tavsiye etmektedir. Böyle bir klinik tabloya yol açabilecek diğer sekonder nedenlerin (sistemik, nörolojik, psikiyatrik) ekarte edilebiliyor olması da her ikisi için zorunlu dışlama kriteridir (3, 41). Alzheimer hastalığının tanısında nörogörüntüleme yöntemleri önemli bir yer tutar. Görüntülemede hedef, olası AH’da potansiyel olarak geri dönüşümlü demans nedenlerini dışlamak, hastalığın evresinin belirlenmesi ve tedaviye yanıtın izlenebilmesi, AH için risk faktörlerinin tanımlanması, tedaviye yanıt verebilen durumların belirlenmesidir. Yapılacak görüntüleme ile intrakraniyal tümör, subdural hematom, normal basınçlı hidrosefali gibi geri döndürülebilir demans nedenlerinin ve enfarkt alanlarının saptanmasının yanında saptanması muhtemel temporal bölgede ve hipokampusta atrofi, serebral atrofi, sulkuslarda genişleme gibi AH’a özgü sayılabilecek bulguların varlığı tanıya yardımcı olmaktadır. Sonuç olarak demans tanısı alan her hastada en az bir kez nörogörüntüleme yontemlerinden, hastaya uygun olanının bilgisayarlı tomografi (BT) veya manyetik rezonans görüntüleme (MRG)) yapılması önerilmektedir (3, 56). Ancak bununla beraber Alzheimer hastalığının değerlendirilmesinde MRG ve BT tetkiklerinin rutin olarak kullanılması tartışmalıdır. Özellikle kısa süreli başlangıçlı, hızlı seyirli, erken yaşta başlayan ve fokal nörolojik bulgular gösteren demans tablolarında AH dışındaki demans nedenlerinin ekartasyonu için bu yöntemlere başvurulmalıdır (56, 57). 14 Tablo 2.2. NINCDS-ADRDA Alzheimer Hastalığının Klinik Tanı Kriterleri (2, 41) I. MUHTEMEL Alzheimer Hastalığı klinik tanı kriterleri: • Klinik muayene ile saptanan, Mini-Mental Test, Blessed Demans Ölçeği ya da benzer bir test ile dokümante edilen ve nöropsikolojik testlerle de doğrulanan demans tablosu, • İki ya da daha fazla kognitif süreçte bozulma, • Bilinç bozukluğu yok, • Başlangıç 40-90 yaşları arasında, büyük sıklıkla da 65 yaşından sonra, • Bellek ya da diğer bilişsel süreçlerde ilerleyici bozukluğa yolaçabilecek sistemik ya da beyne ait başka bir hastalık yok. II. MUHTEMEL Alzheimer Hastalığı tanısı şunlarla desteklenir: • Dil (afazi), motor yetenekler (apraksi) ve algı (agnozi) gibi özgül kognitif işlevlerde ilerleyici bozulma, • Günlük yaşam aktivitelerinde bozulma ve davranış biçiminde değişme, • Ailede benzer bozukluk öyküsü (özellikle patolojik olarak kanıtlanmışsa), • Laboratuarda: Standart tekniklerle normal lomber ponksiyon, EEG’nin normal olması yada yavaş dalga aktivitesinde artış gibi non-spesifik değişiklikler, BT’de serebral atrofiye ilişkin bulgular ve seri incelemelerde bu bulguların ilerleyişi. III. Alzheimer hastalığı dışındaki nedenler dışlandıktan sonra, MUHTEMEL Alzheimer Hastalığı tanısı ile uyumlu olabilecek diğer klinik özellikler: • Hastalığın seyrinde platolar, • Depresyon, uykusuzluk, inkontinans, hezeyan, illüzyon ve halüsinasyonlar, verbal, emosyonel ya da fiziksel katastrofik patlamalar, cinsel bozukluklar ve kilo kaybı gibi eşlik eden bulgular, • Bazı hastalarda, özellikle hastalığın ileri dönemlerinde, kas tonusunda artış, miyoklonus ya da yürüme güçlüğü gibi diğer nörolojik bozukluklar, • Hastalığın ileri evresinde nöbetler, • Yaş için normal BT. IV. MUHTEMEL Alzheimer Hastalığı tanısını belirsizleştiren ya da ihtimal dışına çıkaran özellikler: • İnme tarzında ani başlangıç • Hemiparezi, duysal kayıp, görme alanı defektleri ve inkoordinasyon gibi fokal nörolojik bulguların hastalığın erken evrelerinde bulunması • Nöbetler ya da yürüyüş bozukluklarının, daha başlangıçta ya da hastalığın çok erken evrelerinde bulunması. V. MÜMKÜN Alzheimer Hastalığı tanı kriterleri: • Demansa neden olabilecek diğer nörolojik, psikiyatrik ya da sistemik bozukluklar olmaksızın, başlangıç, prezantasyon ya da klinik seyirde varyasyonların bulunması durumunda konulabilir, • Demansa neden olabilecek, ancak demansın nedeni gibi görünmeyen ikinci bir sistemik ya da beyin hastalığının bulunması durumunda konulabilir, • Diğer belirlenebilir nedenlerinin dışlandığı, tek ve yavaş ilerleyici bir bilişsel bozukluğun bulunması durumunda, araştırma çalışması amaçlı olarak kullanılabilir. VI.KESİN Alzheimer Hastalığı tanısı kriterleri: • Muhtemel Alzheimer hastalığı klinik kriterleri; • Biyopsi ya da otopsiyle elde edilen histopatolojik kanıtlar. 15 Tablo 2.3. DSM-IV Alzheimer Tipi Demans İçin Tanı Kriterleri (2) A. Birden fazla bilişsel alanı içeren bozukluk kendini aşağıdaki iki maddeyi de kapsayacak şekilde gösterir : (1) Bellek bozukluğu (yeni bir bilgi öğrenme ve öğrenilmiş eski bir bilgiyi hatırlama yeteneğinin bozulması) (2) Aşağıda sıralanan bilişsel bozuklardan en az biri: (a) Afazi (dil bozukluğu) (b) Apraksi (motor işlevlerin normal olmasına karşın belirli motor eylemlerin yerine getirilmesi yeteneğinde bozulma) (c) Agnozi (duysal işlevlerin salim olmasına karşın nesneleri tanımakta güçlük) (d) Yürütücü işlevlerde bozulma (planlama, organize etme, sıralama, soyutlama) B. A1 ve A2 kriterlerinde tanımlanan bilişsel bozukluklar toplumsal ve mesleki işlevselliği ciddi biçimde bozmakta ve eski işlevsellik düzeyine göre anlamlı bir gerilemeyi temsil etmektedir. C. Seyir, sinsi başlangıç ve yavaş ilerleyici kognitif yıkım özelliklerindedir. D. A1 ve A2 kriterlerinde tanımlanan bilişsel bozukluklar aşağıda sıralanan nedenlerden herhangi birine bağlı değildir: (1) Bellek ve diğer bilişsel işlevlerde ilerleyici bozulmaya neden olabilecek merkez sinir sistemine ait diğer durumlar (örn. serebrovasküler hastalık, Parkinson hastalığı, Huntington hastalığı, subdural hematom, normal basınçlı hidrosefali, beyin tümörü) (2) Demansa neden olabileceği bilinen sistemik durumlar (örn. Hipotiroidizm, B12 vitamini ya da folik asid eksikliği, niasin eksikliği, hiperkalsemi, nörosifiliz, HIV enfeksiyonu) (3) İlaçlar ve madde kullanımı ile ilgili durumlar E. Bozukluklar deliryum seyri dışında ortaya çıkmıştır. F. Bozukluk başka bir eksen hastalığı ile açıklanabilir nitelikte değildir. AH’ında, kranial BT ve MRG’de gözlenen en tipik bulgular yaşa göre belirgin diffuz kortikal atrofi ventriküllerde genişleme, hipokampüs ve temporal lob hacminde atrofidir. 16 Henüz rutin kullanıma girmemekle beraber umut vaat edici olan beyinde amyloid birikmesinin miktarını gösteren, amyloidi işaretleyen 11C- labeled Pittsburgh Compound-B (PIB) maddesiyle yapılan PIB-PET (Pozitron emisyon kompüterize tomografi) henüz deneysel olup rutin uygulamaya girmemiştir. Yapılan bazı çalışmalarda AH tanısında tetkikin sensitivitesi % 63 ve spesifitesi % 93 olarak bulunmuştur (56, 58). Yine klinik pratikte henüz kullanılmamasına rağmen tanıya katkıda bulunabilen gelişmelerden bir tanesi beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemeleridir. Bunlardan en hassas olanı BOS’taki beta-amyloid 1-42 ve toplam tau/hiperfosforilize tau miktarıdır. AH’da amyloid konsantrasyonu düşük, tau konsantrasyonu yüksek bulunur. Bu yöntemin yapıldığı merkeze göre duyarlılık ve özgünlüğü değişmekle birlikte %80 oranlarına kadar çıkmaktadır. Ancak bunlar henüz standard testler arasına girmemiştir. Sonuç olarak son yıllarda mevcut kullanılan tedavilerin erken dönemden itibaren uygulanabilme şansının olabileceği şeklinde, yani AH’nın tanısının demans kliniği gelişmeden de konulabileceği yönünde gelişmeler olmuştur. Bu amaçlada PET ve BOS bulgularınında dahil olduğu yeni tanı kriterleri önerilmiştir. Önerilen bu kriterler çekirdek belirti olarak sinsi başlayıp yavaş seyreden bir epizodik bellek bozukluğu ve bunun yanında yapısal görüntülemede hippokampal/entorinal kortekste atrofi, PET ile yapılan moleküler görüntülemede amyloid birikimi, ya da BOS’ta tau proteininin yükselmesi / amyloid beta miktarının azalması bulgularından en az birinin mevcudiyetini öngörür (59, 60). 2.1.6. Alzheimer Hastalığında Klinik AH’ın ilk evresi olarak nitelendirilen hafif (erken) evredeki demanslı hastada semptomlar sinsi biçimde başlar ve sıklıkla hastalığın başlangıç zamanı kesin olarak söylenemez. Bu evrede unutkanlık ve işlevselliğin yitirilmesi ilk bulgulardandır. Unutkanlık ilk olarak soruların ve konuşulanların tekrarlanması, eşyaların yerinin bulunamaması şeklinde gösterir. Yakın tarihe ait öğrenilen bilginin geri çağrılmasındaki bozukluk yakın dönem olaylarının veya yeni tanışılan insanların isimlerinin hatırlanamaması ve aynı soruların 17 tekrarlanması ile sonuçlanır. Yine unutkanlıkla birlikte bazı hastalarda kelime bulma güçlükleri hasta yakınlarının dikkatini çeken başlıca özelliklerdendir. Hafif mekan ve zaman oryantasyon kusuru genellikle mevcuttur ve hasta iyi bildiği yerleri bulmak için bile yönlendirmelere veya tarihi söyleyebilmek için bazı hatırlatmalara ihtiyaç duyabilir. Hasta bu dönemde bilmediği yabancı mekanlarda kaybolabilir. Araç kullanırken tepkilerde yavaşlama, sinyalizasyona dikkatsizlik, yönleri karıştırma gibi güçlükler başlar. enstrumental yaşam aktivitelerinde (EGYA) bozulma giderek daha belirgin hale gelir. Muhakeme etme ve problem çözme de bozulmalar olduğundan banka işleri, banka kartı, cep telefonu kullanımı, fatura ödemeleri gibi mali işlerde hatalar yaşanır. Muhakemenin bozulması uygunsuz mali kararlar alınması veya daha fazla talepkar olma ile anlaşılabilir. Hobilerin (dikiş-nakış, bahçecilik, sanatsal uğraşılar, yetenek oyunları vb.) sürdürülmesinde zorluklar yaşanmaya başladığından giderek bunlar terk edilmeye başlanır. Yemek yemek, giyinmek, yıkanmak ve temel hijyende sıklıkla bir sorun yoktur. Genellikle iritabilite, duygulanımda küntleşme ve inkar eğilimi ile farkındalığın azalması dışında davranışsal belirtiler yoktur ve sosyal uygunluk göreceli olarak iyi korunmuştur. Ev işlerindeki becerikliliğinin kısmen yitirilmeye başlanması sıklıkla gözlemlenir. Görsel ve yazılı medyaya ilgi azalmıştır. Her hastada olmasa bile uyku kalitesi bozulmaya başlar. Cinsel ilgide azalma görülür. Eksikliklerin farkedilmesinin de katkısıyla bazı olgularda isteksizlik gibi motivasyonel belirtilerin ön planda olduğu depresyon kuşkusuz sık görülmektedir. Sonuç olarak erken evre Alzheimer hastalarında nörolojik fonksiyonlar genellikle normal olup nadiren psikiyatrik bozukluklar bulunur ve sıradan bir bakışla normal olarak görülürler. Muayenede yakın bellek ön planda olmak üzere, görsel-mekansal bozukluk, adlandırma güçlükleri, dikkat, uzak bellekte bozulmalar, soyutlama ve planlamada bozulmalar saptanır. Mini mental test skorları genellikle 20–25 arası değişir (2, 3). Orta evre demans belirtileri tipik olarak hastalığın başlangıcından 4 ile 7 yıl sonra ortaya çıkar ve hastalar giderek artan bir şekilde başkalarına bağımlı bir hale gelir. Yeni öğrenme artık hemen hemen hiç mümkün 18 olamamaktadır. Hasta ev dışındaki bağımsızlığını belirgin ölçüde yitirmiştir. Gözetimle sokağa çıkabilir ama yalnız kaldığı takdirde yolunu bulamaz ve kaybolur. Başkalarının evinde odaları karıştırabilir. Muhakeme etme ve problem çözme belirgin olarak bozulmuştur. Anlama, okuma ve yazma progressif bir biçimde bozulur. Birinci derece akrabaları hakkındaki bilgiyi genellikle korusa da, torunlarının sayısı, isimleri, okulları gibi bilgileri karıştırmaktadır. Evdeki işlevselliği belirgin olarak yüzeyselleşmiştir. Eşlik edip yönlendirmeksizin bulaşık yıkamak veya kıyafet değiştirmek gibi basit işler bile başarılamaz. Giyinme sırasında giysilerin sırasını karıştırma, mevsime ya da günün saatine uygun giysiyi seçmede zorlanma gibi güçlükler başlar. Yemek yeme esnasında problemler yaşanmaya başlar. Çatal bıçak ve kaşığı karıştırabilir ve giderek döküp saçarak yemek belirginleşir. Yıkanmakta yardım gereksinimi ortaya çıkar. Dil işlevlerin de bozulmalar görülebilir. Tamamlanamayan ve boşluklar içeren cümlelerle konuşur, yazılı ve sözel dilin anlaşılması zorlaşır. Bazen dilsel işlevlere ait bu problemler, dile dayanan testlerin yapılmasına engel olacak düzeyde olabilir. Sfinkter kontrolü seyrek gece kaçırmaları dışında sorunsuzdur. Tuvalet mekaniği, elini yüzünü yıkamak gibi işlevleri kendi başına yapabilmekle birlikte, bu konuda hijyen ve temizlenmede kısmi problemler yaşanabilir. Davranışsal belirtiler bu evrede ön planda olmaya başlar. Ajitasyon, huzursuzluk, gece gündüz disoryantasyonu, sözle ve fiziki saldırganlıklar, görsel halüsinasyonların yanı sıra hırsızlık, terkedilme ve sadakatsizlik gibi hezeyanlar olabilir. Uyku ritiminde bozulma belirginleşmiştir. Gece sık uyanmalar ve gündüz sık uyuklamalarla geçer. Bu dönemde MMSE skoru 10-19 arasında değişir (2, 3). Ağır (ileri) evre demansta hasta en temel işlevlerde bile bakıcısına tamamen bağımlı hale gelir. Eş ve çocuklarını anne babası ve kardeşleri ile karıştırır. Beraber kaldığı insanlarla 1. derece akrabalarını ayırtetmekte zorlanır ve birbirine karıştırabilir. Giyinmek, yıkanmak, yemek yeme gibi temel günlük yaşam aktivitelerinde tamamen bağımlı hale geldiğinden tam bir gözetim gerekmektedir. Bu evrenin sonlarında yutma güçlüğü de ortaya 19 çıkar. Kelime hazinesi son derece fakirleşir ve daha sonra tüm verbal yetenekler yitirilir. Mobilizasyon tamamen kayboluncaya kadar amaçsız dolaşma, amaçsız tekrarlayıcı hareketler izlenebilir. Terminal döneme yaklaştıkça mobilizasyon zorlaşır ve giderek oturmak dahi mümkün olmaz hale gelir. Televizyondaki kişileri ev içindeymiş gibi sanıp konuşmak, aynadaki kendi hayaliyle yabancıymış gibi konuşmak şeklinde davranışlar gözlenebilir. Tuvalet ve temizlenmede bozulmalar (idrar ya da gaita sonrası uygun biçimde temizlenme, sifonu çekme sorunları), idrar kaçırma giderek belirginleşir. Terminal evreye gelindiğinde hasta tamamen yatağa bağımlı ve hiç birşeyi anlamaz durumdadır. Disfaji ve kilo kaybı sıktır. Bu evredeki hastaların muayenesi son derece güçtür ve yapılabildiğinde ise global bir yıkım saptanır. Bu evrede MMSE 0-9 arasındadır (2, 3). Özet olarak Alzheimer hastalığının doğal seyri kronik progresif bir seyirdir. Hastalık tedavi ile ya da spontan duraksamalar gösterse dahi yıllar içinde sürekli ilerler ve terminal evreye ulaşan tüm hastalar tüm zihinsel işlevlerini yitirerek tamamen bakım hastası haline gelirler. Hastalığı evreleyen birçok ölçüt olmakla beraber klinik pratikte en çok işe yarayan hastalığı işlevsellik açısından kabaca üçe ayırmaktır: İlk evrede hastalar ya kendi kendilerine ya da hatırlatma ve yönlendirme ile günlük işlevlerini yapıp yürütebilirler. Ancak orta evreye gelindiğinde hastaları yönlendirmek yeterli olmayacağından, temizlik, giyinme-soyunma, yemek yeme gibi işlevler için yardım etmek gerekir. Ayrıca bu dönemde ortaya çıkan davranış problemleri ile akılcı bir şekilde mücadele etmek gerekir. İleri evre hastalar ise tüm günlük yaşam aktiviteleri açısından tamamen bağımlı hale gelirler. Bu evrede sıklıkla idrar ve dışkı inkontinansı ortaya çıkar. Terminal safhaya gelindiğinde ise hastalar yürüme işlevlerini de yitirirler ve yatağa bağımlı hale gelirler. Bu aşamadan sonra bile hastalar iyi bir bakımla yani oluşabilcek problemlere yönelik (aspirasyon pnömoni, enfeksiyon, bası yarası vs) önlemlerle yıllarca yaşayabilirler. Ölüm genellikle malnütrisyon, dehidratasyon, enfeksiyonlar gibi sistemik sebeplerden olur. Hastaların tanıdan itibaren beklenen ortalama yaşam süreleri ortalama 7-10 yıldır (2, 3, 61, 62). 20 2.1.7. Alzheimer Hastalığında Tedavi AH’nın bugün için kür sağlayan ya da progresyonunu engelleyen kesin bir tedavisi yoktur. Kullanılan tedaviler hastalık seyrini kısmen yavaşlatmaya yönelik semptomatik tedavilerdir. Hastalığın nöropatolojisinde birden fazla faktörün yer alması nedeniyle, AH oluşumunun engellenmesi, hastalığın seyrinin yavaşlatılması tedavisinde değişik stratejilerin kullanılmasını zorunlu kılmaktadır. AH’nın patogenezinde öne çıkan iki nörotransmitter asetilkolin ve glutamat aynı zamanda tedavi stratejisinide oluşturmaktadır. Kullanılmakta olan tedaviler kolinerjik eksikliği gidermeye veya glutamat ekzotoksisitesini önlemeye yöneliktir (63, 64). AH’nın farmakolojik tedavisinde iki ana grup ilaç kullanılmaktadır. Hastalık patogenezinde en önemli kompnentlerden biri ve bilişsel bozukluğun temel sorumlusu kolinerjik nöronlardaki kayıp ve dolayısı ile beyinde azalan asetilkolin miktarıdır. Birinci grup ilaçlar asetilkolini sinaptik aralıkta yıkarak etkisini sonlandıran kolinesteraz (ağırlıklı olarak asetilkolin-esteraz, daha az işlevsel olan butirilkolin-esteraz) enzimlerini inhibe ederler (64, 65). Bu gruptaki çıkış sırasına donepezil, rivastigmin ve galantamin olmak üzere üç ilaç bulunmakta ve bunlar AH’nin erken ve orta evresi için kullanılmaktadır. Bu inhibisyon sayesinde asetilkolinin sinaptik aralıkta kalış süresi, miktarı ve dolayısyla da post-sinaptik etkisi uzar. (17, 66, 67). Yapılan farklı birçok geniş ölçekli, randomize, kontrollü çalışmalar ile her üç ajanın etkinliği gösterilmiştir. Bu ajanların etkinliği yapılan metaanalizlerde ufak farklılıklar dışında benzerdir. İlaçların efektif dozları, rivastigmin için 6-12 mg, donepezil için 5-10 mg, galantamin için 16-24 mg’dır (68-70). Bu ilaç grubunun, en yüksek etkinliğin gözlendiği inhibisyon düzeyi yan etkilerin yararlı etkiler karşısında ağır basmaya başladığı noktaya yakındır. Bu nedenle ilaçların idame dozu tolere edilebilen maxiumum doz olmalıdır. Kolinesteraz inhibitörlerinin ciddi yan etkileri olabilmesine karşın yeni ikinci kuşak asetilkolinesteraz inhibitörleri olan donepezil, rivastigmin ve galantamin genellikle daha yüksek düzeyde kolinesteraz inhibisyonu sağlayıp, daha az sayıda kolinerjik yan etkiye yol açar. Bunun muhtemel nedenleri arasında yarı ömürlerinin uzun olması, asetilkolin esteraz spesifisitelerinin yüksekliği 21 ve santral sinir sistemindeki belli etki bölgeleri bulunmasından kaynaklanmaktadır (64, 70). Kolinesteraz inhibitörleri ile ilgili bildirilen en sık yan etkiler bulantı, kusma, ishal, kilo kaybı, uykusuzluk, kas krampları, bradikardi, senkop ve yorgunluktur. Yan etkiler genellikle hafif ve tolere edilebilirdir. Nadiren ilacın kesilmesi gerekmekte olup kesilmesiyle birlikte yan etkiler geri dönüşlüdür. Mevcut kullanılmakta olan üç ilaca ayrı ayrı bakıldığında benzer yan etki profiline sahip oldukları görülmekle birlikte aralırında ufak farklılıklar bulunmaktadır. Rivastigminin gastrointestinal yan etkilerinin biraz daha sık olup, donepezilin ise daha fazla uykusuzluk, kas krampları ve gece kabusları yapabilme ihtimali mevcuttur. Ancak her üç ilaçta da ilacın düşük dozda başlanılarak, dozun yavaş yavaş artırılması ve ilacın yemekler ile birlikte alınması yan etkileri azaltmaktadır. Nadiren gözlenebilen bradikardi ve kalp bloğu açısından tedbirli olunmalı ve hastaya bu konuda bilgi verilmelidir. Bu nedenle negatif kronotropik ajanlarla birlikte kullanılmamalıdır. Kolinesteraz inhibitörlerinin ilaç-ilaç etkileşimleri oldukça azdır. Rivastigminin p450 ile ilişkisinin olmaması bir avantaj gibi gözükse de donepezilin de bu sistem üzerinden bir ilaç etkileşimi henüz tarif edilmemiştir. Bazı ilaçlar galantaminin biyoyararlanımını etkileyebilmekle birlikte klinik pratikte bunun önemi belirsizdir. Rivastigminin kolinesterazla birlikte butirilkolinesterazı da inhibe etmesinin yanısıra özellikle halüsinasyon, sanrı gibi psikotik semptomlarda daha üstün olması, donepezilin yarı ömrünün uzun olması nedeniyle günde tek doz alınması ve galantaminin uyku düzeni üzerine olan pozitif etkileri bu ilaçlar arasındaki farklılıklardandır (2, 64, 71-73). Alzheimer hastalığı tedavisinde ikinci bir hedef nörotransmitter glutamattır. Glutamat post-sinaptik NMDA reseptörlerinde sürekli bir uyarıyla sinaptik ekzotoksisiteye sebep olmaktadır. Memantin tedavide kullanılan ikinci grup bir ilaç olup voltaj bağımlı, nonkompetitif, selektif, orta seviyede afinite gösteren bir NMDA reseptör antagonistidir. Bu özelliği sayesinde presinaptik glutamaterjik terminallerden, membran instabilitesi sonucu oluşan, postsinaptik NMDA reseptörlerinde glutamat hiperkativitesini inihibe etmektedir. Memantin tek başına kullanıbildiği gibi kolinesteraz inhibitörleri ile 22 kombine edilerek kullanılabilir ve AH’ında orta ve ileri evrede kullanım endikasyonu bulunmaktadır (74). Memantinin genel durum, kognisyon ve davranış semptomları (ajitasyon, irritabilite, anormal motor davranış, yeme değişiklikleri vs) üzerine yararlı etkileri yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. Ayrıca memantinin güvenirliliği konusundaki çalışmaların çoğunda memantinin hiçbir yan etkisi plasebodan daha fazla bulunmamıştır (75, 76). Günlük 5 mg dozunda başlanır ve doz yavaş bir şekilde artırılarak 1 ayın sonunda günde 20 mg dozuna çıkılır. Nadir olmakla birilikte en sık saptanan yan etkiler ajitasyon, üriner inkontinans, üriner infeksiyon ve insomniadır. Ancak çalışmaların pek çoğunda tüm bu yan etkiler plasebo ile benzer oranlardadır (77). Memantin ve kolinesteraz inhibitörlerinin faydalı etkilerine rağmen günümüzde AH’nın patolojik seyrini değiştirdiği bilinen bir ilaç henüz mevcut değildir. Memantin ve kolinesteraz inhibitörleri hastalığın klinik seyrini yavaşlatsa da patolojik değişkliklerin ilerlemesini durdurduklarına dair kanıtlanmış bir bir bulgu yoktur. Aynı zamanda bu ilaçlar hafif kognitif bozukluğu (HKB) hastalarının AH’na ilerlemesine de engel olamamaktadır. Bu nedenle koruyucu olarak kullanılma endikasyonları yoktur (2). Etkinlikleri kanıtlanmış kolinesteraz inhibitörleri ve memantinin yanı sıra başka ilaçların da AH tedavisinde kullanımına ilişkin tartışmalıda olsa bilgiler günümüzde mevcuttur. Bunlar arasında gingko biloba deriveleri, pirasetam ve benzeri nootropikler, östrojenler, NSAID’ler ve steroidler, statinler, antioksidanlar, çeşitli vitaminler sayılabilir. Bu ilaçlardan bazılarının yapılmış olan retrospektif veya prospektif çalışmalarda etkinlik işaretleri bulunmuş olsa da bugün için hiçbiri AH’nın tedavisi ya da korunmasında önerilmemektedir (78, 79). AH’ında özellikle orta evreden itibaren ortaya çıkan nöropsikiyatrik semptomların tedavisinde antidepresan ve antipsikotik ilaç ihtiyacı ortaya çıkmaktadır. Psikotik semptomların tedavisinde psikolojik yardım, hastanın güvenliğini sağlamak üzere çevrenin düzenlenmesinin yapılması, davranış tedavisi standart yaklaşım olmalıdır. Verilen antipsikotik ilaçların bunları kolaylaştırmak adına geçici bir süreliğine verilmesi gerektiği unutulmamalıdır 23 (80). Bu amaçla yan etki profilleri nedeniyle atipik antipsikotikler tipik antipsikotiklere göre öncelikli olarak önerilmektedir. Atipik antipsikotikler arasında klozapin, olanzapin, risperidon, ketiapin ve ziprasidon yer almaktadır. Yaşlılardaki özellikle demansiyel psikozda tavsiye edilen 3 ilaç olan ketiapin (25-100 mg), olanzapin (2.5-5 mg), risperidon (0.5-1 mg) sıklıkla düşük dozlarda kullanılmaktadır (2). Geleneksel antipsikotiklerin değişik derecelerde dopaminerjik, alfa-adrenerjik, antikolinerjik ve antihistaminik etkileri olduğundan tremor, bradikinezi, akatizi, rijidite ve distonik reaksiyonlara neden olabilmektedir. Atipik antipsikotiklerin ise tipik olanlardan ayıran özellik ise bahsedilen ekstrapiramidal sistem belirtileri ve tardiv diskinezi riskinin daha düşük olmasıdır (81). Ancak buna rağmen Alzheimer olgularında ister atipik isterse tipik olsun antipsikotik kullanımının ciddi sonuçlara neden olabileceği bilinmelidir. Yapılan bazı randomize plasebo kontrollü çalışmalarda atipik antipsikotik kullanan demans hastalarında serebrovasküler olayları ve ani ölümlere neden olabileceği saptanmıştır. Bu nedenle Food and Drug Administration (FDA) yaşlılarda bu ilaçların mortaliteyi artırabileceği yönünde bilgilendirme amaçlı prospektüslere bu ibare eklenmesini önermiştir (82-84). 2.2. Alzheimer Hastalığında Otonom Disfonksiyon ve Önemi Morbidite ve mortaliteyi artıran sonuçları ve birçok kronik hastalık ile ilişkisi nedeniyle, özellikle yaşlı popülasyonda otonom disfonksiyonun değerlendirilmesi önem arz etmektedir. Düşmeler ve kardiyak disritmiler yaşlılarda otonom disfonksiyonunun da katkısıyla sık karşılaşılan önemli sonuçları olan durumlardır. Bu sıklık, beraberinde bulunan ve sinir sistemi tutulumu olan komorbidite sayısı arttıkça daha da artmaktadır. Yapılan çalışmalar neticesinde AH olanlarda otonomik disfonksiyona bağlı olarak düşmeler ve disritmilere bağlı problemler normal popülasyona göre çok daha sık oluşabilmektedir. Ortostatik hipotansiyon ve aynı zamanda yaşlılarda da sık görülen karotis sinus duyarlılığı sendromu gibi aralıklı hipotansiyon atakları demans sürecinde de sıklıkla görülmekte olup çalışmalarda demanslılarda ortostatik hipotansiyon %40-60 oranında görülürken kontrol 24 grubunda %4-33 oranında görülmektedir (85-89). Dolayısıyla bu hasta grubunda otonom disfonksiyonunun saptanması önemlidir. AH patofizyolojisinin otonom disfonksiyon ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Gerek daha önce yapılan ufak ölçekli çalışmalarda gerekse epidemiyolojik çalışmalarda kardiyovasküler hastalıkların ve risk faktörlerinin AH gelişiminde ve progresyonunda önemli bir faktör olarak ortaya çıkması bu görüşü desteklemektedir. Birçok epidemiyolojik ve klinik veri kardiyovasküler faktörlerin sadece VaD’ın patogenezinde değil, aynı zamanda AH patogenezinde de rol oynadığını göstermektedir (4). Yaşlanmayla sıklığı artan HT, DM serebrovasküler hastalık, atriyal fibrilasyon, hiperlipidemi gibi hastalıklarla birlikte vasküler risk faktörlerinin varlığı AH oluşumunda ve oluştuğunda da kognitif azalmada olumsuz bir rol oynayabileceğini desteklemektedir (90, 91). Bu veriler, eşlik eden kardiyovasküler hastalığı olmayan erken evre Alzheimer hastalarındaki endotelyal disfonksiyonu gösteren ve vasküler tutulumun AH gelişimi için sadece bir risk faktörü olmadığını, aynı zamanda AH’daki esas patolojilerden biri olduğunu belirten literatürle de paralellik göstermektedir (92). AH’da nörovasküler instabiliteyi gösteren ortostatik hipotansiyon, karotid duyarlılığı ve yaşla ilişkili düşmelerin sıklığı beklenenden daha fazla artmış olarak bulunmuştur (93). Bu bulgular AH’da iyi bilinen irreversibl kognitif bozukluğun yanısıra otonomik kardiyovasküler değişikliklerin varlığına işaret etmektedir. Sonuçta bugün için net olarak kanıtlanamasa da mevcut bulgular hastalık patogenezinde önemli bir rol alan beta amiloid proteinin, farklı yolaklarla, nöronları ve damar yatağını zedeleyebileceğine ve endotel fonksiyonlarını bozabileceğine işaret etmektedir. AH’ının etiyopatogenezindeki varsayılan önemli hipotezlerden bir tanesi vasküler hipotezdir. Vasküler hipotezde hastalık gelişimi, β amiloidden ziyade kardiyovasküler problemelerle ilişkili olarak kronik ve epizodik hipotansiyona bağlı serebral hipoperfüzyon, serebrovasküler yetmezlik gibi problemlerin tetiklediği yaşa bağlı ilerleyen nöron hasarına bağlanmaktadır. Bu teoriye ilişkin son veriler AH’nın erken döneminde serebral hipoperfüzyon 25 olduğunu ve nörodejeneratif sürecin tetiklenmesinde rolü olduğunu desteklemektedir. Hayvan çalışmalarında bilateral karotid arter oklüzyonu sonucu oluşturulan geçici serebral hipoperfüzyon sonucu sinaptik plastisitede azalma ve kognitif disfonksiyonda ilerleme olduğu görülmüştür (94). Kalıcı karotid arter oklüzyonu sonrası beyinde β-amiloid miktarının arttığı görülmüştür. Üç yıllık izlemde HKB olanlarda posterior singulat korteksteki hipoperfüzyonun demansa ilerlemesi için prediktif olabileceği belirtilmiştir (95). Yapılan epidemiyolojik çalışmalarda bunu destekleyen bulgular mevcuttur. 1990 yılında yapılan toplum tabanlı Rotterdam çalışmasında 7000 ‘in üzerinde demanslı ve demansı olmayan geriatrik hasta değerlendirildiğinde hastalık ile ilgili ilginç gerçekler açığa çıkmıştır. Bu çalışma vasküler hastalık gelişiminde risk faktörü olan veya vasküler hastalık varlığına işaret eden DM, HT, hiperkolesterolemi, hiperhomosisteinemi, atrial fibrilasyon, alkolizm, sigara, trombotik episodlar ve ateroskleroz varlığının aynı zamanda AH için de risk faktörü olduğu gösterilmiştir (96-98). Sonraki yıllarda yapılan çalışmalarda AH gelişme riski ile yüksek kan fibrinojen seviyesi, iskemik atak, hipotansiyon, ve aritmi varlığı gibi faktörler de ilişkili bulunmuştur. Aynı zamanda bu faktörler VaD için de risk faktörleridir (97, 99- 102). Aslında ayrı bir sınıf demans nedeni olarak değerlendirilse de AH’ında da VaD’da görülene benzer patofizyolojik damar harabiyetinin varlığı bu iki tablonun birliktelik gösterdiğini ve iç içe geçtiğinin kanıtıdır (103-105). Ayrıca AH’nda normal populasyona göre serebrovaskuler ve kardiyovasküler hastalık sıklığının artmış olması ve korunmada kullanılan statin, ACE inhibitörleri, kalsiyum kanal blokörleri gibi vasküloprotektif ajanların AH sıklığını azalttığına dair bulguların varlığı AH gelişiminde vasküler nedenlerin bir etken olduğu teorisini desteklemektedir (100, 106-109). Asetilkolin parasempatik nörotransmisyonda ve pre-gangliyonik sempatik nörotransmisyonda rol oynamaktadır. Bu nedenle Alzheimer hastalarındaki kolinerjik defisite bağlı olarak otonom fonksiyon bozukluğu gelişebileceği hipotezi öne sürülmüştür. Aslında AH’ında otonomik sistemin 26 tutulumunun üstelik erken dönemde olması şaşırtıcı değildir. Braak ve ark. yaptığı bir çalışmadaki evreleme sisteminde AH’ında fosforilize olmuş tau proteinlerinden oluşan nörofibriler hücre iskeletinde oluşan değişiklikler santral otonomik ağı etkilemekte ve hastalık sürecinde hücre ölümü oluşmaktadır. Bu evrelemede otonomik sistem elemanlarından hipotalamus ve amigdala AH’ın erken evrelerinde etkilenmekte iken insular korteks ise AH’nın preklinik evrelerinde etkilenmektedir. İnsular korteks santral otonomik ağın hem sempatik hem parasempatik iletilerin hipotalamusa geçtiği anahtar noktadır (110, 111). Yine benzer şekilde 2001’ de Braak ve ark. yaptıkları postmortem çalışmada da beyin otonomik çekirdeklerinin AH’ın preklinik dönemde etkilenebileceğini söylemişlerdir (112). Özet olarak yapılmış olan çalışmaların birçoğu, Alzheimer hastalığının daha preklinik döneminde başlayan hastalığa eşlik edebilecek otonom disfonksiyon varlığını desteklemektedir. Kardiyak aritmi, düşme ve bunların sonucunda oluşacak problemler gibi önemli sonuçları olması nedeniyle otonom disfonksiyonun saptanması önemlidir. Çünkü Alzheimer hastalığına eşlik eden otonom disfonksiyonun varlığı morbidite ve mortalitenin artmasına neden olacaktır. Otonomik disfonksiyonu göstermede kullanılan invaziv ve noninvaziv birçok test vardır. Son yıllarda bunlardan özellikle daha önce kardiyovasküler problemleri olan hastalarda otonom disfonksiyonunu gösteren ve 24 saat holter elektrokardiografi bilgilerine dayanan KHT, KHD ve QT dinamisitesi yer almaktadır. Bu paremetlerin birçok alt birimi de mevcuttur. Daha önce yapılan kısıtlı sayıda çalışmada bu testlerden bazıları ile AH’ında otonom disfonksiyona bakılmıştır. Algotsson ve ark. yaptığı çalışmada 29 Alzheimer hastasında otonom fonksiyonlar RR varyasyon testi, valsalva manevrasına kalp hızı reaksiyonu ve tilt testi ile değerlendirilmiştir. Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında Alzheimer hastalarında hem parasempatik, hem de vazomotor sempatik fonksiyonlarda bozukluk saptanmıştır (113). Giubilei ve ark. tarafından 12 Alzheimer hastası ile yapılan bir çalışmada kalp hızı değişkenliği kontrol grubuna göre belirgin olarak düşük saptanmıştır (114). Wang ve ark. yaptığı çalışmada ise 23 Alzheimer hastası 27 ve 23 kontrol grubunun kardiyovasküler otonom fonksiyonları RR varyasyonu, sempatik cilt cevabı ve ortostatik kardiyovasküler refleksler ile değerlendirilmiştir. Çalışma sonucunda Alzheimer hastalarında, esas olarak parasempatik fonksiyonlarda olmak üzere, hafif derecede otonom fonksiyon bozukluğu saptanmıştır (115). Yakın zamanda yapılan bir çalışmada kalp hızı değişkenliği ile otonom fonksiyonları değerlendirmek için Alzheimer hastalığı olan olgular, VaD’ı olan olgular ve kognitif fonksiyonları normal olan olgular Allan ve ark. tarafından değerlendirilmiştir. Çalışma 14 Alzheimer hastası, 20 VaD hastası ve 80 kontrol ile yapılmıştır. Otonom fonksiyonlar frequency-domain kalp hızı değişkenliği ile değerlendirilmiştir. Çalışma sonucunda kalp hızı değişkenliği açısından her 3 grup arasında fark bulunamamıştır (116). Günümüze kadar yapılan çalışmalarda AH ve otonom fonksiyon ilişkisi kısmen ortaya konulmuştur. Bununla birlikte çalışma sonuçları arasında fikir birliği yoktur. Bu nedenle AH ve otonom fonksiyon ilişkisini değerlendirmek için bu çalışmanın yapılması planlanmıştır. Bu çalışmayı daha öncekilerden ayıran önemli noktalardan birisi otonom fonksiyonu etkileyebilecek hastalığı olanlar ve otonom fonksiyonu etkileyebilecek ilaç kullananların çalışmaya dâhil edilmemiş olmasıdır. Diğer önemli bir nokta da KHD’nin daha çok parametre ile değerlendirilmesi ve KHT’nin de değerlendirilmesidir. Sonuç olarak bu çalışmanın amacı AH teşhisi konulan olgularda otonomik disfonksiyonun göstergesi olan KHD, KHT ve QT dinamisite parametrelerinin kontrol grubu ile karşılaştırılmasıdır. 28 2.3. Otonom fonksiyonun değerlendirilmesi Otonomik fonksiyon bozukluğu yönünden araştırılacak olan her hasta anamnez ve fizik muayene ile ayrıntılı olarak değerlendirilmelidir. Anamnez alınırken ortostatik semptomların varlığı, derecesi, tetikleyici nedenler, eşlik eden belirtiler (çarpıntı, bulantı, anksiyete hali, solukluk, soğukluk, terleme bozuklukları, ağız ve göz kuruluğu, gastroparezi, diyare, konstipasyon, sık idrar yapma, mesanenin tam boşalmaması, idrarı başlatmakta zorluk, cinsel işlev bozukluğu semptomları) yönünden birey detaylı sorgulanmalıdır. Fizik muayenede tansiyon, kalp hızı, terleme, alopesi ve hipertrikoz gibi trofik değişiklikler, pupil çapı, pupilin akomodasyona ve ışığa yanıtı gibi uyarıcı bulgulara dikkat edilmelidir. Otonomik disfonksiyonu göstermede kullanılan invaziv ve noninvaziv birçok test vardır. Bu testler aşağıda Tablo 2.4’de özetlenmiştir. Tablo 2.4. Otonomik fonksiyonların değerlendirilmesinde kullanılan testler • Derin Solunuma Kalp Hızı Yanıtı • Valsalva Manevrası • Valsalva Oranı • Barorefleks Duyarlılığı • Ayakta Durmaya Kalp Hızı Yanıtı • Pressör İlaçların İnfüzyonu • Kalp hızı değişkenliği, Kalp hızı türbülansı, QT dinamisitesi • Pupil testleri %4 Kokain, %0,1 Adrenalin • İzometrik Egsersize Kan Basıncı Yanıtı • Soğuk Uygulama • Terleme Testleri · Sempatik Deri Yanıtı (SSR) · Termoregulatuar Terleme Testi · Akson Refleksi (Qsart) • Radyant Isıtma • Emosyonel Stres • Ayakta Durmaya veya Vertikal TİLTE Kan Basıncı Yanıtı Otonom sinir sistemi disfonksiyonu varlığının tespiti malign kardiyak aritmi, kardiovasküler senkop ve düşmeye bağlı morbidite ve mortalite riski ile karşı karşıya olan yaşlıların saptanmasını sağlar. Yaşlı bireylerde otonom disfonksiyonu tespit etmeye yönelik yapılacak testlerin seçimi iyi yapılmalıdır. Valsalva manevrası, barorefleks duyarlılığı, pressör ilaçların 29 infüzyonu, karotis sinüs masajı gibi invaziv testlerin yapıldığı hastalarda ventriküler fibrilasyon ve asistol gelişme riski mevcut olduğundan riskli olmayan yöntemler tercih edilmelidir. Hastaların bu açıdan invaziv olmayan yöntemler ile değerlendirilmesini sağlayan testler günümüzde mevcuttur. Bunlar arasında özellikle daha önce kardiyovasküler problemleri olan hastalarda otonom disfonksiyonu gösteren ve 24 saat holter elektrokardiografi bilgilerine dayanan KHT, KHD ve QT dinamisitesi yer almaktadır (14, 117, 118). KHD, zaman içinde kalp hızında ortaya çıkan değişiklikleri veya kalp ritminde ortaya çıkan periyodik farklılıkları tanımlamak için kullanılan bir terimdir. Diğer bir deyişle KHD parametreleri, kalbi kontrol eden otonom sinir sisteminin iki temel bileşeni olan sempatik ve parasempatik sistem arasındaki ilişkiyi gösterir. KHT baroreseptör sensitivitesinin iyi bir göstergesi olup, kalp üzerindeki merkezi kontrolün barorefleks sensitivite bileşeni hakkında fikir verir (13). Anormal QT dinamisitesi ise ventriküler repolarizasyona anormal hız adaptasyonunu gösterir ve myokardiyal hassasiyetinin önemli bir göstergesidir. Ventriküler repolarizasyon anormallikleri otonom sinir sisteminin myosit aksiyon potansiyeline etkilerini gösterir (14). 2.3.1. Kalp Hızı Değişkenliğinin Değerlendirilmesi KHD analizi kardiyovasküler ve non-kardiyovasküler birçok hastalıkta otonomik disfonksiyonu değerlendirmede kullanılan yaygın, güvenilir ve noninvaziv bir metottur (119). KHD analizi iki yöntemle yapılır: Zaman alanı (time domain) ölçümleri (Tablo 2.5) ve Frekans alanı (frequency domain) ölçümleri (Tablo 2.6) analizidir. Zaman alanı ilişkili parametrelerin analizi ile sinüs düğümünden çıkan normal atımlar arasındaki mesafeler ve kalp hızı, kayıdın tümünde her an için hesaplanır (12). Zaman alanı ölçüm analizi ritimdeki değişimin miktarını verirken frekans alanı ölçümleri analizi, kalp hızının farklı frekanslardaki periyodik dalgalanmalarını ölçer (120). Zaman ve frekans alanı ölçümleri arasında güçlü korelasyon vardır (12, 121). 30 KHD’nin zaman alanı ilişkili parametreleri kullanım kolaylığı ve yaygınlığı nedeni ile çalışmalarda sıkça tercih edilen parametrelerdir. Yirmi dört saatlik EKG kayıtlarındaki normal atımlar arasındaki zaman aralıklarının analizi esasına dayanır. Bu metod ile anlık kalp hızı ölçülebildiği gibi herhangi bir zaman dilimindeki normal QRS kompleksleri arasındaki kalp hızı da ölçülebilmektedir. Sürekli bir elektrokardiografi kaydında tüm QRS kompleksleri saptanır ve normal-normal aralıkları (NN) diye adlandırılır. Sonuç olarak KHD kalp hızı ve NN aralığındaki anlık değişimleri yansıtır. Zaman alanı ilişkili KHD ölçümü için birçok indeks geliştirilmiştir. Bu yolla hesaplanabilen basit zaman ilişkili KHD parametreleri ortalama kalp hızı, ortalama NN aralıkları, en uzun ve en kısa NN aralıkları farkı ve gece-gündüz kalp hızı farkıdır. Seri kalp hızı kayıtları ve özellikle de 24 saat süresince kayıt yapılmış ise daha karmaşık istatistiksel zaman ilişkili KHD değeri elde edilebilir. Bunlar iki grup halinde incelenebilir. Birinci grup ölçümler direk NN aralıklarının veya anlık kalp hızının kullanılması ile elde edilenlerdir. İkinci grup ise NN aralıklarının farkından elde edilenlerdir. İkinci grup KHD’nin kayıt esnasındaki durumlar ile değişimini de göstermesi açısından değerlidir (uyku, dinlenme, egzersiz vb.) (12, 119-121). Zaman ilişkili parametrelerden başlıcalarını kısaca özetleyecek olursak; SDNN: Hesaplanabilen en basit değişken olup inceleme boyunca olan NN aralıklarının standart sapmasıdır. SDNN kayıt peryodundaki değişkenlikten sorumlu siklik bileşenleri gösterir. Bu nedenle SDNN otonomik sinir sistemi dengesinin genel bir ölçümüdür. SDNN birçok çalışmada 24 saatlik periyotlarda hesaplanmıştır. Dolayısı ile kısa dönem yüksek frekans değişiklerini ve 24 saatlik düşük frekans bileşenlerini gösterir. Bundan dolayı ölçüm süresi kısaldıkça KHD’nin toplam varyansı azalmaktadır (122). SDNN indeksi ise her 5 dakikalık segmente ait NN intervallerinin standart deviasyonunun ortalamasıdır. SDANN: 5 dakikalık kısa peryotlardaki ortalama NN aralıklarının standart deviasyonudur (12). 31 RMSSD: NN aralıklarının değişkenliğinden hesaplanan RMSSD ardışık normal NN intervalleri arasındaki farkların karelerinin toplamının ortalamasının kareköküdür (12, 121). NN50: Tüm kayıt boyunca ardışık olup 50 milisaniyeden büyük fark olan NN aralıklarının sayısıdır. Bununla bağıntılı olarak pNN50 ise NN50’nin tüm NN aralıklarına oranıdır. pNN30’ da 24 saatlik kayıt süresince ardışık normal NN intervalleri arasında 30 msn’den büyük fark olanların yüzdesi olarak tanımlanır. Tüm bu kısa dönem ölçüm parametreleri yüksek frekanslı değişkenliğin birer göstergesidirler (12, 121). Sonuç olarak zaman alanı ilişkili KHD ölçümü için birçok indeks geliştirilmiştir. NN aralığından doğrudan hesaplanabilen değişkenlerden olan SDNN, SDANN ve SDNN indeksinde diürnal etkileşim söz konusudur ve kalp hızına, solunuma bağlı oluşan kısa süreli etkilerin katkısı azdır (12, 123). NN intervalleri arasındaki farklardan hesaplanan indeksler (RMSSD, pNN50) kısa süreli ölçümler olup kalp hızındaki yüksek frekanslı varyasyonları gösterirler. RMSSD daha üstün istatistiksel özellikleri olması açısından pNN50 ve NN50 parametrelerine tercih edilmelidir. Bunlar kalp hızındaki diürnal ve diğer etkilerden tamamen bağımsız olup vagal yoldan düzenlenen otonom tonüsdeki değişiklikleri yansıtırlar (12, 123). İstatistiki metodlar kullanılarak elde edilen bu ölçümlerin yanı sıra geometrik yöntemler kullanılarak elde edilen parametreler de mevcuttur. Bunlardan en sık kullanılanı triangular indeks’tir. Bu parametre genelde KHD’ni yansıtır fakat düşük frekanslı ve uzun süreli bileşenlerden daha fazla etkilenmektedir (12, 123). Unutulmaması gerekli diğer bir önemli nokta ise KHD’deki kısa ve uzun dönem bileşenlerini gösteren parametrelerin birbirlerinin yerine kullanılamayacağı gibi, kayıt süreleri farklı ise bu parametrelerin karşılaştırılmayacağıdır. 32 Tablo 2.5. Kalp Hızı Değişkenliğinin Zaman alanı (time domain) ilişkili parametreleri ve anlamları (12). Parametre Anlamı HR Kalp hızı ortalaması HR.DAY Gün içi kalp hızı ortalaması HR.NIGHT Gece kalp hızı ortalaması SD 5 dakikalık kalp hızı değişkenliği epizotlarının aritmetik ortalaması SDNN (ms) İnceleme boyunca NN aralıklarının standart sapmasıdır SDNN indeksi (ms) Her 5 dakikalık segmente ait NN intervallerinin standart deviasyonunun ortalaması SDANN (ms) 24 saatlik kayıt süresince 5’er dakikalık dilimler halinde alınan segmentlere ait ortalama NN intervallerinin standart sapması PNN50 (%) 24 saatlik kayıt süresince ardışık normal NN intervalleri arasında 50 msn’den büyük fark olanların yüzdesi PNN30(%) 24 saatlik kayıt süresince ardışık normal NN intervalleri arasında 30 msn’den büyük fark olanların yüzdesi RMSSD (ms) 24 saatlik kayıt süresince ardışık normal NN intervalleri arasındaki farkların karelerinin toplamının aritmetik ortalamasının karekökü Triangular index: Tüm NN interval sayısının mod uzunluğundaki NN intervali sayısına bölümü VARINDEX Değişkenlik indeksi Frekans alanı ilişkili parametreler, 5 dakikalık kısa kayıtlardan ya da 24 saatlik uzun dönem kayıtların 5’er dakikalık bölümlerinden incelenebilmektedir. Frekans ilişkili parametrelerinin analizi, KHD parametrelerinin değişik frekans aralıklarındaki 3 major bileşenden oluşması esasına dayanır. Birincisi yüksek frekans (HF, 0,16 ile 0,40 Hz arasındaki spektral komponent), ikincisi düşük frekans (LF, 0,04 ile 0,15 Hz arasındaki spektral komponent) ve son olarak üçüncüsü olup ayrı bir spektral pikten ziyade frekans aralığı LF bileşenine yaklaşırken gücündeki progresif düşüş ile karakterize olan çok düşük frekans (VLF) bileşeni (<0,04 Hz spektral komponent)’dir. 33 Kısa dönem kayıt parametreleri olan HF, LF ve VLF 2-5 dakikalık kayıtlardan hesaplanır. LF ve HF’nin merkezi frekans ve güç dağılımı sabit olmamakla birlikte kalbin otonomik ayarlamaları ile bağıntılı olarak değişim gösterir (12, 124-126). VLF parametresinin fizyolojik açıklaması ve ilişkili olduğu fizyolojik olaylar net ortaya konamadığından KHD parametreleri arasında, kısa dönem bileşenlerinden kullanımı önerilmeyen bir parametredir. VLF, HF ve LF güç bileşenleri ölçümleri genelde milisaniye kare (ms2) olarak hesaplanır. Düşük ve yüksek frekanslar mutlak değerleri ile ifade edilmesi durumunda toplam güçteki değişim nedeniyle otonomik dengedeki oynamaların yanlış yorumlanmasına neden olur. Bu nedenle normalize ünite cinsinden hesaplanarak mutlak değerleri ile birlikte verilmelidir. Yani frekans alanındaki göreceli değişiklikleri değerlendirmek için LF ve HF ayrıca normalize edilmiş üniteler (Xnu) olarakta; normalize HF gücü (HFnu =100 X HF gücü / total güç), normalize LF gücü (LFnu=100 X LF gücü / total güç) ve düşük/yüksek frekans güç oranı (LF/HF oranı= LF gücü / HF gücü) belirtilmelidir. Ayrıca 24 saatlik kayıtlarda NN intervallerininin analizi ile uzun dönem kayıt ölçümlerinden ULF (ultra düşük frekans) elde edilen diğer bir parametredir. (12, 124-129). Bu frekans ilişkili parametrelerden en sık LF, HF ve bunların oranı (LF/HF) kullanılmaktadır. HF dominant olarak parasempatik sistem tarafından kontrol edilir, LF ise hem sempatik hem de parasempatik sistemin kontrolü altındadır. LF/HF oranı ise sempatovagal dengenin bir göstergesidir (12, 120). Dikkat edilmesi gereken nokta, KHD ölçümlerinin otonom inputların mutlak miktarını değil inputlardaki dalgalanmayı gösterdiğidir. Dolayısıyla otonomik çekilme de, doygunluk seviyesindeki sempatik uyarı da KHD’de azalmaya sebep olacaktır (128). Özetle basit bir şekilde ifade etmek gerekirse LF ve LF/HF sempatik aktivitenin bir göstergesi iken HF parasempatik aktivitenin bir göstergesidir. 34 Tablo 2.6. Kalp Hızı Değişkenliğinin Frekans alanı (frequency domain) ilişkili parametreleri ve anlamları (12) Değişken ve Özellikleri Kısaltma Anlamları Total power (ms2) (≤0,4 Hz) Tüm NN intervallerinin varyansı (HF, LF, VLF, ULF’nin toplamı) TPMS Total güç milisaniye TPLN Total gücün doğal logaritması LF (ms2) (0,04-0,15 Hz) Sempatik ve parasempatik tonüsü yansıtır. Termoregülasyon ve periferik vazomotor aktivite ile ilgilidir. LFMS Düşük frekans, milisaniye LFLN Düşük frekans, doğal logaritması LFYUZDE Düşük frekans yüzdesi LFYZDENU Düşük frekans yüzdesi, normalize edilmiş ünitesi HF (ms2) (0,15-0,4 Hz) Parasempatik aktivasyonla ilgilidir. Solunumdan etkilenir. HFMS Yüksek frekans milisaniye HFLN Yüksek frekans, doğal logaritması HFYUZDE Yüksek frekans yüzdesi HFYZDENU Normalize edilmiş yüksek frekans gücü yüzdesi LF / HF Sempatik aktivitenin göstergesidir. LF/HF Düşük frekans / yüksek frekans VLF (ms2) (≤0,003-0,04 Hz) Önemi net olarak bilinmiyor VLFMS Çok düşük frekans, milisaniye ULF (ms2) (≤0,003 Hz) Önemi net olarak bilinmiyor ULFMS Ultra düşük frekans HF: Yüksek frekans, LF: Düşük frekans, VLF: Çok düşük frekans, ULF:Ultra düşük frekans. Farklı çalışmalarda çok sayıda değişik zaman birimleri geliştirilip kullanılması karmaşaya sebep olduğundan 1996 yılında Avrupa Kardiyoloji Derneği ve Kuzey Amerika Elektrofizyoloji Derneği tarafından KHD kılavuzu yayınlanmıştır. Bu kılavuzda sunulan standardizasyona göre zaman ölçümlerinden 4 tanesinin rutinde kullanımı önerilmiştir. Bunlar, uzun dönem komponentleri belirten SDANN, kısa dönem bileşenleri belirten RMSSD ve genel KHD'yi yansıtan SDNN ve triangular indeks 'dir. Ancak bunların dışında kalan diğer zaman ilişkili parametrelerden SDNN indexi ve pNN50 de pratikte sık olarak kullanılmaktadır. Bu parametrelerin normal değerleri aşağıdaki tabloda gösterilmiştir (Tablo 2.7) (12). 35 Tablo 2.7. Kalp Hızı Değişkenliği Parametrelerinin Normal Değerleri (12) Zamansal Ölçümler Normal Değerler SDANN[ms] 127±35 SDNN[ms] 141±39 RMSSD [ms] 27±12 Triangular indeks[ms] 37±15 Toplam güç 3466±1018 HF(ms2) 975±203 LF(ms2) 1170±416 LF/HF 1,5-2 KHD otonomik aktivitenin önemli göstergelerinden biridir. KHD yaşlanma, solunum, diyabetik nöropati, konjestif kalp yetmezliği ve koroner arter hastalığı gibi birçok fizyolojik ve patolojik durumdan etkilenebilir (12, 130-137). Miyokard infarktüsü sonrası azalmış KHD’nin prognostik önemi olduğu gösterilmiştir (138-143). Orta yaşlı ve geriatrik popülasyonda yapılan birçok çalışmada azalmış KHD ile tüm nedenlere bağlı mortalite ve kardiyak mortalite arasında ilişki gösterilmiştir (144-147). Anormal otonomik fonksiyonun birçok klinik ve deneysel durumda aritmilere zemin hazırladığı bilinmektedir. Sempatovagal dengesizliğin (sempatik aktivitenin artması veya vagal aktivitenin azalması) mortaliteyi gösteren güçlü ve bağımsız bir prediktör olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir. Tersine vagal aktivitenin artması koruyucu ve antifibrillatuar etkilidir (148-151). Sonuç olarak KHD’ndeki azalma, ventriküler aritmilerin ve kardiyak ani ölümlerin patogenezi ile yakından ilişkili olan baskılanmış vagal aktivitenin göstergesidir (12, 124). Ayrıca yaşlılarda sık görülen düşmeler ile otonom sinir sistemi disfonksiyonu arasında ilişki olduğu bilinmektedir. Düşme yaşlı popülasyonunun her yıl yaklaşık %28-35’inin etkilendiği önemli bir geriatrik sendromdur. 2007 yılında Işık ve ark. 33 düşme öyküsü olan ve 31 kontrol hastası üzerinde yapılan çalışma sonucunda düşme öyküsü olan grupta otonom disfonksiyonun genel bir göstergesi olan SDNN.N ve SD.N 36 parametrelerinin anlamlı olarak daha düşük olduğu saptanmıştır (86, 152- 155). 2.3.2. Kalp Hızı Türbülansı KHT bir ventriküler erken atım (VEA) sonrası oluşan sinus siklus uzunluğundaki dalgalanmalar olarak tanımlanmakta olup barorefleks duyarlılığının bir göstergesidir (156, 157). Normal kişilerde VEA’ı takiben sinüs ritmi VEA öncesi döneme göre önce hızlanır daha sonra yavaşlar. KHT’nın bu iki fazı olan erken sinüs akselerasyonu ve geç deselerasyonu 2 parametre ile ölçülür; bunlar Türbülans Başlangıcı (TB) ve Tübülans Eğimidir (TE)’dir. Mekanizması tam bilinmemekle beraber, KHT olarak adlandırılan sinüs ritminin siklus uzunluğundaki bu dalgalanmaların bir çeşit otonom barorefleks reaksiyon olduğu düşünülmektedir. VEA’ın sebep olduğu kan basıncındaki düşme aferent barorefleks uyarının yokluğuna neden olur. Aferent barorefleks uyarının olmayışının karotid ve aortik arklardaki baroreseptörler tarafından algılanması sonrası önce vagal aktivitede azalma, ardından da sempatik aktivitede artış olmaktadır. Kompanzatuar aralık sonrası gelen atımla artan nabız basıncı da tersi etki göstererek vagal aktivitede artma-sempatik aktivitede azalmaya neden olmaktadır. Sonuç olarak erken atım arteriyel kan basıncında anlık dalgalanma meydana getirir. Kan basıncındaki önce düşme ve sonrasındaki artış şeklinde olan bu dalgalanma kalp hızındaki türbülansı tetikler ve kalp hızı önce artar sonra azalır (156, 157). Normal kişilerde VEA’ı izleyen sinüs hızındaki akselerasyon negatif TB ile bunu izleyen sinüs hız deselerasyonu ise pozitif TE ile karakterizedir (158). Bu parametreler, 24 saatlik EKG Holter kayıtları kullanılarak bir program aracılığıyla hesaplanabileceği gibi, elektrofizyoloji laboratuarında intrakardiyak uyarı ile oluşturulan VEA’lar kullanılarak da hesaplanabilmektedir. KHT ölçümü için en az beş uygun VEA olması gerekmektedir. TB hesaplanması; VEA izleyen ilk iki sinüs RR aralığı (RR-1 ve RR-2) ile VEA öncesi son iki sinüs RR aralığı (RR–2+RR–1) farkının, VEA öncesi son iki sinüs RR aralığına (RR–2+RR–1) oranının yüzde olarak 37 ifadesi" şeklinde yapılır. Özetle TB, VEA sonrası kalbin hızlanma yüzdesini belirtmekte olup, negatif değerler kalpte hızlanmayı (normal cevap), pozitif değerler yavaşlamayı (anormal cevap) yansıtmaktadır. TE ise VEA’yı izleyen ilk 20 sinüs RR aralığı içinde, ardışık 5’er RR aralığı dilimlerinin regresyon eğimlerinden en fazla pozitif olan değer olarak tanımlanmıştır. Bu da 5 atım içinde en fazla yavaşlama derecesinin bir belirtecidir. Bu paretmetrelerle ilk ilgilenenler olan Schmidt ve ark. TB ve TE’nin normal degerlerini sırasıyla <0 ve >2,5 ms/RR olarak saptamışlardır. Yani TB değerinin <0 olması ventriküler ektopik atım sonrası normal bir cevap olan sinus hızının artmasını gösterirken, TE için belirlenmiş olan 2,5 ms/RR optimal cut-off noktası değerinin üstü normal olarak kabul edilmiştir. Yani TB ≥0 ve TE≤2,5 ms/RR olmasını anormal olarak değerlendirmişlerdir (117). KHT parametreleri hesaplanırken cihazın algıladığı tüm ventriküler erken vurular kullanılamamaktadır. VEA’ların KHT analizinde kullanılabilmesi için belli kriterleri sağlaması gerekmektedir. Bunlar; VEA öncesindeki 5 ve kompanzatuar duraklama izleyen 15 sinüs vurusunda aritmi, parazit veya yanlış olmaması, ardışık iki RR aralığı arasında 200 ms'den fazla fark olmaması, sinüs vurularının RR aralıkları 300 ms'den kısa veya 2000 ms'den uzun olmaması, VEA öncesi pre‐ekstrasistolik aralık, normal RR aralığından en az %20 daha kısa olmalı ve post‐ekstrasistolik aralık, referans aralığından en az %20 daha uzun olması ve son olarak ta RR aralıkları ile referans aralığı (VEA öncesindeki son 5 sinüs aralığı ortalaması) arasında %20 'den fazla fark olmaması olarak özetlenebilir (159-161). Yapılan çalışmalarda KHT’nın miyokard infaktüsü sonrası hem mortalitenin hem de ani kardiyak ölümün önemli bir göstergesi olduğu da belirtilmektedir (162) "European Myocardial Infarction and Amiodarone Trial" ve "Multicentre Post-Infarction Program" çalışmalarında mortalitenin öngörülmesinde tek başına en kuvvetli risk faktörünün anormal TB ve TE olduğu saptanmıştır. Bu çalışmalarda TB ile TE’nin birlikte risk oranı sırasıyla 3,2 (1,7-6,0) (p<0,0001), 3,2 (1,8-5,6) (p<0,0001), olarak saptanmıştır (163, 164). Yapılan farklı çalışmalarda da kalp hızı türbülans parametreleri ile 38 baroreseptör duyarlılığı ve kalp hızı değişkenliği parametreleri arasında yüksek korelasyon olduğu saptanmıştır (162). Benzer başka bir çalışma olan ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction) çalışmasında bozulmuş KHT’nin, miyokard infarktüsü sonrası ani kardiyak ölümün bilinen en güçlü EKG bağımlı risk belirleyicisi olduğu saptanmış olup miyokard infarktüsü sonrası düşük riskli hastalarda KHT’nin mortaliteyi öngörmede rölatif risk oranı 6,87 (3,1-15,5) (p<0,0001) bulunmuştur. (165- 167). MADIT-2 (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial) çalışmasında ani kardiak ölüm nedenlerinin otonom sinir sistemi disfonksiyonu bileşeninin göstergelerinden birinin kalp hızı türbülans parametreleri olduğu belirtilmiştir (13, 14). 2.3.3. QT dinamisitesi Ventrikül aktivasyonunun başlangıcından ventrikül istirahatinin sonuna kadar olan süreci gösteren aralığa QT aralığı denir. QT aralığı temel olarak depolarizasyon ve repolarizasyonun birleşiminden oluşmaktadır. Depolarizasyon hem daha kısa hem de repolarizasyon zamanından farklı olarak sabit bir süre olduğundan dolayı QT aralığı daha çok repolarizasyondaki değişimleri gösterir (168). QT aralığı kalp hızı ile orantılı olarak değişim göstermektedir. QT dinamisitesi repolarizasyon fazının dinamik özelliklerini gösterir. QT dinamisitesi QT mesafesinin RR mesafesine göre (QT/RR) zaman içindeki değişiminin uzun süreli ambulatuvar elektrokardiografi kayıtlarından bilgisayarlı yöntemle hesaplanmasıyla değerlendirilir (168). Bunun bir yolu QT aralığını Bazett formulüne göre değerlendirmektir (14, 118). Diğer taraftan eş RR’ların QT aralıkları da gece ve gündüz arasında diürnal varyasyon gösterir. Bu da kalp hızından bağımsız sirkadyan ritmi olduğunun ifadesidir (14, 118, 168-170) Yine QT dinamisitesi kalp hızı yanında otonom sinir sistemi tonusu, yaş, cinsiyet, miyokardın intrinsik özellikleri, hormon ve elektrolit dengesinden etkilenir. Bu nedenle RR aralığındaki kısalma karşısında QT mesafesindenin adaptasyonu gecikme gösterir (168). Gündüz QT/RR eğimleri daha dik olup QT aralığının kalp 39 hızına daha fazla bağımlı olduğunu yansıtır. QT/RR eğimi yaş ilerledikçe gündüz saatlerinde daha belirgin olmak üzere azalır (170-172). Anormal QT dinamisitesi yani ventriküler hıza anormal adaptasyon myokardiyal vulnerabilitenin yani miyozitlerin elektrofizyolojik özelliklerinin önemli bir göstergesidir. Ventriküler repolarizasyon anormallikleri otonom sinir sisteminin miyozit aksiyon potansiyeli üzerindeki etkisini gösterir (14, 118, 168). QT dinamisitesi miyokard kökenli kardiak aritmilerin ve kardiak ani ölümün bir göstergesi ve prognostik takip kriteridir (15, 117). QT dinamisitesine ilişkin parametreler aşağıdaki tabloda gösterilmiştir (Tablo 2.8) Tablo 2.8. QT dinamisite ilişkili parametreler ve anlamları MEANQTA Ortalama QT apeks MNQTASD Ortalama QT apeksinin standart sapması MEANQTE Ortalama QT sonu MNQTESD Ortalama QT sonunun standart sapması MEANQTAC Kalp hızına göre düzeltilmiş ortalama QT apeksi ortalaması MNQTACSD Kalp hızına göre düzeltilmiş ortalama QT apeksi ortalamasının st. sapması MEANQTEC Kalp hızına göre düzeltilmiş ortalama QT sonu ortalaması MNQTECSD Kalp hızına göre düzeltilmiş ortalama QT sonu ortalaması st. sapması QTACMIN Kalp hızına göre düzeltilmiş minimum ortalama QT apeksi QTACMAX Kalp hızına göre düzeltilmiş maksimum ortalama QT apeksi QTECMIN Kalp hızına göre düzeltilmiş minimum ortalama QT sonu QTECMAX Kalp hızına göre düzeltilmiş maksimum ortalama QT sonu MEANRR 5 dakikalık kayıt peryotlarında tüm RR aralıklarının ortalaması MEANRRSD 5 dakikalık kayıt peryotlarında tüm RR aralıklarının ortalamasının standart sapması CORQTAC Kalp hızına göre düzeltilmiş ortalama QT apeksinin korelasyonu CORQTEC Kalp hızına göre düzeltilmiş ortalama QT sonunun korelasyonu RRMIN 5 dakikalık kayıt peryotlarında tüm RR aralıklarının minimumu RRMAX 5 dakikalık kayıt peryotlarında tüm RR aralıklarının maksimumu QTAC Kalp hızına göre düzeltilmiş ortalama QT apeksi QTEC Kalp hızına göre düzeltilmiş ortalama QT sonu 40 3. BİREYLER VE YÖNTEM 3.1. Çalışmanın Yapıldığı Yer, Hastaların Seçimi Bu çalışma Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Geriatri Bilim Dalı’nda planlanmış ve yürütülmüştür. 65 yaş ve üzeri 64 kişi (41 kadın ve 23 erkek) yazılı onam alındıktan sonra çalışmaya dahil edilmiştir. Hasta grubuna DSM-IV, NINCDS-ADRDA kriterlerine ve nörogörüntüleme yöntemlerine göre AH tanısı alan, dışlanma kriterlerinden herhangi birini taşımayan 33 hasta dahil edilmiştir. Kontrol grubuna ise normal kognitif fonksiyona sahip ve dışlanma kriterlerinden herhangi birini taşımayan 31 birey alınmıştır. Çalışmadan dışlanma kriterleri; • Koroner arter hastalığı • Anjinası olanlar, • Koroner arter hastalığı nedeniyle açık operasyon dahil olmak üzere herhangi bir girişim geçirmiş olanlar, • Geçirilmiş miyokard enfarktüsü öyküsü olanlar, • Efor testi ve talyum sintigrafisi pozitif olanlar, koroner anjiografisinde anormal darlık saptananlar, • Kalp yetmezliği, akut veya kronik enfeksiyon, • Malignite, • Periferal arter hastalığı, • Diabetes mellitus, • Kronik böbrek hastalığı, • Romatolojik hastalık varlığı, • Kronik alkol kullanımı, • Sigara kullanımı (10 yıl veya daha fazla bir süredir sigara içmeyen hastalar çalışmaya alındı), • Otonom fonksiyon parametrelerine etki edebilecek ilaç kullanımı ( kalsiyum kanal blokerleri, β blokerler, asetilkolinesteraz inhibitörü, memantin) olanlar, • Daha önceden Alzheimer hastalığı veya Alzheimer dışı demans tanısı almış ve bu tanıyla tedavi almakta olan hastalar da çalışma dışı bırakılmıştır. 41 Hastaların yaşam kalitesi ve günlük aktivitelerinin objektif olarak değerlendirilmesi için Günlük Yaşam Aktiviteleri (GYA) ve Enstrümental Günlük Yaşam Aktiviteleri Skalaları (EGYA) uygulanmıştır. Bu skalalar EK-5 ve EK-6’de gösterilmiştir. Tüm hastaların unutkanlık şikayeti sorulmuştur ve kognitif kapasite objektif skalalar yardımıyla değerlendirilmiştir. 3.2. Kognitif Değerlendirme Çalışmaya alınan tüm hastalar unutkanlık şikayeti açısından sorgulanarak, kognitif durumun değerlendirilmesi için objektif tanı kriterleri, kognitif durum değerlendirme ölçekleri kullanılmıştır. Tüm hastalara Mini Mental Durum Değerlendirme Testi (MMSE) (EK-1) (173) ve Saat Çizme Testi uygulanmıştır (174). MMSE puanı 24 ve altı anormal olarak kabul edilmiştir. Hastaların Alzheimer hastalığı tanısı için NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke/ Alzheimer Disease and Related Disorders Association) kriterlerine, DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) demans kriterlerine uyması gerekmiştir (2, 41). Alzheimer hastalığı tanısı alan tüm hastaların Klinik Demans Derecelendirme Skalası (CDR) puanı 1 ve üzerindedir (2). Bu skala EK-2’da gösterilmiştir. DSM-IV, NINCDS-ARDRA ve Petersen kriterlerine uymayan, MMSE skorları 24’ün üzerinde olan ve saat çizme testi skorları 4’ün üzerinde olan hastalar normal kognitif fonksiyonlu kontrol hasta grubuna dahil edilmiştir. Kontrol grubunun CDR skorları 0 idi. AH grubuna alınan hastaların tanıları kraniyal MR görüntüleme ile desteklendi. 3.3. Laboratuar incelemeleri Hastalardan çalışma amacıyla ek laboratuar tetkik istenmedi. Çalışmaya katılan kişilerde kognitif disfonksiyona neden olabilecek diğer nedenlerin dışlanması amacıyla istenen laboratuar parametreleri kaydedildi. 42 3.4. Elektrokardiyografik incelemeler Hastaların