Basit öğe kaydını göster

dc.contributor.advisorDalkara, Sevim
dc.contributor.authorSarı, Suat
dc.date.accessioned2018-01-22T08:41:42Z
dc.date.available2018-01-22T08:41:42Z
dc.date.issued2018-01-22
dc.date.submitted2017-12-25
dc.identifier.citationSarı S. (Arilalkil)azol Yapısında Yeni Oksim Ester Türevleri Üzerinde Çalışmalar: Sentez, Biyolojik Aktivite ve Moleküler Modelleme [Doktora Tezi]. Ankara: Hacettepe Üniversitesi; 2018tr_TR
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11655/4204
dc.description.abstractIn this study, a set of novel oxime esters in (arylalkyl)azole structure were designed based on azole antifungals, especially oxiconazole, and synthesized by the reaction of 1-(4-chlorophenyl)-2-(1H-imidazol/1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanone oxime with various carboxylic acids. Their structures and purity were confirmed via spectroscopic methods, X ray crystalloraphy, and elemental analyses. Their antimicrobial effects against some Candida sp. and bacteria were evaluated using microdilution and biofilm methods. Some of the compounds showed potent antifungal activity compared to the reference drugs. Due to the structural similarities between azole antifungals and (arylalkyl)azole anticonvulsants, the compounds were screened in vivo by NIH Epilepsy Therapy Screening Program (ETSP) for their anticonvulsant activities. Most of the compounds were found protective against certain seizure types in anticonvulsant identification and quantification tests. In molecular modeling studies, the compounds were found similar to known drugs regarding their physicochemical and pharmacokinetic properties. A homology model of lanosterol 14-α demethylase of C. albicans, the target enzyme of azole antifungals, was built and optimized, the affinity and binding interactions of the compounds of antifungal activity with the active site of this enzyme were predicted. Their affinities and binding interactions with one of the possible targets responsible with their anticonvulsant activities, type A GABA receptor, were predicted on a homology model obtained from the literature.en
dc.description.sponsorshipHacettepe Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Koordinasyon Birimi Tez Destek Projesi Proje No: TPT-2015-6794tr_TR
dc.description.tableofcontentsİÇİNDEKİLER ONAY SAYFASI IV YAYIMLAMA VE FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI BEYANI V ETİK BEYAN VI TEŞEKKÜR VII ÖZET VIII ABSTRACT IX İÇİNDEKİLER X SİMGELER VE KISALTMALAR XIII ŞEKİLLER XVIII TABLOLAR XXIII 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER 7 2.1. Enfeksiyon Hastalıkları ve Antimikrobiyal Kemoterapi 7 2.1.1. Mantar Enfeksiyonları ve Antifungal İlaçlar 7 2.1.2. Bakteriyel Enfeksiyonlar ve Antibiyotikler 24 2.1.3. Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri 30 2.2. Epilepsi 33 2.2.1. Epileptik Nöbetlerin Çeşitleri ve Sınıflandırılması 34 2.2.2. Epileptik Mekanizmalar 37 2.2.3. AEİ’lar 53 2.2.4. (Arilalkil)azol Grubu Antikonvülsan Bileşikler 62 2.2.5. Epilepsinin Komorbiditeleri ve AEİ’ların Epilepsi Dışındaki Kullanımları 64 2.2.5. Epilepsi Tedavi Tarama Programı 69 2.3. Moleküler Modelleme ve Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı 75 2.3.1. Moleküler Modelleme 75 2.3.2. Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı 77 2.4. (Arilalkil)azol Yapısındaki Oksim Esterlerin Kimyası 105 2.4.1. Ariletanon Türevlerinin Halojenlenmesi 106 2.4.2. Azol Halkalarının 2-Halojenoariletanon Türevleri ile N-Alkilasyonu 108xi 2.4.3. Oksimler ve Sentezi 114 2.4.4. Oksim Esterler ve Sentezi 117 2.4.5. Oksim ve Oksim Esterlerin Spektral Özellikleri 123 3. GEREÇ VE YÖNTEM 128 3.1. Kimyasal Çalışmalar 128 3.1.1. Materyal 128 3.1.2. Sentez Yöntemleri 128 3.1.4. Analitik Yöntemler 130 3.1.5. Spektrometrik Yöntemler 131 3.2. Biyolojik Aktivite Çalışmaları 133 3.2.1. Antimikrobiyal Aktivite Çalışmaları 133 3.2.2. Antikonvülsan Aktivite Çalışmaları 135 3.3.1. Fizikokimyasal ve Farmakokinetik Parametrelerin Modellenmesi 138 3.3.2. Homoloji Modelleme Çalışmaları 140 3.3.3. MD Simülasyonları Çalışmaları 144 3.3.4. Moleküler Kenetleme Çalışmaları 145 3.4.3. Kenetleme 146 4. BULGULAR 150 4.1. Kimyasal Çalışmalar 150 4.1.2. X Işını Kristalografi Çalışmaları 183 4.2. Biyolojik Aktivite Çalışmaları 184 4.2.1. Antimikrobiyal Aktivite Çalışmaları 184 4.2.2. Antikonvülsan Aktivite Çalışmaları 187 4.3. Moleküler Modelleme Çalışmaları 191 4.3.1. Fizikokimyasal ve Farmakokinetik Parametrelerin Modellenmesi 191 4.3.2. CACYP51 Homoloji Modeli 194 4.3.3. Moleküler Kenetleme Çalışmaları 202 5. TARTIŞMA 212 5.1. Kimyasal Çalışmalar 213 5.1.1. Sentez Çalışmaları 213xii 5.2. Biyolojik Aktivite 226 5.2.1. Antimikrobiyal Aktivite 226 5.2.2. Antikonvülsan Aktivite 228 5.3. Moleküler Modelleme 231 5.3.1. Fizikokimyasal ve Farmakokinetik Parametreler 231 5.3.2. Homoloji Modelleme Çalışmaları 232 5.3.3. Moleküler Kenetleme Çalışmaları 233 6. SONUÇ VE ÖNERİLER 243 7. KAYNAKLAR 247 8. EKLER 280 EK-1: Tez Çalışması ile İlgili Araştırma Makaleleri 280 EK-2: Tez Çalışması ile İlgili Sözlü Bildiriler 282 EK-3: Tez Çalışması ile İlgili Poster Bildirileri 284 EK-4: Tez Çalışması ile İlgili Ulusal ve Uluslararası Patentler 287 9. ÖZGEÇMİŞtr_TR
dc.language.isoturtr_TR
dc.publisherSağlık Bilimleri Enstitüsütr_TR
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccesstr_TR
dc.subject(arilalkil)azoltr_TR
dc.subjectoksim ester
dc.subjectantifungal
dc.subjectantikonvülsan
dc.subjectmoleküler modelleme
dc.subject
dc.title(Arilalkil)Azol Yapısında Yeni Oksim Ester Türevleri Üzerinde Çalışmalar: Sentez, Biyolojik Aktivite ve Moleküler Modellemetr_TR
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesistr_TR
dc.description.ozetBu çalışmada azol grubu antifungal ilaçların ve özellikle oksikonazolün yapısı esas alınarak tasarlanan (arilalkil)azol yapısında oksim esteri bir seri yeni bileşik, 1-(4-klorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)/2-(1,2,4-triazol-1-il)etanon oksimin, çeşitli karboksilik asitlerle reaksiyonu sonucunda elde edilmiş; yapıları ve saflıkları spektroskopik yöntemler, X ışını kristalografisi ve eleman analizi verileriyle kanıtlanmıştır. Bileşiklerin bazı Candida ve bakteri türlerine karşı antimikrobiyal aktiviteleri mikrodilüsyon ve biyofilm yöntemi ile taranmış, bazı bileşiklerde referans ilaçlara yakın veya onlardan daha güçlü antifungal aktivite gözlenmiştir. Azol antifungaller ile (arilalkil)azol antikonvülsan bileşikler arasındaki yapısal benzerliklerden dolayı bileşiklerin NIH Epilepsi Tedavi Tarama Programı (ETSP) kapsamında in vivo yöntemlerle antikonvülsan aktiviteleri taranmış, çoğu bileşiğin antikonvülsan tanımlama ve niceleme testlerinde bazı nöbet çeşitlerine karşı koruyuculuk gösterdiği görülmüştür. Moleküler modelleme çalışmalarında bileşikler, fizikokimyasal ve farmakokinetik parametreler açısından bilinen ilaçlara benzer bulunmuştur. Azol antifungallerin hedef enzimi olan C. albicans’a ait lanosterol 14-α demetilaz enziminin homoloji modeli oluşturularak, antifungal etkili bileşiklerin bu enzime afiniteleri ve enzimin aktif bölgesiyle etkileşmeleri öngörülmüştür. Bileşiklerin antikonvülsan etkilerinden sorumlu olası hedeflerden A tipi GABA reseptörüne olan afiniteleri ve bu reseptörle etkileşmeleri, literatürde bildirilen bir homoloji modeli üzerinde öngörülmüştür.tr_TR
dc.contributor.departmentFarmasötik Kimyatr_TR
dc.contributor.authorID195285tr_TR


Bu öğenin dosyaları:

Thumbnail

Bu öğe aşağıdaki koleksiyon(lar)da görünmektedir.

Basit öğe kaydını göster